戊型病毒性肝炎研究进展.ppt

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　　正文： 戊型病毒性肝炎研究进展 xx医科大学第一附属医院感染病科 xxx

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　　标题： 概 括

　　正文： 戊型肝炎病毒(hepatitis E virus， HEV)是一种近年来发现的新型肝炎病毒，最早可以考证的流行发生在1955年的印度 1983年前苏联学者Balayan等首次用免疫电镜技术从一名志愿受试者粪便中观察到直径为27nm～30nm的病毒样颗粒 1989年东京国际会议正式命名此肠道传播的非甲-非乙型肝炎病毒为戊型肝炎病毒 1990年Reyes等首先获得HEV的全基因克隆并进行了序列分析 2006年7月1日至5日在法国巴黎召开第12届国际病毒性肝炎和肝病研讨会上，将HEV的分类地位最终确定为戊型肝炎病毒科(Hepeviridae Family)戊型肝炎病毒属.

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　　标题： 全球流行状况

　　正文： DISMOD 模型：测算2005年HEV (genotype 1 and 2)全球感染状况。 2005年全球新发感染者约为2千万。 2005年有症状的患者为3百万。 死亡70,000，病死率1.9%。 孕妇死亡3,000，死亡率19.8%。

　　Rein DB,et al. The Global Burden of Hepatitis E Virus Genotypes 1and 2 in 2005. Hepatology,2012,55(4):987:997

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　　标题： 亚洲和非洲疫情严重

　　Rein DB,et al. The Global Burden of Hepatitis E Virus Genotypes 1and 2 in 2005. Hepatology,2012,55(4):987:997

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　　标题： 中国流行状况

　　南部地区( 四川、广西、浙江、江苏等) 抗-HEV 阳性率最高, 达40%

　　中部地区( 湖南、湖北、江西、安徽和河南)阳性率约30%

　　上海市调查9万人群，结果戊型肝炎的流行率9.7%

　　东北三省及华北地区( 北京、天津、内蒙古、河北、山西和山东) 阳性率约20%

　　1986- 1988 年新疆发生HE 大规模的流行, 发病约12 万人, 患病率为0. 53%, 死亡707 例

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　　山东省戊肝流行情况

　　张丽等.山东省1997一2006年戊型病毒性肝炎流行特征分析.中国预防医学杂志,2008,9(7 ):598-601

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　　蒋征刚等.浙江省2004—2010 年戊型病毒性肝炎流行特征分析.浙江预防医学.2011,23 (9 ):29-30

　　.浙江省戊肝流行情况

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　　标题： 沈阳市戊肝流行情况

　　戴孟阳等.沈阳市1997～2006 年戊型肝炎流行特征分析.现代预防医学,2008,35(18 ):3484-3490

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　　标题： 全国报告病例逐年增高

　　年

　　年

　　8.89%

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　　标题： 急性肝炎构成比

　　8.85%

　　31.62%

　　2003年

　　2009年

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　　标题： HEV基因分型

　　正文： 传统分类法： 墨西哥基因型 亚非基因型： 非洲基因亚型(摩洛哥株) 东南亚基因亚型(缅甸株) 北部及中部亚洲基因亚型(巴基斯坦株) 七个主要基因型 5个基因型：Ⅰ-Ⅳ感染人类，Ⅴ型为禽类

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　　Pelosi E et al. Hepatitis E: a complex and global disease. Emerging Health Threats Journal 2008

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　　标题： 戊型肝炎：人畜共患病

　　正文： HEV genotype1、2 病毒株目前仅有人类感染的报道。 实验条件下可有效感染食蟹猴及恒河猴等灵长类动物, 尚无感染动物的报道，提示HEV genotype1、2不能突破种属障碍感染其他动物。 HEV genotype3、4则可突破种属障碍，同一地区人与动物(特别是家猪)的HEV 同源性高度相似，甚至同一亚型内，两者之间同源性可达95% ～ 100%。提示基因3 型及基因4 型HEV 感染导致的戊型肝炎是人畜共患病。

　　1.Arankalle VA,et,al.Type -IV Indian swine HEV infects rhesus monkeys.J Viral Hepat，2006，13( 11) :742-745. 2. Dalton HR,et al.Hepatitis E: an emerging infection in developed countries.Lancet Infect Dis，2008，8( 11) : 698 -709.

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　　标题： 消化道传播

　　正文： 经水传播:是戊型肝炎爆发流行的主要传播途径 巴基斯坦(Vaidya等,2002);印尼爪哇(Minuk 等, 2007) 食源性传播 :因食用患病动物肉食品而导致感染 2001- 2002 年北海道HEV 感染患者的追踪调查结果显示, 90% 的人发病前食用过烧烤或生猪肝;2003年北海道市售猪肝HEVRNA检出率达1.9% , 且与北海道人HEV的同源性达98.5%-100% ( Yazaki等, 2003) 2003-2005年间也有报道食用生的和未烤熟的动物性食品而感染HE 的病例( Isa, 2008)

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　　标题： 血液传播

　　正文： 多次接受输血的人群HEV RNA检出率高于对照组， 血液透析患者HEV 感染是献血志愿者的1.5- 2.5倍等( Isa, 2008)。 这些调查结果表明, HEV有血源性传播的可能 关于血源性传播的直接证据报道相对较少, 而且研究主要集中在日本和印度等少数国家因此, HE 的血源性传播还需要大量的直接证据支持

　　Isa KM. Hepatitis E virus: Molecular virology, clinical features , diagnosis, transmission, epidemiology, and prevention.Journal of Medical Virology, 2008,80:646~ 658

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　　标题： 母婴传播

　　正文： 一项研究当中，8个在妊娠末期感染HEV的孕妇产下8个婴儿，而其中6个婴儿的血清中检测到了HEV 感染的证据(包括HEV RNA5个。抗HEV-IgM 抗体1个) ( 8个婴儿：黄疸1个，无黄疸肝炎4个，低温和低血糖2个，肝坏死1个) 87孕妇调查显示,其中有30%EVRNA呈阳性,除死亡孕妇外,其余孕妇所产新生儿100% HEV RNA阳性, 并且发展呈急性进行性感染(Kumar 等,2005)。

　　Khuroo MS,et al.Vertical transmission of hepatitis E virus.Lancet1995 : 1025-1026.

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　　标题： 家猪：重要的传染源

　　正文： 美国在37个农场中用RT-PCR法检测2～4月龄的猪血清和粪便 a、96只猪中34只HEV阳性。 b、同时检测37名养猪人，有20人检出HEV抗体阳性 c、 对27只HEV阳性猪进行基因测序88%～100%相互同源 d、 与已知的世界范围内人类HEV 79%同源 最近(Meng等2013等)检测了来自中国、泰国、朝鲜和加拿大养猪场的猪和部分饲养管理员的血清HEV标志物 a、 中国4月龄以上的猪群中阳性率平均为40%，而饲养员中阳性率达 100% b、 泰国3月龄以上的猪群中阳性率为9%～20%，饲养员中阳性率为71% c、 在朝鲜各猪群中，1月龄以下的阳性率约5%，而6月龄及成年母猪中阳性 率则高达60% d、 加拿大各养猪场的猪群中，阳性率为0%～100%不等

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　　标题： 动物模型

　　正文： 利用NANB H 患者的粪便悬液感染2只食蟹猴均发生肝炎, 首次建立了戊肝的动物模型。

　　Balayan?M.S. et al. Evidence for a Virus in Non-A, Non-B Hepatitis Transmitted via the Fecal-Oral Route. Intervirology.?1983;20(1):23-31.

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　　3 种不同剂量HEV 感染猕猴,感染 方式：静脉注射 感染后的猕猴均出现粪便排毒、病毒血症和血清转换 而肝功能异常只出现在大剂量HEV 感染组的猕猴 提示猕猴的临床表现为剂量依赖型

　　Aggarw al R, et al.Ex perimental studies on subclinical hepatitis E virus infection in cynomolgus macaques. J Inf ect Dis, 2001, 184 ( 11) : 1380- 1385

　　非人灵长类动物模型：猕猴

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　　标题： 非人灵长类动物模型：猕猴

　　正文： 猪4型HEV 分别通过静脉注射感染猕猴,感染剂量为每只猕猴2ml病毒定量液 ALT升高的时间为感染HEV 后2-5周, 血清抗-HEV IgM出现时间为3-6周,抗-HEVIgG于抗-HEVIgM后出现, 并一直持续到实验结束 猕猴粪便中检出HEV RNA的时间为感染HEV后1-3周,持续4- 6周 血清中检出HEV RNA的时间为感染HEV后1-3 周, 持续时间为3-5周 肝活体组织病理学检查发现, 肝细胞有轻到中度水肿,肝门周围存在淋巴细胞浸润

　　Ji YL, et al. Swine hepaitis E virus in rural southern China: Genetic characterization and experimental infection in rhesus monkeys .J Gastroenterol, 2008, 43 ( 7) : 565- 570??

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　　标题： 非人灵长类动物模型

　　正文： 黑猩猩、猕猴、短尾猴、恒河猴、枭猴、小绢猴、 非洲绿猴 优点：易 感 临床表现及病程转归与戊型肝炎病人较相似 是较为理想的动物模型 缺点：与人的HEV感染还有所不同 价格昂贵, 在一定程度上限制了其在 实验中的广泛应用 ??

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　　标题： 其它动物模型

　　正文： 1990 年, Balayan 等首次用1 株亚洲人HEV成功感染猪, 这也是猪感染HEV 的最初证据 赵素元等对子午沙鼠感染HEV 的传代研究表明, 子午沙鼠能连传3 代 优点：价格便宜、容易操作、饲养方便等, 可大量用于实验, 以降低偶然因素带来的影响,增加实验数据的稳定性和可靠性 缺点： 如鼠感染HEV 后无明显的临床表现,ALT 基本维持正常, 与感染HEV 的病人相比,有较大差异

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　　标题： 动物模型

　　正文： 以非人灵长类动物和猪为主, 而其他种类动物模型的研究相对较少 实验感染方式大多是经静脉注射, 经口途径感染HEV 的动物模型较少 与孕妇相比, 孕期动物感染HEV 后, 不具有更严重的临床症状和较高的病死率 动物与人之间的这种差异, 以及感染HEV 后的发病机制, 是否与机体的免疫反应有关

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　　标题： CHE病例报道

　　2008 年，法国首次报道了CHE的发生: 14名实体器官移植的患者合并AHE 8名出现CHE:持续性ALT升高、HEV RNA阳性、肝脏纤维组织增生、假小叶生成等 经诊断证实是基因3 型HEV 感染。

　　Kamar N et al. Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ-transplant recipients. N Engl J Med 2008; 358(8): 811–817.

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　　标题： 病例1：戊肝肝硬化?

　　正文： 55岁女性，肾胰联合移植 他克莫司 、咪唑硫嘌呤和类固醇 移植6月后出现肝功能异常 排除了HBV、HCV、CMV等感染可能 22月后发展至肝硬化 最终死于大肠杆菌败血症 经证实是基因3 型HEV 感染

　　Kamar N, et al. Hepatitis E virusrelated cirrhosis in kidney- and kidney-pancreas-transplant recipients. Am J Transplant 2008; 8(8): 1744–1748.

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　　标题： 病例2：戊肝肝硬化?

　　正文： 39岁，男性，肾移植 他克莫司 、吗替麦考酚酯和类固醇 移植32月后出现肝功能异常 经证实是基因3型HEV 感染

　　Kamar N, et al. Hepatitis E virusrelated cirrhosis in kidney- and kidney-pancreas-transplant recipients. Am J Transplant 2008; 8(8): 1744–1748.

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　　标题： 病例2：戊肝肝硬化?

　　A:肝功能异常12月后，肝脏病理A1F1

　　B:肝功能异常38月后，肝脏病理A2F4

　　Kamar N, et al. Hepatitis E virusrelated cirrhosis in kidney- and kidney-pancreas-transplant recipients. Am J Transplant 2008; 8(8): 1744–1748.

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　　肝移植后，感染HEV 2月后出现慢性肝炎表现 然后很快发展至肝硬化 7年后在再次肝移植 移植肝又出现HEV感染 从一次肝移植，HEV RNA 持续阳性

　　Haagsma EB, et al. Chronic hepatitis E virus infection in liver transplant recipients. Liver Transpl 2008; 14(4): 547–553.

　　病例3：肝脏移植后，持续10年的HEV RNA (+)

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　　标题： 病例3：肝脏移植后，持续10年的HEV RNA (+)

　　2006-2-22

　　Haagsma EB, et al. Chronic hepatitis E virus infection in liver transplant recipients. Liver Transpl 2008; 14(4): 547–553.

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　　病例4：再次肝脏移植后，持续存在5年HEV RNA 转阴

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　　标题： 慢性戊型肝炎：可能的确存在

　　正文： 血液疾病者、HIV 感染者、抗肿瘤化疗者中均有慢性HEV感染发生的报道 猪和鸡的动物模型中，也发现少部分动物出现了持续性HEV RNA(+) 慢性戊型肝炎的报道均提示为基因3型感染所致，无其它基因型报道 提示免疫抑制者HEV感染后，部分会发展为CHE，而且进展快，并且一定比例患者Anti-HEV阴性

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　　标题： HEV 感染：不增加孕妇ALF病死率

　　Bhatia V, et al. A 20-year single-center experience with acute liver failure during pregnancy: is the prognosis really worse? Hepatology 2008;48(5): 1577–1585.

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　　标题： HEV感染没有增加孕妇病死率

　　正文： 埃及：人口中70% Anti-HEV(+) 研究：2428名妊娠期妇女： a、 84.3%Anti-HEV b、Anti-HEV(+)组孕妇病死率和 Anti-HEV(-)比较，没有差异

　　Stoszek SK, et al. High prevalence of hepatitis E antibodies in pregnant Egyptian women. TransR Soc Trop Med Hyg 2006; 100(2): 95–101.

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　　标题： 利巴韦林治疗器官移植者发生的慢性戊型肝炎

　　Kamar N et al. Ribavirin for Chronic Hepatitis E Virus Infection in Transplant Recipients. N Engl J Med 2014;370:1111-20

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　　标题： 利巴韦林治疗器官移植者发生的慢性戊型肝炎

　　Kamar N et al. Ribavirin for Chronic Hepatitis E Virus Infection in Transplant Recipients. N Engl J Med 2014;370:1111-20

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　　标题： SVR:78%(46/59)-85%(50/59)

　　Kamar N et al. Ribavirin for Chronic Hepatitis E Virus Infection in Transplant Recipients. N Engl J Med 2014;370:1111-20

　　利巴韦林治疗 开始治疗时间：中位数为9M(1- 82M) 剂量：中位数为600mg/d(29- 1200mg),8.1mg/kg(0.6- 16.3mg/kg) 疗程：中位数3M(1-18M),66%者 接受治疗3M SVR: 利巴韦林治疗停止后，病 毒在可检测范围以下至少 6M

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　　标题： SVR:78%(46/59)-85%(50/59)

　　Kamar N et al. Ribavirin for Chronic Hepatitis E Virus Infection in Transplant Recipients. N Engl J Med 2014;370:1111-20

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　　正文： 谢 谢 !