经典H1受体拮抗剂：丙胺类 氯苯那敏.ppt

　　氯苯那敏 Chlorphenamine

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　　经典H1受体拮抗剂：丙胺类

　　药物介绍

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　　适用于：感冒、过敏性鼻炎、结膜炎、慢性荨麻疹、接触性皮炎上呼吸道感染、花粉症、虫咬及血清病、皮肤瘙痒症;预防输血反应、药物过敏以及晕动病等。

　　氯苯那敏

　　作用机理及构效关系

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　　理化性质及发现历史

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　　临床应用

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　　合成途径及生产工艺

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　　作用机理

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　　组胺(Histamine): 内源性生物活性物质，存在于外周和中枢神经，在内源性或外源性刺激下释放与受体作用。受体有H1、H2、H3、H4等亚型，生理作用各不相同。

　　组胺分子存在互变异构现象，水溶液中80%以Ⅰ型存在，20%以Ⅲ型存在，通过质子化中间体Ⅱ达到互变异构平衡。

　　作用机理

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　　组胺H1受体介导的过敏反应：

　　拮抗组胺与H1受体结合可以产生抗过敏作用

　　构效关系

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　　H1受体拮抗剂：

　　分类

　　经典型 (第一代)

　　非镇静型 (第二代)

　　乙二胺类

　　氨烷基醚类

　　丙胺类：氯苯那敏★

　　三环类

　　作用特点

　　药物结构

　　构效关系

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　　1. 经典的通式： ① 连接部分：X 可变

　　②n一般为2(芳环与叔N距离为50~60nm) ③ Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2 为另一芳环或芳甲基，Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物。 ④NR1R2一般是叔胺，也可以是环的一部分，常见的有二甲氨基、四氢吡咯基、哌啶基和哌嗪基。

　　氯苯那敏

　　构效关系

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　　3. 立体选择性 ① 光学异构体的H1受体拮抗活性不同 当手性中心靠近芳环时，有立体选择性，右旋体比左旋体抗组胺活性高; 当手性碳原子靠近叔胺时，无立体选择性，光学异构体的活性差别不大。

　　氯苯那敏

　　异丙嗪

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　　②在丙胺链中引入双键，产生顺、反异构体，其活性显著不同 (E型的活性高于Z型)。 几何异构体的H1受体拮抗活性不同一般是反式(E ) > 顺式(Z )。

　　2.两个芳环为非平面结构时，才有较好的活性;若为平面时抗组胺活性很低。

　　氯苯那敏

　　作用机理及构效关系

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　　理化性质及发现历史

　　2

　　临床应用

　　3

　　合成途径及生产工艺

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　　理化性质

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　　★马来酸氯苯那敏(扑尔敏、氯屈米通) Chlorphenamine Maleate

　　化学名：N,N-二甲基-3-(4-氯苯基)-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐 手性：S(+)活性强，急性毒性小,临床使用消旋体

　　C16H19N2Cl

　　※理化性质： 白色结晶性粉末，味苦，有升华性。 可与其他酸成盐，使味觉改变， 如高氯酸盐和N-环己氨基磺酸盐。

　　理化性质

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　　※口服药动学： 马来酸氯苯那敏片口服用药后经胃肠道完全吸收，服用后10~30min生效，Tmax=2 h，通常能够维持3~6 h的疗效，消除半衰期12~15h。

　　由肝脏代谢，通过尿液、大便或者汗液直接排出体外，不会在体内残留，因而对肝脏系统等脏器损害较小。

　　发现历史

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　　从1937年第一个抗组胺药研发成功至今，抗组胺药发展经历了第一代，第二代以及第二代改良品种。20世纪80年代以前的抗组胺药为第一代抗组胺药，氯苯那敏就属于第一代抗组胺药。

　　发现历史

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　　1950年，第一代抗组胺药物的代表 ——扑尔敏，由先灵葆雅公司开发成功。直到今天，作为很多药物配方中的抗过敏成份，扑尔敏仍然广泛使用。

　　氯苯那敏

　　作用机理及构效关系

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　　理化性质及发现历史

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　　临床应用

　　合成途径及生产工艺

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　　合成途径

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　　合成途径

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　　生产工艺

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　　改进

　　采用相转移催化法，选用 季铵盐作为相转移催化剂， 使缩合收率大幅度提高

　　问题

　　采用相转移催化法，选用季铵盐作为相转移催化剂，使缩合收率大幅度提高。

　　溶剂改为甲苯。对反应物溶解性好，沸点110.8℃，挥发性相对较小，反应温度比用四氢呋喃作溶剂时高出44.8℃，使反应速度加快，收率提高约10%.

　　四氢呋喃沸点较低, 仅66℃ , 这就局限了反应温度( 常压反应)，且四氢呋喃挥发性强，易对操作工造成毒害。

　　催化剂氨基钠为固态，不溶于四氢呋喃，为多相催化反应，物料与催化剂接触局限，反应速度不理想

　　四氢呋喃可以顺利溶解α-对氯苄基吡啶与N , N -二甲胺基氯乙烷，使反应物形成均一的溶液体系，利于反应进行

　　氯苯那敏

　　作用机理及构效关系

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　　理化性质及发现历史

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　　临床应用

　　合成途径及生产工艺

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　　临床应用

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　　※ 临床应用： 感冒、过敏性鼻炎、结膜炎、慢性荨麻疹、接触性皮炎上呼吸道感染、 花粉症、虫咬及血清病、皮肤瘙痒症 预防输血反应、药物过敏以及晕动病等 用在多种复方制剂和化妆品

　　※ 副作用： 中枢抑制和抗胆碱作用→ADR：口干、眩晕、恶心、过敏反应、心悸、嗜睡、癫痫等。

　　氯苯那敏所致ADR与是否为易感体质无关，任何体质均有发生ADR的可能，须引起高度重视。

　　临床应用

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　　※新应用：COPD并呼吸衰竭患者出现的睡眠障碍症状有显著改善作用

　　COPD并呼吸衰竭患者 睡眠障碍

　　催眠药

　　低氧血症进一步加重，使二氧化碳在患者机体内的储留量显著增加。

　　患者的睡眠潜时明显减少，慢波睡眠时间增加，使患者睡眠质量得到显著改善。

　　氯苯那敏

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