一氧化氮的生物效应和在细胞信号传导中的角色.ppt

　　一氧化氮的生物效应和在细胞信号传导中的角色

　　Ferid Murad John S.Dunn医药生理学荣誉主席 生物、药理、生理学部首席教授和主席 德州大学休斯顿医药学校分子医药研究院主任 翻译 lyd0081(DXY)

　　一氧化氮参与的过程和疾病

　　神经传递，记忆力，休克 青光眼和神经变性 血管舒张,血压,血流 肺动脉高压 阴茎勃起 血管再生,伤口愈合 形成动脉粥样硬化 炎症, 关节炎,肾炎,肠炎,等等 胞内毒组织,病原体,肿瘤

　　一氧化氮参与的过程和疾病

　　组织移植 败血病休克,低血压 血小板聚集 胃肠动力 激素分泌 血红蛋白传递氧 干细胞增殖和分化 支气管扩张

　　一氧化氮的形成和富有

　　亚硝酸盐,硝酸盐

　　亚硝基化过渡金属

　　巯基的亚硝基化

　　激素 神经毒素 及其它.

　　Ca++

　　CM

　　NOS

　　NO

　　O2

　　G 环化酶

　　ONOO 过氧化亚硝基盐

　　蛋白 硝基化

　　cGMP

　　激素 和其它 +受体 配体

　　钙/钙调蛋白 NADPH 四氢喋呤 FMN,FAD 亚铁血红素

　　氧化还原因子清除剂

　　精氨酸

　　抑制剂 (NMA,NMA)

　　EDRF/NO 复合酶 (Types-I-Ⅲ)

　　静止可溶性鸟苷酸环化酶

　　EDRF

　　(鸟苷酸环化酶激活因子 内源性硝基化合物)

　　NO

　　活动可溶性鸟苷酸环化酶

　　GTP

　　Cyclic GMP

　　一氧化氮的合成路线

　　OH

　　H2N

　　NH2

　　H2N

　　N

　　H2N

　　O

　　+

　　HN

　　H2O

　　O

　　H2O

　　O

　　H3N

　　COO-

　　H3N

　　N0

　　HN

　　HN

　　L-瓜氨酸

　　N-羟基-L-精氨酸

　　L-精氨酸

　　+

　　Ca/CaM BH4 NADPH

　　Ca/CaM BH4 1/2NADPH

　　+

　　H3N

　　+

　　COO-

　　COO-

　　+

　　一氧化氮复合酶亚型

　　内皮

　　平滑肌

　　内皮组织血管扩张剂

　　硝基血管扩张剂

　　心房肽

　　精氨酸

　　可溶性鸟苷酸环化酶

　　参与的鸟苷酸环化酶 ANF-1

　　收缩

　　松弛

　　硝基类血管扩张剂

　　NO

　　环磷鸟苷GMP

　　鸟苷酰环化酶

　　平滑肌松弛

　　内皮组织相关的 血管扩张剂

　　大鼠动脉给乙酰胆碱

　　鸟苷酰环化酶:含氮的硝基化合物,一氧化氮, 羟基根的激活作用及血红蛋白和肌红蛋白的抑制作用 Murad et.al,Adv,Cyclic Nucleotide Res.9,145-58,1978. “….本方案的目的在于证明此类药剂(硝基类血管扩张剂)的作用机制….. 也许各类激素的作用效果可归结于 氧化还原的变化 及内源性的前体物形成一氧化氮.”

　　大鼠动脉给硝普钠

　　松弛(%)

　　时间

　　NH2OH

　　H2O2

　　NaN3 NaNO2

　　O2

　　NO

　　NO2

　　过氧化物酶 细胞色素 其它

　　活动 鸟苷酸环化酶

　　静止 鸟苷酸环化酶

　　血红蛋白 肌红蛋白

　　氧化还原剂 或自发反应

　　苯肼 硝酸甘油 硝普盐 亚硝基脲 亚硝胺

　　氧化剂 (O2methylene blue, H2O2,K3Fe(CN)6) 还原剂 (Thiols,ascorbate)

　　NaN3 从大鼠肝脏,心脏和大脑皮层来的可溶性鸟苷环化酶的效应

　　酶

　　Cyclic GMP -NaN3 + NaN3 (prmol/min/mg protein)

　　比率 +N3 /-N3

　　肝脏 38.8 595.4 15.3 心脏 23.0 23.2 1.0 大脑皮层 45.0 42.2 0.9 肝脏+心脏 27.3 23.1 0.8 肝脏 +大脑皮层 23.0 899.0 39.1

　　From Kimura,Mittal &Murad,J.Biol,Chem 250 B016,1975

　　鸟苷酸环化酶活性在组织匀浆中的溶液和溶质中的不同特性

　　可溶性 颗粒性 Ca++ 刺激 抑制 ATP,IC50 0.4mM >1mM GTP,Hill coef. 1.0 1.74 清洁剂 刺激 50-100% 刺激>300%

　　From Kimura &Murad,Metabolism 24,439,1975

　　1) 激素、神经递质等是如何调节鸟苷酸环化酶和增加 GMP 合成? 2) GMP的生物效应是什么?

　　亚硝酸盐,硝酸盐

　　巯基的亚硝基化

　　激素 神经毒素 及其它.

　　Ca++

　　CM

　　NOS

　　NO

　　O2

　　G 环化酶

　　ONOO 过氧化亚硝基盐

　　蛋白 硝基化

　　cGMP

　　亚硝基化过渡金属

　　一氧化氮的一些来源和一些效应

　　一氧化氮的 一些来源

　　体内天然物质 药物 Ca耗竭 抽烟 火 其它可燃物质

　　:N=O:

　　臭氧耗竭和地球变暖 自由基的相互作用 许多生理效应(有益的和有害的) 血压 记忆力 中风 糖尿病 食管炎 抗菌素 血小板凝集 关节炎 炎症 心绞痛 心脏收缩 阴茎勃起 基因调节等

　　一些效应

　　一氧化氮 带独立电子的自由基

　　.

　　..

　　一氧化氮和cGMP细胞信号传导途径(细胞相互应答)

　　平滑肌松弛，分泌，记忆，血小板凝聚，血压，心脏收缩，肾脏功能，基因调节，阴茎勃起等

　　第一信使 激素，神经递质，自主活性物质

　　反馈调节

　　第二，第三，第四信使