医学微生物学 各论 第二十二章 肝炎病毒.ppt

　　xx医学院病原生物学教研室

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　　医学微生物学 各论

　　第二篇 病毒学各论 第二十二章 肝炎病毒

　　肝炎病毒

　　全世界感染各型肝炎病毒的人数众多，仅乙型和丙型肝炎病毒感染者达到大约5亿人口。 几乎占了全球总人口的1/12。 中国是病毒性肝炎的高发区。 乙肝病毒携带者以达1.2亿之多。 病毒性肝炎是对我国危害最为严重的传染病。

　　肝炎病毒

　　2008年5月19日是第一个真正意义上的“世界肝炎日” 本次世界肝炎目的主要目的就是提高公众对病毒性性肝炎(包括乙肝和丙肝)的认知，了解病毒性肝炎对公众健康的威胁。 “我是第十二个吗?(Am I number 12 ?)”意指全球大约12个人中就有一个是慢性病毒性肝炎患者(包括乙肝和丙肝)，这些人很可能就在你我的身边，而并未能得到及时的诊断 。

　　肝炎病毒的分类

　　甲型(HAV) 乙型(HBV) 丙型(HCV) 丁型(HDV) 戊型(HFV) 庚型(HGV) TT型( TTV)

　　第一节 乙型肝炎病毒

　　hepatitis B virus, HBV

　　概述

　　HBV在全球广泛分布 全球乙肝患者和携带者有3.5亿 我国约有1.2亿 我国人群乙肝表面抗原携带率为7.18%，约为9300万人

　　一、生物学性状

　　(一)形态与结构

　　Dane 颗粒 小球形颗粒 管形颗粒

　　电镜下的HBV

　　1、大球形颗粒(Dane 颗粒)

　　完整的乙型肝炎病毒颗粒 直径42nm，具双层衣壳 外衣壳相当于包膜，由脂质双层与蛋白质组成，HBsAg镶嵌于脂质双层中 内衣壳相当于核衣壳，是HBcAg 的成分

　　Dane 颗粒

　　2、小球形颗粒

　　直径22nm 是病毒体复制组装过程中过剩的衣壳成分，不含核酸 主要成分是HBsAg，不具有传染性

　　小球形颗粒

　　3、管形颗粒

　　由小球形颗粒“串联而成”，内无核酸 具有HBsAg的抗原性

　　管形颗粒

　　(二)基因结构与功能

　　双股未闭合的环状DNA，其中一段为单股 基因组较小，约含3200个核苷酸 长链为负链，含4个开放读码区：S、C、P、X

　　HBV的基因组结构

　　(三)HBV的复制

　　(四)HBV的抗原组成

　　外衣壳抗原 表面抗原 HBsAg 前S2抗原 Pre S1 前S2抗原 Pre S1 内衣壳抗原 核心抗原 HBcAg e抗原 HBeAg

　　1、表面抗原HBsAg

　　由S基因编码，分子量为21KD，成分是糖脂蛋白。 血清中以三种不同形式存在： 小球形颗粒 管形颗粒 Dane 颗粒 分亚型(adr, adw,ayr, ayw)

　　HBsAg与抗-HBs

　　HBsAg大量存在于感染者的血清中，是HBV感染的主要标志 具有免疫原性，是制备疫苗的主要成分 产生抗-HBs，是特异性保护作用的中和抗体

　　2、Pre S1、Pre S2

　　由S基因编码，具有吸附于肝细胞表面的决定簇 早期出现，早期消失 抗原性强，可刺激机体产生抗- Pre S1、抗- Pre S2，有中和作用

　　3、核心抗原HBcAg

　　存在于Dane颗粒核心结构的表面，是内衣壳成分 不易在血液中检出 可在感染的肝细胞表面存在

　　抗-HBc

　　刺激机体产生抗HBc(IgG、IgM) 非保护性抗体 表明病毒在复制

　　3、e抗原HBeAg

　　存在于Dane颗粒核心核心结构表面，隐蔽或镶嵌于HBcAg之中 游离存在于血液中 为病毒复制及强传染性的指标

　　抗-HBe

　　产生抗-HBe，对HBV感染有一定的保护作用 是预后良好的征象

　　(五)培养与动物模型

　　培养 黑猩猩动物模型、鸭动物模型 用分子生物学技术的细胞培养成功 抵抗力 抵抗力强于HAV 对低温干燥紫外线耐受 不被70%乙醇灭活 100℃ 10分钟可灭活

　　二、致病性与免疫性

　　(一)传染源

　　患者 无症状HBsAg携带者

　　(二)传播途径

　　血液、血制品等传播 母婴传播 另外：密切接触、不严格集体预防接种、药物注射等。

　　(三)致病机制

　　尚未完全清楚。 HBV不直接引起肝细胞损害。 机体的免疫病理反应可能是肝细胞损伤的主要因素。

　　1、细胞介导的免疫病理损伤

　　起主要作用 抗原诱发机体产生致敏淋巴细胞，主要是CTL细胞 CTL细胞特异性地带杀伤病毒的肝细胞，因此，既清除了肝细胞，也造成肝细胞的损害。

　　2、体液免疫及其介导的免疫损伤

　　抗原抗体复合物沉积在组织器官中，造成肝外损伤 若沉积在肝内，可使肝内小血管栓塞，大量肝细胞坏死而导致重症肝炎

　　3、自身免疫反应引起的病理损伤

　　肝特异性脂蛋白抗原(LSP) LSP作为自身抗原诱导产生针对肝细胞组分的自身免疫反应。

　　4、免疫耐受与慢性肝炎

　　机体对HBV的免疫耐受是导致HBV持续性感染的重要原因。 病毒与宿主之间“和平共处”，就形成了免疫耐受，临床上表现为无症状携带者或慢性持续性肝炎。

　　5、病毒变异与免疫逃逸

　　S、Pre S1、Pre S2、Pre-C、C基因均可发生变异。 诊断逃逸。

　　(三)HBV与原发性肝癌

　　动物模型：土拨鼠肝炎病毒 流行病学方面：高217倍 病毒分子结构：可能是由于HBV的DNA整合入肝细胞DNA中，导致细胞转化而发展成肝癌

　　(四)乙型肝炎的表现

　　乙型肝炎表现复杂多样，主要取决于病毒和机体的免疫状态。 急性肝炎：免疫正常，病毒少 慢性肝炎：免疫低下，病毒多 急性重症肝炎：免疫应答过强，病毒多 无症状携带者：免疫耐受

　　(五)乙型肝炎的特点

　　我国约有40%-60%人群曾受到过HBV的感染 表现急性乙肝的仅占0.1%-1%，亚临床30%-75%，慢性乙肝1%-5%，乙肝病毒携带7%-20% 急性乙肝如治疗不彻底，10%患者可转为慢性乙肝。

　　三、微生物学检查

　　乙肝两对半及HBV DNA的临床意义 HBsAg、抗HBs HBeAg、抗HBe 抗HBc

　　乙肝两对半检测结果分析

　　四、防治原则

　　控制传染源 加强对供血员的筛选 切断传播途径 病人的用具须煮沸30分钟，或用化学消毒剂浸泡 采取特异性的预防措施

　　特异性的预防措施

　　人工主动免疫 第一代：乙肝HBsAg血源性疫苗 第二代：基因工程疫苗 第三代： HBsAg多肽疫苗、核酸疫苗 人工被动免疫 高效价人血清球蛋白(HBIg)，紧急情况下，立刻注射HBIg0.08mg/kg，在8天内有预防效果 。

　　治疗

　　尚无特效治疗 广谱抗病毒药物：病毒唑、干扰素、等 调节机体免疫功能的药物 护肝药物 清热解毒、活血化淤的中药

　　第二节 甲型肝炎病毒

　　hepatitis A virus，HAV

　　概述

　　急性肝炎 容易通过污染的的食物引起散发流行或大流行 1988年上海发生甲肝的爆发流行，患者30余万

　　一、生物学性状

　　(一)形态与结构 与肠道病毒相似，属小RNA病毒 球形，直径27nm，呈20面立体对称，无包膜 核酸为单股正链RNA，长约7400核苷酸

　　HAV的电镜照片

　　HAV的结构

　　(二)培养与动物模型

　　可在多种细胞中增殖 黑猩猩、狨猴及红面猴HAV易感

　　(三)抵抗力

　　对温度抵抗力较强： 60℃1小时 -20 ℃可存活数年 100 ℃5分钟 常用消毒剂有效

　　二、致病性

　　(一)传染源 病人 隐性感染者

　　(二)传播途径

　　粪-口途径传播 通过污染的水源、食物、海产品、食具等传播 常造成散发性流行或大面积流行 最常见的方式是生食或食入未经充分加热的贝类食物而感染。 1988年，上海，30万人感染 1955年，印度，29000人

　　(三)致病机制

　　粪-口途径传播

　　口咽部或唾液腺中早期增殖

　　肠道与局部淋巴结中大量增殖

　　入血并形成病毒血症

　　肝脏为最终靶器官(病毒直接损伤或免疫病理作用)

　　通过胆汁随粪便排出体外

　　(四)常见症状

　　流感样症状 厌食 恶心 黄疸(眼部及皮肤呈黄色) 尿黄 腹痛 乏力

　　三、微生物学检查

　　感染早期可检测血清中的抗-HAV IgM 流行病学调查可检测抗-HAV IgG 对已接种甲肝疫苗者检测中和型抗-HAV抗体 直接检测抗原或用分子生物学方法检测病毒RNA

　　四、防治原则

　　控制传染源 隔离治疗急性期病人 所有废弃物及日常用水均需严格消毒 切断传播途径养成良好的卫生饮食习惯 水产品不宜生吃 水果蔬菜要洗干净

　　免疫预防

　　被动免疫 可用丙种球蛋白 免疫预防对象是未感染者，主要为儿童和与肝炎病人有密切接触者 主动免疫 减毒疫苗 灭活疫苗

　　第三节 丙型肝炎病毒

　　hepatitis C virus，HCV

　　HCV的生物学性状

　　40～60nm球形 有包膜 单正链RNA，基因组约9800个核苷酸 可分成6个基因型，我国以Ⅱ型居多 对温度敏感：4 ℃或20 ℃易被破坏

　　HCV的致病性与免疫性

　　全球有超过1.7亿的丙型肝炎(HCV)感染者，每年有300-400万的新感染者，30万人因为丙肝而失去生命。 中国的丙肝感染者约3800万传播途径似HBV 是引起输血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因 潜伏期： 4-8周 无症状HCV携带者和慢性丙肝者多见 诱发肝外损伤：肾小球肾炎 免疫力不牢固

　　丙型肝炎的特点

　　我国丙肝病毒携带者的比例在2%-5% 随着年龄的增长，丙肝病毒携带率亦增高 易感人群感染HCV后，慢性化的比例高达50%以上 乙肝患者容易重叠HCV感染

　　HCV的诊断及预防

　　检查病毒RNA 检测抗-HCV 因HCV免疫原性不强及变异，目前尚无可用疫苗

　　第四节 丁型肝炎病毒

　　hepatitis D virus，HDV

　　HCV的生物学性状

　　HDV是一种缺陷病毒 由HBsAg构成其外壳 HDV定位于肝细胞核内，在血液中由HBsAg包被，形成35-37nm颗粒 单负链环状RNA

　　HDV的结构

　　Rizzetto于1977年首先发现，又称? 抗原 35-37nm球形颗粒; 1.7Kb-ssRNA 含9个ORF

　　丁型肝炎的特点

　　只能感染HBsAg阳性的病人 我国丁肝感染率在1.6%-5%，西南地区感染率高。 患者可不定期隔离，或隔离至肝功能正常，或HBsAg阴转。 病原学检查为HDAg、抗HD及HDV-RNA，持续高滴度IgG型抗HD是慢性HDV感染的主要血清学标志。一旦乙肝患者感染了HDV，尤其是在慢性乙肝的基础上感染，容易发展成为重度慢性乙肝、重型肝炎，甚至肝硬化。

　　微生物学检查及预防

　　诊断为检测抗-HD HDV-RNA 丁型肝炎传播途经与乙型肝炎相似。 传播途径和防治原则似HBV。

　　第五节 戊型肝炎病毒

　　hepatitis E virus，HEV

　　生物学性状

　　球形，无包膜 直径32～34nm 单正链RNA，3个ORF 两个血清型

　　致病性及免疫

　　主要为粪-口途径传播 由胆汁经粪便排出体外 对肝细胞的直接损伤及免疫病理作用 多表现为急性戊型肝炎 孕妇感染常致流产

　　戊型肝炎的特点

　　与甲型肝炎相比，患者黄疸前期症状重，病程持续时间较长，病死率较高，特别是孕妇感染HEV后。青壮年是HEV最喜欢攻击的人群。 戊型肝炎分两种：“流行性” 多发生在雨季和洪水后， “散发性” 在秋冬季呈现高峰。 传染性强的时间在患者将要出现症状前(潜伏末期)至发病初期，患者的隔离期为起病后3周。 尚末发现有2次发病者。

　　微生物学检查及预防

　　检测HEV：EM或IEM 检测抗-HEV IgM HEV RNA 预防与甲肝类似

　　第六节 肝炎相关病毒

　　一、庚型肝炎病毒

　　hepatitis G virus，HGV

　　临床特点

　　主要经肠外途径传播 一般临床症状轻，黄疸少见 病毒血症持续时间长，存在HGV慢性携带者 发展成慢性肝炎的比例较丙型肝炎少见 由于HGV与HBV和HCV有共同的穿播途径，可与之同时或重叠感染

　　二、输血传播肝炎病毒

　　Transfusion transmitted virus,TTV

　　1997年首先发现的一种新型肝炎相关病毒。 主要通过血液或血制品传播。

　　TTV