以PK/PD理念优化抗菌治疗方案.ppt

　　以PK/PD理念优化抗菌治疗方案

　　xx医科大学 附属医院感染中心 xxx

　　感染病治疗三要素

　　抗生素

　　微生物

　　宿 主

　　RESISTANCE

　　PK/PD

　　SIDE EFFECTS

　　INFECTION

　　IMMUNITY

　　KILL

　　微生物学:抗菌机制、抗菌普、耐药性; 药代动力学( Pharmacokinetics，PK)：给药方案、吸收、分布、代谢及排泄; 药效动力学(Pharmacodynamics，PD)：时间/浓度依赖型、杀菌剂/抑菌剂、组织渗透、抗菌时效; 治疗效果：临床效果、细菌清楚、患者依从性耐受性、时效、价格。

　　抗生素选择需考虑的因素

　　Pharmacokinetics(PK) 抗菌药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄; 分布容积(Vd)：Vd >1L/kg, 提示该药组织浓度>血浓度。氟喹诺酮常Vd =2~3 L/kg, 治疗细胞内细菌感染,如伤寒等。

　　抗生素选择需考虑的因素

　　研究药物浓度持续时间

　　抗生素选择需考虑的因素

　　Pharmacodynamics( PD) 时间依赖性:杀菌作用主要取决于血药浓度高于MIC的时间而并不随浓度的增高而显著增强。此类抗菌药物多无明显PAE，如β-内酰胺类等。

　　研究药物浓度与抗菌效应

　　抗生素选择需考虑的因素

　　Pharmacodynamics( PD) 浓度依赖性:杀菌具有浓度依赖性，血药峰浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。此类抗菌药物有较显著的PAE，如氨基甙类、喹诺酮类等。

　　PK/PD是将药动学与体外药效学的参数综合，反应致病菌-宿主-药物三者间的相互关系。 PK/PD是制定抗菌治疗方案的重要参数 除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类 选用抗菌药物外，还应参考抗菌药物的PK/PD参数制定给药方案 只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学治疗效果

　　抗生素选择需考虑的因素

　　汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版

　　8

　　药代动力学(PK) Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC24h(药时曲线下面积) T1/2(半衰期 ) V(分布容积) CL(清除率)

　　药效学(PD) MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应) MPC(防耐药突变浓度)

　　PK/PD Cmax/MIC90 AUC24h/MIC90 %T>MIC90

　　PK/PD主要参数

　　抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数

　　AUC：药时曲线下面积;Cmax ：峰值血药浓度

　　(Gp:) 0

　　(Gp:) AUC:MIC

　　(Gp:) T>MIC

　　(Gp:) Cmax:MIC

　　(Gp:) 药物浓度

　　(Gp:) 时间 (h)

　　(Gp:) MIC

　　(Gp:) 时间依赖性 T>MIC 给药间隔

　　(Gp:) 浓度依赖性

　　(Gp:) ×100%=%T>MIC

　　2024/1/5

　　10

　　不同抗生素浓度杀菌曲线

　　T>MIC时间是评估亚胺培南PK/PD的重要参数

　　汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:73-75

　　时间依赖性抗菌素疗效最大化所需要的%T>MIC

　　1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版 3.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787

　　亚胺培南优化给药方案： 增加给药次数或延长静脉滴注时间

　　延长β-内酰胺类药物T>MIC时间可获得更好的疗效 β内酰胺类药物治疗重症感染(粒缺伴发热)时，应维持T>MIC时间达66%-100% 对于耐药菌感染，当β内酰胺类药物T>MIC时间达90%-100%时可获得更好杀菌效应

　　浓度依赖性抗菌药物增加单次给药剂量，提高Cmax/MIC 时间依赖性抗菌药物：%T>MIC 选择MIC值低的药物 增加药物剂量 不增加药物剂量 缩短给药间隔/增加给药频率 延长给药时间/持续给药

　　抗菌药物PK/PD临床应用

　　药物浓度长时间低于细菌MIC值 细菌不能彻底清除 可能有助于耐药细菌的产生

　　不规范的给药方式的后果

　　细菌学治愈: 97% 临床治愈 临床感染的症状与体症迅速消退 防止耐药菌的传播

　　细菌学清除

　　规范的给药方式意味着 足够的抗生素治疗

　　规范与不规范的给药方式的后果

　　敏感菌 耐药菌

　　Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776–782

　　T>MIC>40-50%

　　不规范的给药方式意味着 不足够的抗生素治疗

　　细菌学治疗失败： 63% 临床治愈 临床的症状与体症消退缓慢 临床治疗失败的危险性 增加临床并发症的危险 耐药菌的产生

　　T>MIC<40-50%

　　根据PK/PD特点优化亚胺培南给药方案

　　亚胺培南治疗HAP及VAP给药方案 亚胺培南治疗血流感染给药方案 亚胺培南治疗粒缺伴发热给药方案 亚胺培南治疗腹膜炎给药方案

　　HAP:医院获得性肺炎;VAP:导管相关性肺炎

　　Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310

　　(一)亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK/PD评估

　　研究简介

　　研究目的： 通过Monte Carlo模拟法评估亚胺培南间断给药与持续给药在重症肺炎患者体内的PK/PD特点 研究方法： 患者给药方案：20例患者随机接受亚胺培南间断给药(1g q8h，给药40min)或连续给药(首剂1g ，给药40min，4h后2g/24h连续给药)，均给药3天 血液标本采集：给药前及给药后4、10、16、22、46、70h采集血液标本，检测药物在患者体内的药代动力学参数 药效学分析：采用Monte Carlo模拟法评估特定MIC值的目标达成率

　　Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310

　　Monte Carlo模拟法

　　比较不同抗菌药物对某细菌的杀菌效果时， MCS需要的数据包括药代动力学数据(如表观分布容积、清除率、血浆蛋白结合率)和药效学数据(如MIC) MCS的结果一般表达为对特定MIC的目标达成率或对MIC群体达到某一目标累积反应分数(CFR)， MCS通过比较特定MIC的目标达成率或CFR的大小，从而评价最佳给药方案 能达到最高目标达成率或CFR(>90%)的给药方案可能是感染性疾病经验性治疗的合理选择，因为该方案可以取得最大杀菌效果

　　张波等.中国药学杂志.2008;43(4):241-4

　　1998年，美国抗菌药物研究专家Dr.Dmsano GL首先将Monte Carlo模拟法(MCS)引入了抗菌药物的领域，随后MCS在抗菌药物药代动力学和药效学领域得到了广泛的使用

　　MCS在抗菌药物药效学评估的应用

　　亚胺培南连续给药可获得更高的平均血药浓度

　　亚胺培南浓度(mg/L)

　　给药后时间(h)

　　连续给药组(n=10) 间断给药组(n=10)

　　给药后10-70h，连续给药组的平均血药浓度达8.65±3.54mg/L，所有患者的平均血药浓度均>2mg/L

　　Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310

　　导致感染的病原体：连续给药组：鲁菲不动杆菌(n=1)、肠杆菌科细菌(n=6)、铜绿假单胞菌(n=3);间断给药组：肠杆菌科细菌(n=8)、铜绿假单胞菌(n=1)、鲍曼不动杆菌(n=1)

　　亚胺培南连续给药可获得更高的40%T>MIC目标达成率

　　目标达成率

　　MIC(mg/L)

　　MIC(mg/L)

　　Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310

　　间断给药组在MIC<2mg/L时，可获得40%T>MIC目标达成率达90%(当MIC=2mg/L时， 40%T>MIC目标达成率约88%) 连续给药组在MIC<4mg/L时，可获得40%T>MIC目标达成率达90%(当MIC=4mg/L时， 40%T>MIC目标达成率约86%)

　　<2mg/L

　　<4mg/L

　　亚胺培南间断给药(1g q8h)或连续给药(首剂1g ，之后2g/24h)对导致院内感染的大多数病原体均可获得较好的抗菌活性 当病原体的MIC值较高时，亚胺培南连续给药可能获得更好的抗菌活性

　　Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310

　　小结

　　Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560–563.

　　(二)亚胺培南治疗VAP的PK/PD评估

　　研究方法

　　研究目的： 对比亚胺培南2h或0.5h输注在VAP患者体内的T>MIC时间 研究方法： 入选年龄>18岁的VAP患者，患者均接受三种不同亚胺培南给药方案：0.5g 0.5h输注 q6h 给药24h; 0.5g 2h输注 q6h 给药24h; 1g 2h输注 q6h 给药24h 评估参数： 评估参数包括：最大血浆浓度(Cmax)、最小血浆浓度(Cmin)、清除半衰期(T1/2)、清除速率常数(kel)、浓度-时间曲线下面积(AUC)、总清除率(CLToT)、分布容积(V)、 血药浓度>4倍MIC的时间(T>4ⅹMIC)

　　Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560–563.

　　延长亚胺培南输注时间可获得较高的平均血药浓度

　　给药1h后，亚胺培南1g 2h输注具有较高的平均血药浓度

　　平均血浆浓度(mg/L)

　　时间(h)

　　亚胺培南0.5g 0.5h输注

　　亚胺培南1g 2h输注

　　亚胺培南0.5g 2h输注

　　Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560–563.

　　延长亚胺培南输注时间显著延长%T>MIC时间

　　随着MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h输注T>4ⅹMIC的时间仍高于给药间期的40%

　　%T>4ⅹMIC

　　* #

　　* #

　　* #

　　*

　　*P<0.05 vs 0.5g 0.5h输注 # P<0.05 vs 0.5g 2h输注

　　Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560–563.

　　Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560–563.

　　与0.5h输注相比，亚胺培南2h输注T>MIC的时间更长 当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h输注T>4ⅹMIC的时间仍高于给药间期的60% 研究表明，对于MIC=4mg/L的病原体感染，可采用亚胺培南1g q6h 给药2h的给药方案

　　小结

　　Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042

　　(三)亚胺培南治疗血流感染的PK/PD评估

　　研究简介

　　研究目的： 通过Monte Carlo模拟法评估抗菌药物不同给药方案治疗院内血流感染的抗菌活性 药代动力学数据： 药代动力学数据来自已发表的在健康志愿者体内进行的研究 药物对病原体的初始MIC值来自2003年的MYSTIC监测项目，随后根据2002年SENTRY监测项目报告的院内血流感染致病菌的流行病学数据计算加权MIC值 病原体包括：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、β组或草绿色链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌及粘质沙雷菌 药效学评估： 评估时间依赖性抗菌药物头孢他啶1g或2g q8h，头孢吡肟1g或2g q12h，哌拉西林/他唑巴坦3.375g q6h或4.5g q8h，美罗培南1g q8h及亚胺培南500mg q6h或1g q8h不同%T>MIC值的目标达成率;及浓度依赖性抗菌药物环丙沙星400mg q8h或q12h不同AUC/MIC值的目标达成率 设定头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦T>MIC时间达50%，美罗培南、亚胺培南T>MIC时间达40% ，环丙沙星AUC/MIC比值达125时具有杀菌效应

　　Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042

　　亚胺培南不同给药方案获得40%T>MIC目标达成率均>90%

　　Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042

　　结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)

　　亚胺培南不同给药方案获得90%T>MIC目标达成率均>90%

　　亚胺培南500mg q6h或1g q8h获得90%T>MIC值的目标达成率均>90%;且亚胺培南500mg q6h获得100%T>MIC值的目标达成率仍>90%

　　Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042

　　结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)

　　目标达成率

　　亚胺培南500mg q6h或1g q8h治疗院内血流感染均可获得较好的抗菌活性，可作为血流感染的起始经验性治疗方案

　　Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042

　　小结

　　Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787

　　(四)亚胺培南治疗粒缺伴发热的PK/PD评估

　　研究简介

　　研究设计 对连续入选的57例采用亚胺培南治疗的粒缺伴发热血液恶性肿瘤患者的回顾性分析 研究方法 给药剂量：亚胺培南推荐剂量为500mg q6h 给药30min,可根据患者肾小球率过滤(GFR)进行调整 血液标本采集：分别于给药前10min和给药后2h采集血液标本，测定亚胺培南在血液中的峰值浓度和谷浓度 统计：采用NONMEM程序进行药代动力学分析

　　Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787

　　亚胺培南常规给药方案获得%100T>MIC的患者百分比<90%

　　患者百分比(%)

　　GFR(mL/min)

　　1000mg q6h

　　750mg q6h

　　500mg q6h

　　250mg q6h

　　53%

　　当GFR=100mL/min时，亚胺培南常用给药方案(500mg q6h给药30min) 获得100%T>MIC的患者仅53%

　　Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787

　　延长亚胺培南输注时间或多次给药获得%100T>MIC的患者百分比>90%

　　患者百分比

　　与其他方案相比，亚胺培南 (500mg q4h 给药30min及750mg q6h 给药120min)获得100%T>MIC(MIC=1mg/L)的患者可达90%

　　给药30min

　　60min 120min

　　Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787

　　亚胺培南治疗粒缺伴发热患者，常用给药方案(500mg q6h给药30min) 的疗效不佳 增加亚胺培南给药次数(500mg q4h给药30min) 或延长给药时间(750mg q6h给药120min)可获得更好的疗效

　　Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787

　　小结

　　Kotapati S et al. SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304

　　(五)亚胺培南治疗腹膜炎的PK/PD评估

　　研究简介

　　研究目的： 通过Monte Carlo模拟法评估抗菌药物不同给药方案治疗继发性腹膜炎的抗菌活性 药代动力学数据： 药代动力学数据来自已发表的在健康志愿者体内进行的研究 药物对病原体的MIC值来自2003年的MYSTIC监测项目，病原体包括：大肠埃希菌(33%)、链球菌属(32%)、克雷伯菌属(9.8%)、肠杆菌属(8.5%)、葡萄球菌属(7.8%)、变形杆菌属(4.8%)、铜绿假单胞菌(3.7%) 药效学评估： 评估哌拉西林/他唑巴坦3.375g q6h或4.5g q8h，美罗培南500mg q6h 或1g q8h及亚胺培南500mg q6h或1g q8h不同%T>MIC值的目标达成率 设定哌拉西林/他唑巴坦T>MIC时间达50%，美罗培南、亚胺培南T>MIC时间达40% 时具有杀菌效应

　　Kotapati S et al. SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304

　　亚胺培南不同给药方案获得40%T>MIC目标达成率均>90%

　　Kotapati S et al. SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304

　　亚胺培南不同给药方案获得70%T>MIC目标达成率均>90%

　　亚胺培南500mg q6h或1g q8h获得70%T>MIC值的目标达成率均>90%

　　Kotapati S et al. SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304

　　目标达成率

　　亚胺培南500mg q6h或1g q8h治疗继发性腹膜炎均可获得较好的抗菌活性，可作为继发性腹膜炎的起始经验性治疗方案

　　Kotapati S et al. SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304

　　小结

　　总结-1

　　总结-2

　　主要目的 优化临床效果 降低不良反应 合理选择抗菌药物种类、剂量、给药途径和治疗持续时间

　　抗菌药物管理

　　欢迎参与