热休克蛋白90在苯并芘诱导肺癌细胞坏死性凋亡中的分子机制研究.ppt

PPT课件名称：热休克蛋白90在苯并芘诱导肺癌细胞坏死性凋亡中的分子机制研究.ppt 时间：2024-01-05 i d：15353 大小：2.32 MB 贡献者：0okmnji98 格式：.rar 点击下载

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1615251280解决。

　　热休克蛋白90在苯并芘诱导肺癌细胞坏死性凋亡中的分子机制研究

　　中心实验室 xxx

　　(Gp:) P23

　　(Gp:) XAP2

　　(Gp:) hsp90

　　(Gp:) AHR

　　(Gp:) PAHs(TCDD/BaP)

　　cytosol

　　(Gp:) XRE

　　(Gp:) BET

　　(Gp:) TATA

　　(Gp:) CYP1A1,CYP1B1

　　(Gp:) nucleus

　　(Gp:) BPDE

　　(Gp:) MUTATION

　　(Gp:) PAHs

　　(Gp:) CYP1A1,CYP1B1 gene expression

　　(Gp:) ARNT

　　(Gp:) AHR

　　(Gp:) hsp90

　　前期研究基础

　　(Gp:) 1.自噬

　　(Gp:) 2.自噬的过程

　　(Gp:) 3.自噬的分类

　　(Gp:) Lamp-2a

　　Lysosomes

　　(Gp:) Small molecule

　　4.分子伴侣自噬的机制

　　(Gp:) Substrate

　　(Gp:) KFERQ

　　HSP90

　　(Gp:) HSC70

　　(Gp:) Substrate

　　分子伴侣自噬即底物蛋白被相应的分子伴侣识别后转运到溶酶体腔中，被消化降解的过程。

　　前期研究基础

　　CMA可以通过蛋白质的分解代谢为肿瘤细胞提供能量，使肿瘤细胞能在缺乏营养和低氧的环境中存活，从而促进了肿瘤细胞的生长

　　科学问题

　　Hsp90

　　BaP

　　CMA

　　前期研究基础

　　不同浓度BaP作用A549细胞不同浓度及时间对细胞的影响

　　坏死性凋亡

　　坏死性凋亡也被称作“程序性坏死”，是细胞死亡的一种方式，与凋亡不同，坏死性凋亡是一种不依赖于caspase的程序性细胞死亡，可由死亡受体、Toll样受体、病毒、线粒体ROS和TNF-α引发，如死亡受体与配体结合后，会诱导 RIPK1与RIPK3组装成复合物Ⅱb (Complex Ⅱb)，形成坏死性凋亡通路的关键信号分子-坏死性小体(necrosome)，促使向坏死性凋亡进展。MLKL是坏死性凋亡最关键的下游效应器。RIPK3 激活MLKL使其磷酸化并由单体向寡聚体形式转化。寡聚化的MLKL由胞质转位到细胞膜或细胞器膜的脂质双层结构，在膜上形成直接的穿孔复合体。此外，寡聚化的 MLKL 在细胞膜上作为招募钙离子和钠离子的通道，引起细胞毒性钙离子和钠离子内流，增高渗透压，最后导致细胞膜破裂，并释放一系列与损伤相关的信号分子从而激发炎症反应和器官损伤，因此坏死性凋亡与多种损伤性、炎症性、感染性疾病以及肿瘤的发生发展密切相关，在 DAMPs 诱导的炎症中，一些信号通路如NF-κB 或 MAPK 通路被激活，许多研究表明它们的激活具有促肿瘤作用，同时很多研究也发现坏死性凋亡可通过影响肿瘤微环境促进癌症的发生发展。

　　许多研究显示坏死性凋亡信号通路的关键分子RIPK1，RIPK3和MLKL是HSP90的客户蛋白。HSP90可以调节坏死性凋亡通路中RIPK1、RIPK3和MLKL的稳定性和活性，在坏死性凋亡发生中起关键作用。但是，尚未见HSP90在BaP诱导坏死性凋亡中的相关研究，同时hsp90参与CMA，苯并芘诱发的CMA自噬是否与坏死性凋亡有密切关系也是本研究的关注点。

　　BaP氧化损伤的积累可间接造成DNA 双链断裂。DSB 是一种最严重的DNA损伤，其显著形态学标志是γ-H2AX 焦点形成。DNA修复不完全将会导致染色体的异常、基因组的不稳定性、甚至癌症的发生。当细胞周期检查点、损伤修复、或细胞凋亡机制受损时，则会导致基因组不稳定性的发生。有研究发现，DNA 损伤和基因的不稳定性能够促进坏死性凋亡的产生。

　　科学问题

　　明确 BaP 诱导的HSP9的表达与坏死性凋亡的关系

　　细胞实验

　　RT-PCR

　　(Gp:) Western blot

　　(Gp:) 彗星实验

　　(Gp:) 明确 BaP 导致的基因不稳定性与 HSP90 表达及坏死性凋亡的关系

　　(Gp:) 检测AhR、HSP90 表达

　　(Gp:) 基因不稳定性

　　(Gp:) 检测 RIPK1、RIPK3、p-RIPK3、MLKL、 p-MLKL 、HSC70、LAMP2A的表达

　　(Gp:) 基因表达检测

　　(Gp:) 明确 BaP 介导的CMA与坏死性凋亡的关系