药理营养素-谷氨酰胺.ppt

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　　标题： 药理营养素- 谷氨酰胺

　　副标题： xx大学附属医院 xxx

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　　标题： 药理营养素

　　正文： 除为机体代谢提供能量或氮源外，还可维护器官功能、减少组织损害，进一步改善临床结局的特殊营养素。 氨基酸类：谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸、牛磺酸等; 脂肪酸类： ω-3(鱼油脂肪乳)、ω- 9 (橄榄油)等 其他：Vit E、膳食纤维等

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　　标题： 从营养支持到营养治疗

　　其他占位符： 补充性营养支持 原有营养不良，或丢失量过大 维护性营养支持 病情危重消耗大，或不能进食时间较长(>5d) 治疗性营养支持 药理性营养素起到治疗性作用

　　摘自黎介寿院士在“中国临床营养高峰论坛-2009，北京”讲座

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　　谷氨酰胺

　　谷氨酰胺是条件必需氨基酸 在细胞外液中, 占游离氨基酸的 25% 在细胞内液中，占游离氨基酸的 60% 主要存在于骨骼肌中 空腹血浆谷氨酰胺水平约为600umol?L-1左右(全血氨基酸的20%)

　　Zhuming Jiang, Jinduo Cao, Yu Wang, et al. The Impact of Alanyl-Glutamine on Clinical Safety, Nitrogen Balance, Intestinal Permeability, and Clinial Outcome in Postoperative Patients: A Randomized, Double-Blind, Controlled Study of 120 Patients. JPEN. 1999, 23(5): 62-66, 朱明炜，肖路延，刘蕾等。谷氨酰胺颗粒剂在健康人体的药代动力学研究。中国临床营养杂志。2003，11(2)：82-85

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　　标题： 谷氨酰胺的临床研究发展

　　正文： 20世纪50年代，Hennry Eagle发现谷氨酰胺能促进免疫细胞和其他细胞生长; 20世纪70年代，美国国立卫生院Herber Windmuelle发现Gln而不是葡萄糖是消化道的最重要的营养成分; 80年代，哈佛大学Brigham and Women‘s Hospital发现在应激状态时，集体分解字体肌肉来产生大量的Gln来供机体利用; 90年代，发现Gln对于机体免疫的重大临床意义 21世纪初，欧洲在危重症研究，Gln可以防止肌肉分解并增强其他脏器保护机体的功能。

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　　体内(主要是骨骼肌)游离氨基酸的水平

　　细胞内 细胞外 缬氨酸 0.9 0.7 亮氨酸 0.7 0.4 异亮氨酸 0.4 0.2 赖氨酸 3.2 0.7 总必需氨基酸 9.5 3.4 谷氨酰胺 69.0(60%) 2.1(25%) 丝氨酸 2.2 0.2 总非必需氨基酸 105.0 4.5 总氨基酸 115.0 7.9

　　(g/70kg)

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　　(Gp:) C

　　(Gp:) C

　　(Gp:) C

　　(Gp:) H

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　　(Gp:) 2

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　　(Gp:) 2

　　(Gp:) C

　　(Gp:) C

　　(Gp:) H

　　(Gp:) O

　　(Gp:) 谷氨酸

　　谷氨酰胺的化学结构

　　谷氨酰胺

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　　谷氨酰胺的作用机制

　　谷氨酰胺分子上有两个氨基，是组织间氮的高效运载体; 蛋白质、核酸合成的重要前体; 体内快速生长和分化细胞如肠粘膜上皮细胞、淋巴细胞、血管内皮细胞及成纤维细胞等的重要能源物质。

　　Zhuming Jiang, Jinduo Cao, Yu Wang, et al. The Impact of Alanyl-Glutamine on Clinical Safety, Nitrogen Balance, Intestinal Permeability, and Clinial Outcome in Postoperative Patients: A Randomized, Double-Blind, Controlled Study of 120 Patients. JPEN. 1999, 23(5): 62-66,

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　　标题： 谷氨酰胺的重要功能

　　正文： 维护/修复肠粘膜屏障功能 (为肠粘膜细胞提供能量，约70%) 促进免疫细胞复制，维持免疫细胞功能 减少肌肉分解，改善氮平衡，促进蛋白质合成; 促进谷胱甘肽合成，减少氧自由基，减轻炎症反应

　　Zhuming Jiang, Jinduo Cao, Yu Wang, et al. The Impact of Alanyl-Glutamine on Clinical Safety, Nitrogen Balance, Intestinal Permeability, and Clinial Outcome in Postoperative Patients: A Randomized, Double-Blind, Controlled Study of 120 Patients. JPEN. 1999, 23(5): 62-66, Wilmore DW. The effect of glutamine supplementation in patients following elective surgery and accidental injury. J Nutr, 2001,131(9): 2543

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　　标题： 谷氨酰胺(Glutemine)

　　正文： 口服谷氨酰胺的吸收率达98.5%; 经肠道补充14C标记的谷氨酰胺，96h中14C的81%由呼吸排出，4%由肾脏排出 谷氨酰胺在代谢过程中可产生氨

　　溃疡治疗剂—谷氨酰胺，日本医药品集，第九版。 Wilmore DW. The effect of glutamine supplementation in patients following elective surgery and accidental injury. J Nutr, 2001,131(9): 2543 朱明炜，肖路延，刘蕾等。谷氨酰胺颗粒剂在健康人体的药代动力学研究。中国临床营养杂志。2003，11(2)：82-85

　　谷氨酰胺色谱图

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　　谷氨酰胺浓度 - 时间曲线图 (口服0.25 g/kg ) The serum concentration-time curves of Gln (umol?L-1)

　　朱明炜，肖路延，刘蕾等。谷氨酰胺颗粒剂在健康人体的药代动力学研究。中国临床营养杂志。2003，11(2)：82-85

　　45-75 min出现峰值 峰浓度1521±312 umol/L 150 min后降至正常范围 半衰期67±13min

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　　谷氨酰胺的代谢过程

　　谷氨酰胺

　　谷氨酸

　　NH3

　　谷氨酰胺 合成酶

　　肝脏

　　合成

　　谷氨酰胺

　　谷氨酸

　　NH3

　　谷氨酰胺酶

　　肾脏

　　水解

　　尿

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　　其他占位符： 13

　　GLN pool

　　Lung

　　Muscles

　　Intestine

　　Liver

　　Kidneys

　　MacrophagesLymphocytes Erythrocytes

　　标题： 应激状态下体内谷氨酰胺的流失

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　　创伤引起器官间谷氨酰胺的流动 肌肉和肺脏谷氨酰胺的外流加速

　　应激状态下血浆谷氨酰胺浓度下降

　　谷氨酰胺转移到 —胃肠道 —免疫细胞 —肾脏

　　修复损伤的胃肠道粘膜 促进淋巴细胞增殖 调节酸碱平衡

　　:

　　中等手术后3天外周血谷氨酰胺浓度可减少20%

　　其他占位符： 朱明炜，唐大年，韦军民等。谷氨酰胺双肽对老年创伤后患者内毒素血症、预后和卫生经济学影响的随机对照研究。中华老年医学杂志。2005，24(8)：585-588

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　　危重症患者的谷氨酰胺变化

　　Palmer TEA, Griffiths RD, Jones C.. Nutrition 1996; 12 (5): 316-320

　　(Gp:) means & 95% CI

　　(Gp:) plasma Gln mmol/l

　　(Gp:) muscle Gln mmol/kg wet wt

　　(Gp:) Muscle Glutamine reduced to 27% normal

　　(Gp:) 0

　　(Gp:) 2

　　(Gp:) 4

　　(Gp:) 6

　　(Gp:) 8

　　(Gp:) 10

　　(Gp:) 12

　　(Gp:) 14

　　(Gp:) Normal

　　(Gp:) Patients

　　(Gp:) 肌肉Gln下降至正常的25-40%

　　(Gp:) 0

　　(Gp:) 0.1

　　(Gp:) 0.2

　　(Gp:) 0.3

　　(Gp:) 0.4

　　(Gp:) 0.5

　　(Gp:) 0.6

　　(Gp:) 0.7

　　(Gp:) 0.8

　　(Gp:) Normal

　　(Gp:) Patients

　　(Gp:) 血清Gln下降至正常的54%

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　　肌肉蛋白降解 肠粘膜通透性增加 免疫功能受损

　　体内谷氨酰胺下降的后果

　　持续分解代谢状态 肠道细菌和毒素移位 免疫机能下降

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　　内毒素及细菌 (损害)

　　肠粘膜屏障 (对抗损害 )

　　内毒素 & 细菌

　　创伤、感染、大手术等应激状态下肠粘膜屏障损伤

　　1.5 kg

　　20 m2

　　通过淋巴管或 血管的移位

　　对结局的影响：费用↑住院时间↑

　　G A L T

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　　标题： 创伤后肠粘膜屏障损害导致细菌和毒素易位

　　其他占位符： 国内外研究发现： 术后42%存在周围血肠道菌 DNA片段(+)内毒素水平异常发生率 ↑ ↑ 肠源性感染是导致MODS重要原因

　　van den Berghe et al. New Eng J Med.2001 梁存河, 蒋朱明 等. 中国临床营养杂志 2001,9：147-150 文利平. 中国医学科学院学报. 2000，22:60 朱明炜, 韦军民 等.中华老年医学杂志，2005

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　　标题： 静脉Ala-Gln双肽改善肠屏障(实验研究)

　　静脉Ala-Gln组大鼠接受PN7天，其肠粘膜厚度、上皮绒毛高度显著高于标准PN对照组.

　　Bai MX(白满喜), Jiang ZM(蒋朱明), Wilmore, et al. Effects of Alanyl-Glutamine on Gut Barrier Function Nutrition Vol. 12, 112, 1996

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　　肠粘膜通透性实验：L(乳果糖)/M(甘露醇)

　　Bai MX, Jiang ZM, Liu YW et al. Effects of alanyl glutamine on gut barrier function. Nutrition,1996;12:793 Jiang ZM, Cao JD, Zhu XG et al. Multi-center RCT, JPEN 1999: 23: s 62

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　　标题： 静脉Ala-Gln双肽改善肠屏障

　　动物实验： 静脉Ala-Gln组大鼠乳果糖/甘露醇比低于标准对照组

　　Bai MX(白满喜), Jiang ZM(蒋朱明), Wilmore, et al. Effects of Alanyl-Glutamine on Gut Barrier Function Nutrition Vol. 12, Nos. 112, 1996

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　　标题： Gln减少放疗后大鼠的细菌移位

　　董光龙，刘小南，张章等。谷氨酰胺双肽对放射性肠炎大鼠结局的影响。肠外与肠内营养杂志，2009, 16(2): 105

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　　标题： 添加Gln的PN减轻内毒素血症和减少肠通透性

　　内毒素血症

　　肠通透性实验

　　P<0.05

　　P<0.05

　　RCT, aged, Ala-Gln 0.3g/kg/d)对象：腹部外科手术患者30例，TPN 7天

　　朱明炜等。谷氨酰胺对老年创伤后患者内毒素血症、预后和卫生经济学影响的随机对照研究。中华老年医学杂志。2005，24(8)

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　　注：免疫球蛋白结果的单位为g·L-1，细胞免疫指标单位为%;2组比较 t 检验，* P <0.05 。

　　添加Gln的PN改善喉癌患者体液免疫指标

　　王晓云，黄维宁，朱明炜等。谷氨酰胺对喉癌术后患者内毒素血症和免疫功能的影响。中国临床营养杂志。2006，14(4)。

　　第25张

　　注：免疫球蛋白结果的单位为g·L-1，细胞免疫指标单位为%;2组比较 t 检验，* P <0.05 。

　　添加Gln的PN改善喉癌患者细胞免疫指标

　　王晓云，黄维宁，朱明炜等。谷氨酰胺对喉癌术后患者内毒素血症和免疫功能的影响。中国临床营养杂志。2006，14(4)。

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　　标题： 添加Gln的PN对谷胱甘肽水平的影响

　　樊跃平，于健春，康维明等。谷氨酰胺双肽强化的肠外营养对腹部外科手术患者谷胱甘肽水平的影响。中华外科杂志。2005，43(21)：1383-1387

　　血浆还原性谷胱甘肽

　　红细胞还原性谷胱甘肽

　　P>0.05

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　　标题： 添加Gln可减少机体炎症细胞因子释放(RCT，40例，术后6d TPN, Ala-Gln 0.5g/kg/d)

　　CRP

　　TNF- ɑ

　　董光龙，康振华，刘小南等。谷氨酰胺双肽对全胃切除患者的影响。中国临床营养杂志，2008, 16(2): 70-73

　　P<0.01

　　P<0.01

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　　标题： Gln双肽减少腹部术后患者炎性细胞因子释放(RCT,20例，Aln-Gln 0.5g/kg/d对比生理盐水，5d)

　　正文： 皮质醇 (umol/L)

　　正文： IL-6 (ng/L)

　　全竹富，袁志超，黎介寿。丙氨酰-谷氨酰胺双肽对腹部术后患者肠道通透性和应激反应的影响。肠外与肠内营养杂志，2008，15(6)：343

　　P<0.05

　　P<0.05

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　　添加谷氨酰胺的PN改善临床结局指标 RCT, aged, Ala-Gln 0.3g/kg/d;腹部外科手术30例，PN 7d

　　朱明炜等。谷氨酰胺对老年创伤后患者内毒素血症、预后和卫生经济学影响的随机对照研究。中华老年医学杂志。2005，24(8)

　　P > 0.05

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　　添加谷氨酰胺促进烧伤患者创面愈合

　　例数 创面愈合时间(天) 对照组 15 33.3±7.5 研究组 15 29.7±5.3 p 0.14

　　30例，烧伤总面积10%～30%，III°≥1% ： TPN 7d, 谷氨酰胺双肽0. 5g/kg/day

　　* Ye-Ping Zhou, Zhu-Ming Jiang, Yong-Hua Sun, The effects of supplemental glutamine dipeptide on gut integrity and clinical outcome after major escharectomy in severe burns: a randomized, double-blind, controlled clinical trial, Clinical Nutrition Supplements, 2004, 1, 55-60

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　　谷氨酰胺缩短重度烧伤患者创面愈合时间

　　例数 创面愈合时间(天) 对照组 8 38.5±6.4 研究组 11 31.9±4.4 p 0.016

　　按照三度面积≥5%来比较 研究组的愈合时间优于对照组，并且有显著差异

　　* Ye-Ping Zhou, Zhu-Ming Jiang, Yong-Hua Sun, The effects of supplemental glutamine dipeptide on gut integrity and clinical outcome after major escharectomy in severe burns: a randomized, double-blind, controlled clinical trial, Clinical Nutrition Supplements, 2004, 1, 55-60

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　　标题： 谷氨酰胺双肽对手术后患者结局影响的临床随机对照研究荟萃分析

　　其他占位符： 检索中国生物医学文献、Medline、EMBASE、SCI数据库、 Cochrane图书馆 鉴定RCT研究质量，Jadad质量评分 用RevMan4.2软件进行荟萃分析 1074篇相关文献 ，13个随机对照研究符合全部纳入标准 感染率:纳入10个研究，显著减少感染有关并发症 术后住院时间:纳入8个研究，住院时间平均缩短3.25 天 结论：降低外科患者感染风险, 缩短住院时间

　　蒋朱明，江华。谷氨酰胺双肽对手术后患者结局影响的临床随机对照研究荟萃分析。中华医学杂志。2006，86(23)：1610-1615

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　　亚洲和欧洲所有 RCT 文献系统评价： 添加谷氨酰胺可减少感染相关并发症

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　　亚洲和欧洲RCT 文献系统评价： 添加谷氨酰胺可减少住院时间

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　　亚洲和欧洲 所有 RCT 文献： 减少患者死亡率

　　蒋朱明，江华。谷氨酰胺双肽对手术后患者结局影响的临床随机对照研究荟萃分析。中华医学杂志。2006，86(23)：1610-1615

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　　Morlion BJ, 1998, (7) (Europe) ?Jiang ZM, 1999, (8) (Asia China) Mertes N, 2000, (9) (Europe) Zhu MW, 2000, (13) (Asia China) Neri A, 2001, (10) (Europe) Liang CH, 2001, (14) (Asia China) Zhu SL, 2001, (15) (Asia China) Zhu J, 2001, (16) (Asia China) Yao GX, 2002, (17) (Asia China) Huang MS, 2002, (18) (Asia China) Cheng AQ, 2002, (19) (Asia China) Li HY, 2002, (20) (Asia China) Goeters,2002(11)(Germany) Exner R, 2003, (12) (Europe) Zhou YP 2003, (21) (Asia China) Wu W 2003, (22) (Asia China) ……

　　添加Gln的PN改善临床结局(临床研究)

　　全竹富等。腹部非胃肠道手术…，肠外与肠内营养，2009 董光龙等。全胃术后…，中国临床营养，2008. 张献菊。胃肠道肿瘤…第三军医大学学报，2007. 牙韩清等。结直肠癌…，肿瘤防治研究。2007 刘宁等。MODS …，肠外与肠内营养，2007 玄改琦等。腹部手术…，中国临床营养，2007 王颖等。新生儿…，中国临床营养，2008 … …

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　　《加拿大临床应用指南》A级推荐

　　谷氨酰胺的推荐意见

　　双肽制剂

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　　国内意见：谷氨酰胺双肽 (剂量达到或超过0.5g/kg.d对结局有改善)

　　*对于需要PN支持的外科术后患者，推荐在PN配方中添加谷氨酰胺双肽(A) *接受PN支持的危重症患者，PN配方中也应包括谷氨酰胺双肽(A) 严重烧伤患者不管肠内或肠外补充谷氨酰胺都可能有益(B) 中华医学会肠外肠内营养学分会肠外肠内营养临床指南 (2008 版 )

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　　标题： 谢谢关注!欢迎提问!