澳大利亚抗原与乙型肝炎生物学.ppt

　　澳大利亚抗原与乙型肝炎生物学

　　Fox Chase 癌症中心

　　Baruch S. Blumberg, M.D., Ph.D 1976年诺贝尔生理学与医学奖获得者

　　学习目的

　　学习多态性和相关疾病 了解澳大利亚抗原与乙型肝炎之间关系的发现过程 学习乙型肝炎的病毒学和传播方式 探索这一发现的伦理学应用

　　多态性

　　镰刀形细胞血色素系统：多态性的另一个例子

　　正常红细胞

　　镰刀形细胞

　　Oliver Smithies

　　淀粉凝胶电泳方法的建立使得人们可以根据大小和形状等复杂的特性分离血清蛋白质

　　1960

　　假说： 病人如果接受大量输血，可能会针对多态性血清蛋白质产生抗体(已知的和未知的)，这种蛋白是自身不具有而供者具有的。

　　1963

　　纽约Mt. Sinai医院一组血友病患者的血清学研究

　　为什么纽约一名血友病患者的血清与澳大利亚土著居民的血清反应会产生沉淀素条带?

　　Au的世界性分布

　　1966年6月28日

　　Au与肝炎存在联系的假说提出 “SGOT轻度升高!凝血素时间降低!我们可能找到他变成Au+的原因了。” Alton Sutnick (来自病人谈话记录)

　　1966年末：发现Au与急性病毒性肝炎的关系

　　“Au在病毒性肝炎患者频繁出现的发现使得澳大利亚抗原与肝炎具有密切联系的可能性剧增。地中海贫血和血友病患者Au的存在可能是由于输血导入了病毒。” (Ann. Int. Med. 66: 924-931, 1967)

　　这一发现的实践应用

　　1969- 常规筛查全体供血者血液，排除所有Au阳性供血者 输血后肝炎发生率由18%降为6% 年度卫生经费节约5亿美元(1977年数据)

　　病毒学

　　图1. 电子显微镜显示乙肝病毒(见图2)的几种不同颗粒 倍数=90,000X E. Halpern和L. K. Weng制备

　　图2. 乙肝有关抗原颗粒示意图：大或Dane颗粒(上)、小表面抗原颗粒、腊肠形颗粒(中)以及核心抗原(下)(引自E. Lycke, Lakartidningen 73, 1976)

　　Summers et al描绘的Dane颗粒DNA结构。可以看到单链中的裂隙位置和5’与3’端

　　乙肝疫苗

　　1968年我们接到资金来源最多的联邦政府通知，希望他们多年支持的基础研究能够应用。我们发现携带状态的存在提供了一个生产疫苗的特殊方式。

　　乙肝感染的不同反应

　　1)急性肝炎可能完全康复。HBsAg和抗-HBc一过性出现，随后出现可能持续存在的抗-HBs。 2)急性肝炎可能转为慢性肝炎，HBsAg和抗-HBc通常持续存在。 3)有症状和无急性肝炎的慢性肝脏病表现的慢性肝炎，HBsAg和抗HBc持续存在。 4)携带状态。持续性HBsAg和抗HBc携带者无症状，但可能有轻度肝脏生化指标异常。

　　乙肝感染的不同反应

　　5)无症状或未检测到HBsAg而产生持续性抗-HBs。 6)持续性HBsAg患者通常有免疫系统异常，如Down综合征、麻风、慢性肾病、白血病、原发性肝癌。通常与肝炎有关。 7)抗原抗体复合物形成。这通常与特定的“免疫”疾病如结节性动脉外膜炎有关。

　　家系研究

　　家庭为基础的社区在疾病传播中是极其重要的因素 以色列一个撒玛利亚人家庭的Au家族聚集现象

　　我们认为乙肝病毒可能有多种传播方式

　　垂直传播 唾液 粪-口途径 嗜血昆虫 计算机卡片

　　人类和HBV抗原的宿主反应：肾移植

　　肾透析患者接受肾移植发生排斥的可能性 携带者与产生抗-HBs者的排斥率有显著差异

　　感染父母的后代性别

　　世界许多地区，包括热带地区(即地中海、非洲、东南亚和大洋洲)HBsAg携带者的比例很高。这些地区的多数居民最终会感染HBV，发生上述反应中的某种转归。

　　原发性肝癌

　　原发性肝癌的病理过程

　　母亲 HBV携带者

　　儿童 HBV感染 生命早期

　　HBV慢性 携带者

　　慢性肝炎

　　坏死后 肝硬化

　　原发性肝癌

　　昆虫传播

　　澳抗发现于： 蚊子(包括蚊卵) 北美洲臭虫 热带臭虫

　　乙肝是一种多态性

　　乙肝的最初发现来自对血清抗原多态性的研究。它作为传染性物质的确定并未消除此概念的价值。把HBV感染不仅仅视为“传统的”感染，而是输血或移植的反应，是非常有用的;我们关于肾移植的研究是个很好的例子。

　　携带状态与生物伦理

　　通过接触、粪口途径及类似方式传播 公共卫生与个人自由的冲突 拒绝捐血的权利

　　个人的生物学知识对日常生活的影响程度到底有多大?

　　此项研究的影响：乙肝疫苗的发明

　　1982 乙肝疫苗开始应用 现在超过85个国家实行全民婴幼儿乙肝疫苗接种