几种不同的胸腺肽药物.ppt
第1张
其他占位符: 1
标题: 几种不同的胸腺肽药物
第2张
其他占位符: 2
标题: 胸腺激素类免疫调节剂发展 ----胸腺肽
其他占位符: 胸腺肽最早是由雪兰诺公司从小牛胸腺提取的一种胸腺因子,1980年在意大利上市,尔后在欧美注册和临床。 生产厂家已超过百余家,国家食品药品监督管理局(SFDA)已核准下发了389个注射剂生产批文,有8家企业生产口服制剂。 胸腺肽的主要剂型有:冻干粉针剂、注射液、肠溶片、肠溶胶囊和胸腺肽氯化钠注射液5种。
第3张
其他占位符: 3
标题: 胸腺激素类免疫调节剂发展 ----胸腺肽
其他占位符: 但由于胸腺肽有效成分不明确、含量低、含致敏大分子蛋白,不符合WHO对免疫调节剂的五项标准(1、化学成分明确;2、易于降解;3、刺激适中;4、不致癌,致畸变;5、无累积毒性,无不良反应及后继作用),因而疗效低、安全性差,不良反应尤其是严重过敏反应频繁发生,由此引发了国家药品不良反应监测中心对该类药品进行通报。
第4张
其他占位符: 4
标题: 胸腺激素类免疫调节剂发展 ----胸腺五肽
其他占位符: 在对胸腺素类药物的研制中,科学家通过化学合成的方法制造出了胸腺生成素Ⅱ,并在此基础上进一步开发了胸腺五肽。1985年,胸腺五肽在意大利以商品名“Timunox”上市。 1997年,我国研发合成胸腺五肽,随后四川源基制药、北京双鹭药业、丹东医创药业等企业的产品也获准生产。截至2006年6月,SFDA已核准36家企业生产胸腺五肽原料药及其注射剂。 胸腺五肽的主要剂型有:冻干粉针剂、注射液
第5张
其他占位符: 5
标题: 胸腺激素类免疫调节剂发展 ----胸腺肽α1(Tα1)
其他占位符: 在上世纪末,意大利赛生公司的产品“胸腺肽α1”已进入我国市场,而且在国外也已在30多个国家获得批准上市。 2002年底,SFDA批准成都地奥九泓、海南双成药业、海南中和药业生产原料药及注射剂。 胸腺肽α1(Tα1)的主要剂型有:粉针剂
第6张
其他占位符: 6
标题: 胸腺类制剂的发展
其他占位符: 普通胸腺肽 安全性大大提高 胸腺五肽 安全性和疗效都实现了质的飞跃 胸腺肽α1
被2010版药典收载: 安全,有效,质量可控
第7张
其他占位符: 7
标题: 胸腺肽α1受到高度认可
其他占位符: 被2010版中国药典收载 胸腺肽、胸腺五肽未被收入 进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2009年版)》 胸腺肽、胸腺五肽、亮菌甲素、香菇多糖、免疫核糖核酸等均未进入 进入《中国国家处方集》 收录于肿瘤项下
第8张
其他占位符: 8
神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能;免疫系统则通过分泌多种细胞因子,反馈信息,调节神经-内分泌系统。
第9张
其他占位符: 9
胸腺肽类激素种类及功能
第10张
其他占位符: 10
(一)氨基酸的结构通式
天然氨基酸在结构上的共同特点为:
(1). 与羧基相邻的α-碳原子上都有一个氨基,因而称为α-氨基酸 (2). 除甘氨酸外,其它所有氨基酸分子中的α-碳原子都为不对称碳原子,所以: A.氨基酸都具有旋光性。 B.每一种氨基酸都具有D-型和L-型两种立体异构体。目前已知的天然蛋白质中氨基酸都为L-型。
第11张
其他占位符: 11
氨基酸的构型和存在形式
构型(用D、L表示):
?-氨基酸通式
除甘氨酸,天然?-氨基酸都是有旋光的,而且都是L型的。
L型?-氨基酸
D型?-氨基酸
L-甘油醛
第12张
其他占位符: 12
+
(Gp:) -HOH
甘氨酰甘氨酸
肽键
(二)肽: 肽键是由一个氨基酸的?-羧基与另一个氨基酸的?-氨基脱水缩合而形成的化学键。
第13张
其他占位符: 13
蛋白质的分子结构包括 一级结构(primary structure) 二级结构(secondary structure) 三级结构(tertiary structure) 四级结构(quaternary structure)
(Gp:) 高级结构
第14张
其他占位符: 14
蛋白质的一级结构指多肽链中氨基酸的排列顺序。
一、蛋白质的一级结构(Primary structure)
主要的化学键 肽键,有些蛋白质还包括二硫键。
第15张
其他占位符: 15
15
20
25
28
Ala
Asp
Ala
Ala
Val
Asp
Thr
Ser
Ser
Glu
Thr
Thr
Lys
Asp
Leu
Lys
Lys
Glu
Val
Val
Glu
Glu
Ala
Glu
Asn
Ile
Lys
Glu
--OH
Ac--
胸腺肽α1
化学合成的28个氨基酸组成的多肽, 纯度 > 99.8% 正常人血清浓度为400-1000pg/ml
10
5
第16张
其他占位符: 16
二、蛋白质的二级结构
(Gp:) 蛋白质分子中某一段肽链的局部空间结构,即该段肽链主链骨架原子的相对空间位置,并不涉及氨基酸残基侧链的构象 。
(Gp:)
主要的化学键: 氢键
第17张
其他占位符: 17
(二)主链构象的分子模型
?-螺旋 ( ? -helix ) ?-折叠 ( ?-pleated sheet ) ?-转角 ( ?-turn ) 无规卷曲 ( random coil )
第18张
其他占位符: 18
1. ?-螺旋
左手和右手螺旋
第19张
其他占位符: 19
2. ?-折叠
①在?-折叠中,?-碳原子总是处于折叠的角上,氨基酸的R基团处于折叠的棱角上并与棱角垂直,两个氨基酸之间的轴心距为0.35nm. ② ?-折叠结构的氢键主要是由两条肽链之间形成的;也可以在同一肽链的不同部分之间形成。几乎所有肽键都参与链内氢键的交联,氢键与链的长轴接近垂直。 ③?-折叠有两种类型。一种为平行式,即所有肽链的N-端都在同一边。另一种为反平行式,即相邻两条肽链的方向相反。
第20张
其他占位符: 20
3. ?-转角
?-转角
在?-转角部分,由四个氨基酸残基组成.四个形成转角的残基中,第三个一般均为甘氨酸残基.弯曲处的第一个氨基酸残基的 -C=O 和第四个残基的 –N-H 之间形成氢键,形成一个不很稳定的环状结构。这类结构主要存在于球状蛋白分子中。
第21张
其他占位符: 21
超二级结构 α α;ββ;βαβ;βββ.
α α
ββ
βαβ
(三)超二级结构和结构域
第22张
其他占位符: 22
标题: 三、蛋白质的三级结构
整条肽链中全部氨基酸残基的三维空间的排布位置。
四、蛋白质的四级结构
蛋白质分子中各亚基的空间排布及亚基接触部位的布局和相互作用,称为蛋白质的四级结构。
第23张
其他占位符: 23
一级结构→二级结构→三级结构→亚基→四级结构
总结:蛋白质分子从一级结构到高级结构
第24张
其他占位符: 24
第25张
其他占位符: 25
标题: 胸腺肽α1与普通胸腺肽的比较
第26张
其他占位符: 26
其他占位符: 从工艺上说,普通胸腺肽以动物胸腺为原料,经过捣碎、提取、离心、过滤,分装。 普通胸腺肽所标示的20mg、50mg等,实际上是总蛋白含量。也就是含氮物质总量。在新的试行标准中,为提高质量,规定必须含有一定比例的胸腺肽α1。 这实际上从另一方面证明普通胸腺肽中实际真正起作用的是胸腺肽α1,但可惜的是普通胸腺肽中胸腺肽α1的含量只有0.6%左右。
第27张
其他占位符: 27
标题: 胸腺肽α1与胸腺五肽的比较
注:胸腺五肽给药方式和剂量国内外相差极大,缺少循证医学证据支持
第28张
其他占位符: 28
其他占位符: 胸腺肽α1与胸腺五肽最大的不同在于胸腺肽α1是人体内源性物质,与体内的胸腺肽α1结构和活性都完全一致,都是28肽。 而胸腺五肽却不是人体内源性物质,只是胸腺生成素II的一个片段,胸腺生成素II是49肽,五肽却是只有5个氨基酸的寡肽,连蛋白质的3级结构都不具有,很难说其具有胸腺生成素II的全部活性。可能正因为如此,五肽仅在中国和意大利被批准上市。
第29张
其他占位符: 29
15
20
25
28
Ala
Asp
Ala
Ala
Val
Asp
Thr
Ser
Ser
Glu
Thr
Thr
Lys
Asp
Leu
Lys
Lys
Glu
Val
Val
Glu
Glu
Ala
Glu
Asn
Ile
Lys
Glu
--OH
Ac--
ZADAXIN(胸腺肽α1)注射液
化学合成的28个氨基酸组成的多肽, 纯度 > 99.8% 正常人血清浓度为400-1000pg/ml
10
5
第30张
其他占位符: 30
T??1-在活体外的免疫调节功能
? 细胞因子及受体方面
? T细胞的增生及分化方面
白介素2(IL-2)的浓度 ?干扰素(IFN- ?)的浓 度 高亲和力IL-2受体的表达 ? 干扰素(IFN- ? )的浓 度
CD3+, CD4+及CD8+细胞的增生 由地塞大米松诱发的胸腺细胞凋亡 激活NK细胞活性 CFU的前体细胞数目
第31张
其他占位符: 31
第32张
其他占位符: 32
第33张
其他占位符: 33
标题: 胸腺肽α1增加Th1 亚型
Andreone et al (2001) Journal of Viral Hepatitis 8: 194-201
* p< 0.05
CD4
Th1 细胞分泌 IL-2, INF g
Th2 细胞分泌 IL-4, IL-1
*
*
*
*
*
*
HCV阳性病人的外周单核细胞经胸腺肽α1培育
Th1在抗肝炎治疗中是清除病毒所必需
第34张
其他占位符: 34
第35张
其他占位符: 35
标题: 胸腺肽α1增加NFkB转录因子表达
第36张
其他占位符: 36
胸腺肽α1 (胸腺肽α1)启动人体免疫机制来抗病毒、抗癌
增加靶细胞MHC-I类抗原的表达 直接抑制病毒的复制 直接抑制肿瘤细胞生长的作用
增产 NK , CD4+,CD8+,Th1
增加 IL-2,INF-γ,IL-2R
胸腺肽α1的双重作用机制
免疫调节机制
直接抗病毒、肿瘤机制
第37张
其他占位符: 37
STEM CELL
NK CELL
胸腺肽α1作用机制
靶细胞
靶细胞
CD4+ T-CELL
CD8+ T-CELL
? IL-2, INF-γ
Th1
CTL
间接作用 促进T细胞的增生和分化 促进细胞因子的表达(IL-2、INF、IL2R)
直接作用 增强MHC-I类抗原表达 直接抑制病毒的复制 增强谷胱苷肽的水平
第38张
其他占位符: 38
标题: 胸腺肽α1的作用机制
第39张
其他占位符: 39
标题: 胸腺肽α1的临床应用
其他占位符: 1、在慢性病毒性肝炎治疗中的应用 2、在肿瘤治疗中的应用 3、在免疫功能低下人群中作为疫苗增强剂的 应用 4、在其他领域中的应用 各种免疫功能缺陷和异常患者往往伴随有免疫功能低下,因此胸腺素α1在临床上已开始被应用于治疗重症感染、慢性肾炎、红斑狼疮、风湿或类风湿性关节炎及艾滋病等疾病的治疗中,且均表现出不同程度的临床疗效.
第40张
其他占位符: 40
标题: 胸腺肽a1的合成工艺
其他占位符: 胸腺肽a1是一条由28个氨基酸构成的肽链,人工合成时,是将首个氨基酸固定于固体树脂上,通过28步反应(含末端乙酰化一步),将其他27个氨基酸一个个分别按序列接上,然后将整条肽链自树脂上“切割”下来,得到的粗品再进入纯化阶段,经多级次色谱柱分离,最终得到纯度极高的胸腺肽a1单体。以上是对采用固相多肽合成技术生产胸腺肽a1的最简单描述。 首先,任何化学反应均受化学平衡常数的制约,每一步反应收率均<100%;假设肽合成反应的每一步收率均达到90%,则连续28步反应之后终产品收率仅5%(0.9的28次方); 其次,在经历如此多步合成反应之后,终产品中混杂的各步反应中间体种类近乎天文数字,为得到高纯度胸腺肽a1单体,势必进行多级多次纯化,每次纯化过程又都涉及产品收率问题,目标肽分子在纯化过程中的损失在所难免。
第41张
其他占位符: 41
正文: 磁共振成像(MRI) 证实一: 在氨基酸5~8间有 β样折叠结构
进口胸腺肽α1具有独特的二维空间结构
第42张
其他占位符: 42
正文: 磁共振成像(MRI) 证实二: 在氨基酸17~24间 形成的?样螺旋形结构
进口胸腺肽α1具有独特的二维空间结构
第43张
其他占位符: 43
相互作用后可引发产生一连串的生物学效应: 1.增强淋巴细胞分泌白介素(IL-2)、?及?干扰素; 2.增强淋巴细胞表膜IL-2受体的表达作用; 3.增强NK细胞的蓦集及杀伤能力; 4.增强混合性淋巴细胞的反应。
二维空间结构 是与淋巴细胞膜结合首要条件
第44张
其他占位符: 44
标题: 胸腺肽α1中所有氨基酸均为左旋形式
第45张
其他占位符: 45
标题: 胸腺肽α1与仿制品的区别
第46张
其他占位符: 46
标题: 胸腺肽α1与胸腺五肽的区别
第47张
其他占位符: 47
标题: HBV的治疗选择
胸腺肽α1?
核苷酸类似物
TH
TS
干扰素
NK
TC
+
+
+
-
+
+
+
-
-
拉米夫定Lamivudine
Regev A, Schiff ER. Drug therapy for hepatitis B. Adv Intern Med 2001;46:107-35.
第48张
其他占位符: 48
乙肝病毒本身并不引起明显的肝细胞损伤。肝细胞的损伤主要是由 免疫病理引起的,也就是机体的免疫反应在清除HBV的过程中造成了肝 细胞的损伤。
第49张
其他占位符: 49
胸腺肽α1显著诱导PBMC细胞2’,5’—寡腺甘酸合成酶(2-5OAS)的增加;联合二者更有相乘的作用(2-5OA是一种抗病毒蛋白)。
(mmol/ml)
p<0.05
*
p<0.05
*
p<0.01
*
2-5 OAS
胸腺肽α1通过增加Th1,降低Th2免疫反应治疗慢乙肝
胸腺肽α1显著诱导2-5OAS的增加
*A.Gramenzi et al. Hepatology,Vol 42,No.4,suppl.1,2005
第50张
其他占位符: 50
干扰素a诱导PBMC细胞分泌IL-4。胸腺肽α1显著降低IL-4水平,而干扰素诱导IL-4分泌增加。 *与控制组比较 **与干扰素组比较
(pg/ml)
IL-4
(103U/ml)
(10ug/ml)
p<0.05
*
p<0.01
**
*A.Gramenzi et al. Hepatology,Vol 42,No.4,suppl.1,2005
胸腺肽α1通过增加Th1,降低Th2免疫反应治疗慢乙肝
胸腺肽α1显著降低IL-4的生成
第51张
其他占位符: 51
标题: 单用治疗慢乙肝(荟萃分析)
第52张
其他占位符: 52
标题: 慢乙肝的联合治疗
第53张
其他占位符: 53
胸腺肽?1与拉米夫定联合治疗慢性乙型肝炎近期疗效研究
* p=0.3780 ** p=0.3780 # p=0.4000 ## p=0.0012 ^ p=0.0344 ^^ p=0.0119
中山医科大学附属第三医院传染科:林炳亮 黄桂梅 杨绍基等
第54张
其他占位符: 54
胸腺肽α1与干扰素的持续反应率比较。本研究再次证实胸腺肽α1停药后的持续反应率增加。
31%
48%
46%
27%
胸腺肽α1
干扰素
胸腺肽α1治疗e抗原阳性慢乙肝的中国报告
停药6个月后胸腺肽α1持续应答率仍保持良好
*You J. et al World J Gastroenterol.2006 Nov 7(41):6715-21
第55张
其他占位符: 55
小结
内毒素
炎性介质
细菌感染
肝细胞损伤
T?1
微循环障碍
第56张
其他占位符: 56
胸腺肽α1治疗重症肝炎的免疫调节研究 (黄自存等)
N=18 T?1 1.6mg 隔天或 BIW?1月
2000 1800 1600 1400 1200 1000 800
30 20 10
0
0.125
0.026
8.9
11.2
8.8
23.8
18.7
21.7
813
2004
1208
治疗前后有显著差异,所有指标P<0.01
?g/ml
第57张
其他占位符: 57
第58张
其他占位符: 58
第59张
其他占位符: 59
标题: 胸腺肽α1联合干扰素治疗慢丙肝(荟萃分析)
(Gp:) ?
(Gp:) 治疗结束
(Gp:) 随访6月
(Gp:) ?
(Gp:) ALT复常
(Gp:) RNA(--)
(Gp:) ALT复常
(Gp:) RNA( --)
(Gp:) 1.Rasi
(Gp:) 8/15
(Gp:) 11/15
(Gp:) 5/15
(Gp:) 6/15
(Gp:) 2.Sherman
(Gp:) 13/31
(Gp:) 13/33
(Gp:) ?
(Gp:) ?
(Gp:) 3.Moscarella
(Gp:) 12/17
(Gp:) ?
(Gp:) 5/17
(Gp:) ?
(Gp:) 4.Sherman*
(Gp:) 4/10
(Gp:) 3/10
(Gp:) ?
(Gp:) ?
(Gp:) 5.Rasi**
(Gp:) 4/6
(Gp:) 4/6
(Gp:) 3/6
(Gp:) 3/6
(Gp:) 6.徐道振*
(Gp:) 6/19
(Gp:) 6/19
(Gp:) 7/19
(Gp:) 7/19
(Gp:) 7.马为民等
(Gp:) 6/10
(Gp:) 6/10
(Gp:) ?
(Gp:) ?
(Gp:) 8周大桥等
(Gp:) 14/20
(Gp:) 14/20
(Gp:) ?
(Gp:) ?
(Gp:) 汇总
(Gp:) 67/128
(Gp:) 57/113
(Gp:) 20/57
(Gp:) 16/40
*对INF无应答或复发病人 **不能耐受INF副作用者,单用Tα1,为期一年
第60张
其他占位符: 60
标题: 胸腺肽α1适用于下列感染人群
其他占位符: 细菌引起的高热持续不退病人 免疫低下创口难愈病人 有严重感染史者 年老体弱的患者 欲行重大手术者
第61张
其他占位符: 61
标题: 胸腺肽α1增加巨噬细胞及中性粒细胞吞噬及杀菌能力
取自无感染的小鼠支气管肺泡巨噬细胞和外周中性细胞,预先用Tα1培养,后暴露于孢子,测定吞噬能力和杀孢子能力
80
40
0
100
50
0
100
50
0
100
50
0
*
*
*
*
%吞噬能力
%杀孢子活性
巨噬细胞
中性细胞
活体外
无
胸腺肽α1
无
胸腺肽α1
第62张
其他占位符: 62
小鼠肺DC细胞预先用Ta1(100mg/ml)培育60分钟,然后分别暴露于曲霉属微菌的孢子或菌丝 在37℃培育60分钟,测定DC细胞的噬能力,以内在百分率(% of internalization)来表示。 *p<0.05
胸腺肽α1――增強DC细胞的吞噬能力
DCs
DCs +thymosin α1
DCs
DCs +thymosin α1
曲霉属孢子
曲霉属菌丝
第63张
其他占位符: 63
显示胸腺肽α1对衍生自TAM的树突细胞(DC)形态学上的改变。 图a是使用PBS对照,只有23%DC看到细胞质突出,而图b胸腺肽α1组有60%。
胸腺肽α1—激活DCs细胞
第64张
其他占位符: 64
标题: 胸腺肽α1可降低重度感染患者的死亡率
陈江 《中国危重病急救医学》2007年3月第19卷第3期 P153-155
第65张
其他占位符: 65
标题: 胸腺肽α1可以提高抗生素的疗效,缩短ICU和总住院时间
陈江 《中国危重病急救医学》2007年3月第19卷第3期 P153-155
第66张
其他占位符: 66
其他占位符: 谢谢!
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