环境毒理学-绪论.ppt

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　　标题： 环境毒理学

　　Sciences of Environmental Toxicology

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　　标题： 授课内容

　　正文： 第一章 绪论与新兴的环境毒理学 第二章 环境化学物的生物转运与生物转化 第三章 环境化学物的毒性及其影响因素 第四章 环境化学物的一般毒性及其评价 第五章 环境化学物的特殊毒性及其评价 第六章 环境化学物的安全性和健康危险 度评价 第七章 农药的毒性 第八章 环境内分泌干扰物 第九章 生态毒理学方法论研究 第十章 生态风险评价与管理毒理学

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　　环境 毒理学

　　以环境污染物为分类依据 ?重金属毒理学 ?溶剂(石油)毒理学 ?农药毒理学 ?环境激素毒理学 ?环境电离(电磁)辐射毒理学

　　以介质为分类依据 ?大气环境毒理学 ?水环境毒理学 ?土壤环境毒理学

　　环境毒理学学科结构 ?环境毒理学理论 ?环境毒理学实验 ?环境毒理学应用

　　环境毒理学理论 ?毒性与影响因素 ?一般毒性与评价 ?特殊毒性与评价 ?安全与健康评价

　　环境毒理学有机架构

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　　标题： 第一章 绪论与新兴的环境毒理科学

　　正文： 第一节 环境毒理学概述 第二节 环境毒理学研究对象、任务、内容 第三节 环境毒理学的研究方法 第四节 环境毒理学发展与应用 第五节 环境毒理学展望

　　内 容 提 要

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　　标题： 参考书籍

　　正文： Toxicology—Principles and Application, Raymond, J. M. et.al CRC Press， 1999 环境毒理学，孟紫强，高等教育出版社，2003 Environmental Toxicology，D.A.Wright, P.Welbourn，2006 环境毒物学，陈健民，天津大学出版社，1999

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　　标题： 第一节 环境毒理学概述

　　正文： 一、毒理学(Toxicology) 毒理学：是研究物理、化学和生物因素，特别是化学因素对生物机体的损害作用及其机理的科学。 环境毒理学:研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。

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　　(Gp:) 环境生态毒理学

　　(Gp:) 生态毒理学

　　(Gp:) 环境毒理学

　　核心为非人类生物，扩展到人类

　　正文：

　　核心为环境污染物对人的影响，扩展到动植物

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　　生态毒理学 毒理学的分支学科，着重研究自 然的和人造的污染物对动物(包括人)、植物、微生物的整个生态系统的毒效应; 生态毒理学是研究各种有毒有害因素，特别是环境污染物对人类之外其他生物种类包括动物、植物和微生物等的损害作用规律及防治措施的科学。

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　　在生态毒理学领域，环境污染物最终导致效应的评估涉及四个方面: 环境污染物被释放到环境中; 进入生物体，包括有化学形态改变的和没有改变的; 一个或多个靶器官受暴露; 发生个体、种群、群落的反应;

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　　环境生态毒理学 应用毒理学的观点和方法，研究环境污染物对非人类生物乃至生态系统及其组成种群影响规律的一门科学。 环境生态毒理学主要研究对象不仅包括生物个体的变化，而且包括生物群体的改变;不仅研究环境化学污染物(简称环境化学物)对某一种群的损害，而且研究环境化学物对生态系统的影响。

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　　环境毒理学与生态毒理学的区别

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　　正文： 毒物：可进入生物机体，具有累积效应，干扰机体生理平衡，导致其组织、器官或生理过程受到不良影响的外源性物质。 (Toxin：毒素，生物产生 (venom: 毒液);Poison：毒药，人工合成药物，有目的性;Toxicant：有毒物质，广义，不一定有目的性; pollutant, chemicals, contaminant, toxic substance) 外源性化学物(Xenobiotics) ：是一类“外来生物活性物质”，又称外来化学物，以区别于代谢过程中形成的产物和中间产物——内源化学物。

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　　环境毒物的种类： 金属毒物：汞、镉、铅、砷 有毒气体、蒸汽和烟雾：一氧化碳、甲醛、苯、甲苯、二甲苯、香烟烟雾 持久性有机污染物：有机氯农药、二恶英 三致毒物和环境激素：多环芳烃、亚硝胺、黄曲霉素、邻苯二甲酸脂 放射性毒物：铀及其裂变产物、氡及其衰变产物 毒品：鸦片、吗啡、海洛因、大麻、可卡因、致幻药 细菌和病毒：大肠杆菌、蛋白病毒、艾滋病毒 物理性污染物：电磁幅射、噪声、放射性物质

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　　标题： 二、毒理学发展简史

　　正文： 早在远古时代，人们对一些动植物的有毒作用就已有认识。1550 BC已有文献记载。 在16世纪，瑞士著名医生Paracelsus提出有毒物的剂量反应。 “Everything is a poison…it is only the dose that makes it not a poison” (Paracelsus，瑞士，1493-1541) 18世纪西班牙化学家和生理学家Bonaventura Orfila:现代毒理学的奠基人。 现代毒理学兴起的标志： ---对组织和体液中的毒物进行化学分析与鉴别 ---试验动物的系统应用 毒理学在19世纪得到快速发展。

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　　三、毒理学的分类 按工作任务范围分： 工作毒理学; 环境毒理学; 生态毒理学; 法医毒理学; 临床毒理学。 按外源性化合物的类型分： 食品毒理学; 金属毒理学; 药物毒理学; 放射毒理学。

　　按研究手段分： 分子毒理学; 细胞毒理学; 组织毒理学; 遗传毒理学; 免疫毒理学。

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　　标题： 毒理学、环境毒理学与其它基础科学的联系

　　正文： 毒理学是典型的综合科学：

　　毒理学

　　临床毒理学

　　营养毒理学

　　环境毒理学

　　职业毒理学

　　医药学 诊断化学 病理学

　　营养学 食品学 分析化学

　　环境科学 生态学 环境化学

　　生理学 病理学 生物化学 免疫学 遗传学 其它

　　职业医学

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　　环境毒理学的基本组成

　　化学原料 提取 合成 使用 排放

　　生物 吸收 分布 伤害 毒性

　　调控 污染源

　　风险管理 归趋

　　风险评价 效应

　　自然的生物与非生物转化

　　人畜排泄物

　　环境

　　暴 露

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　　现代毒理学分类 若以研究方向来区分，可分三大类： 叙述毒理学descriptive toxicology：测试毒物的毒性以了解 其对生物的影响; 环境毒理学mechanistic toxicology：环境毒理学是研究环境 污染物，特别是化学污染物对人体和人群健康 的损害 作用及其机制的科学 毒理法规学 regulatory toxicology：借助理论研究拟定和建立 降低化学物质对人类或环境冲击的规范，包括法规、合 理的毒害风险或暴露标准等制定。

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　　标题： 四、环境污染物

　　正文：

　　(一)环境污染物的种类 1.化学类(金属、非金属、有机等)： 环境类激素(内分秘干扰物)可分3类：外源性雌激素、外源性雄激素、拟甲状腺激素。 2.物理类：电离辐射x、υ射线，UV激光，CT、场;电磁辐射;噪声;光等。 3 生物类：细菌、病毒、自然疫源、生物毒素等。

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　　正文： (二)环境污染对机体作用的特点 1、接触剂量小 2、长时间内反复接触甚至终生接触 3、多种污染物同时作用于机体 4、接触人群的易感性差异较大 环境污染对人群健康作用的特点 污染物质种类繁多,影响范围大 高危险人群,接触时间长 污染物质浓度低,危害不易早期发现 多种途径侵入,诸因素综合作用 难治疗,预后差

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　　标题： (三)环境污染物与机体的交互作用

　　环境因子

　　信息传递通路

　　细胞基因组

　　编码功能蛋白：适应或代偿环境因素的不利影响

　　错误应答：周期调控失常

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　　(Gp:) 2008年1月31日《自然》杂志内容精选

　　“环境性别决定假设”得到证实???? 哺乳动物和鸟类性别在受精时由基因型决定的。但很多爬行动物却通过与环境的相互作用(以温度为研究对象)来决定个体的性别。 30年前，Eric Charnov和James Bull提出，“环境性别决定”学说，猜测不同温度体系能使每个性别产生最大生殖适应性 现在Daniel Warner和Rick Shine利用一种寿命很短的澳大利亚蜥蜴得到证实，Charnov/Bull模型是正确的。

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　　标题： 第二节、环境毒理学的研究对象、内容及意义

　　正文： 研究对象： 对各种生物、特别是对人体产生危害的各种环境污染物，包括物理性、化学性及生物性污染物，其中以环境化学物为主要研究对象。

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　　研究内容和任务(教材五条)： ①环境污染物及其转化产物对机体的损害及作用机理 ②探索污染物对人体健康损害的早期观察指标 ③定量评定有毒环境污染物对机体的影响

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　　正文： 环境毒理学的作用和意义： 环境有毒物的毒理学评价：毒性鉴定、危险度评估。 在环境监测和人群健康影响研究中的应用 在制定环境卫生基准中的应用 污染物处理 ?保护地球生物圈包括人类在内的各种生物的生存和持续发展

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　　标题： 第三节、环境毒理学的研究方法

　　正文： 试验材料：根据研究目的可选用植物、微生物、非哺乳类动物及哺乳类动物。

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　　标题： 研究方法

　　副标题： 整体试验：在整体动物中进行的体内实验; 体外试验：在植物、微生物、动物(非哺乳动物和哺乳动物)进行器官、组织、细胞、亚细胞、分子水平的试验。 调查研究：以已有试验结果、已有知识为基础，采用医学流行病学的调查方法

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　　典型细胞株 HeLa细胞:子宫颈癌细胞，用作癌症研究，不限次分裂，用来研究细胞信号转导，由正常子宫颈细胞 被一种人类乳突状瘤病毒转型成癌细胞; CHO细胞:中国仓鼠卵巢细胞，生物工程广泛使用的细胞，用于疾病治疗预防; V79:中国仓鼠肺细胞;

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　　标题： 体内实验法多在整体动物进行，也称整体动物实验。实验动物(laboratory animal)：指经人工培育，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确，来源清楚，可用于科学研究的动物。

　　正文： 一般的实验动物有: 狗

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　　标题：

　　正文： 小鼠

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　　标题：

　　正文： 大鼠

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　　标题：

　　正文： 家兔

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　　标题：

　　正文： 豚鼠

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　　标题：

　　正文： 仓鼠

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　　1 实验动物和人对外源化学物的反应敏感 性不同，有时甚至存在着质的差别 2 高剂量向低剂量外推的不确定性 3 小数量实验动物到大量人群外推的不确 定性 4 成年健康动物向年老体弱及患病个体外 推的不确定性

　　实验动物毒理学实验外推到人群接触安全性时存在的不确定性

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　　1 化学物在实验动物产生的作用，可以外推 于人。基本假设 ①人是最敏感的动物物 种;②人和实验动物的生物学过程与体重 (或体表面积)相关。 2 实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对 人潜在危害的必需的和可靠的方法。 3 成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物和 人可能的暴露途径基本一致。

　　环境毒理学试验基本原则

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　　标题：

　　正文： 按照染毒时间的长短： 急性毒性试验(acute toxicity)，一次或24小时;亚急性毒性试验(sub-acute toxicity)，15-30天;亚慢性毒性试验(sub-chronic toxicity)，1-3个月;慢性毒性试验(chronic toxicity)，6个月-2年，低剂量反复染毒 按照实验目的的不同： 繁殖实验、蓄积实验、代谢实验及“三致实验”

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　　标题：

　　正文： 环境流行病学： 应用流行病学的理论和方法，阐明环境中污染因素和自然因素危害人群健康的流行规律，尤其是研究环境因素和人群健康之间的相关关系或因果关系。 环境流行病学特点： 1)不仅研究疾病分布规律，而且研究疾病的发展过程; 2)主要研究各种暴露与健康效应的关联; 3)最终目的是消除污染、改造环境，保护人类健康;

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　　研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验 优点 · 真实的暴露条件 · 规定的限定暴露条件 · 易于控制暴露条件 · 影响因素少，易于控 · 在各化学物之间发生相 · 在人群中测定反应 · 能测定多种效应 制 互作用 · 对某组人群(如哮喘) · 能评价宿主特征的作用 · 可进行某些深入的研 · 测定在人群的作用 的研究是有力的 (如：性别、年龄、遗 究(如：机制，代谢) · 表示全部的人敏感性 · 能测定效应的强度 传特征等和其他调控因 · 人力物力花费较少 素饮食等) · 能评价机制 缺点 · 耗资、耗时多 · 耗资多 · 动物暴露与人暴露相关 · 不能全面反映毒作用 · 多为回顾性，无健康 · 较低浓度和较短时 的不确定性 不能作为毒性评价和 保护 间的暴露 · 受控的饲养条件与人的 危险性评价的最后依 · 难以确定暴露，有混杂 · 限于较少量的人群 实际情况不一致 据 暴露问题 (一般<50) · 暴露的浓度和时间的模 · 难以观察慢性毒作用 · 可检测的危险性增加必 · 限于暂时、微小、 式显著地不同于人群的 需达到2倍以上 可逆的效应 暴露 · 测定指标较粗(发病率， · 一般不适于研究最 死亡率) 敏感的人群

　　环境毒理学研究方法优缺点

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　　从高度综合到高度分化 靶器官毒理学已成为毒理学的主要组成部分，如肺毒理学、血液毒理学、免疫系统毒理学等 以机制研究为基础的毒理学已形成许多重要的交叉学科 ，如分子毒理学、细胞毒理学、遗传毒理学等 根据研究对象和学科领域的不同，毒理学又进一步分化为：药物毒理学、食品毒理学、临床毒理学等 按照毒理学的不同性质，毒理学的分支学科主要划分为：农药毒理学、金属毒理学、有机溶剂毒理学等

　　一、 环境毒理学发展

　　第四节 环境毒理学发展与应用

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　　从整体动物试验到替代试验 替代法(alternatives)又称“3R”法，即 优化(refinement)试验方法和技术 减少(reduction)受试动物的数量和痛苦 取代(replacement)整体动物试验的方法

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　　从阈剂量到基准剂量 不可能获得准确的阈剂量和最大无作用剂量，但可以获得 “观察到损害作用的最低剂量(LOAEL)” 和“未观察到损害作用的剂量(NOAEL)” LOAEL和NOAEL是计算参考剂量(RfD)和确定SF时的关键参数。因其常受试验组数、每组样本量大小和剂量组距宽窄等因素的影响，故有一定的局限性。 由Grump(1984)提出并由Kimmel和Gaylor(1988)进一步发展的基准剂量法(BMD)，被推荐用来替代NOAEL或LOAEL。BMD是指ED1、ED5或ED10的95%可信区间。

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　　从结构-活性关系到定量结构-活性关系 根据化学物的结构、理化特性和某些生物学活性，即SARs，可初步预测其潜在危害性或致癌性 SARs 法不能超越化学物的种类，尤其是避开多个毒性终点，而仅以一种生物学反应来预测化学物的毒性 QSARs研究，尤其是包括多个毒性终点以及致突变、致畸和致癌的QSARs 研究，为开展环境中大量存在的混合化合物的危险度评价创造了良好的条件。

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　　从危险度评价到危险度管理 危险度评价程序 危害性认定，即通过SARs或QSARs分析、体内和体外试验以及人群流行病学调查，评价特定化学物产生损害作用的可能性; 剂量-反应关系评价，即通过分析接触一定剂量或浓度的化学物与人群中产生有害效应之间的关系，确定危险度的基准值; 接触评定，即要明确人群接触特定化学物的总量，并阐明接触特征，例如接触类型、水平和持续时间等; 危险度特征分析，即通过综合分析前三个时段提供的信息，阐明接触人群中产生损害作用的性质，并预测该损害作用在接触人群中的发生率。

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　　危险度评价的根本目的是危险度管理。 从危险度评价到危险度管理，反应了从描述毒理学、机制毒理学到管理毒理学研究的全过程。 我国政府陆续颁布了许多法规条例、毒理学评价程序或试验方法。例如， 1983年试行、1994年批准的《食品安全性毒理学评价程序》， 1987年颁布的《化妆品安全性评价程序和方法》， 1991年颁布的《农药安全性毒理学评价程序》 1995年颁布的《农药登记毒理学试验方法》， 1999年试行的《药品非临床研究质量管理规范》 2000年颁布的《化学品毒性鉴定管理规范》等。

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　　?4.2.1、鉴定新旧化学物的毒理以及 对环境生态的影响 4.2.2、工业和民用设施的施工和排放许可 4.2.3、在新产品开发中的应用

　　二、 环境毒理学应用

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　　标题： 一、基因水平上的研究

　　正文： 1、识别易感基因 环境应答(易感)基因： 对环境因子具有特定的反应，影响人体对有害环境因子(特别是环境化学物)易感性的基因。 人类对环境因素易感的相关基因，总称为环境基因组。

　　第五节、环境毒理学展望

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　　易受环境有害因素影响的人群，称为敏感人群(susceptive group)。 机体对环境有害因素的反应，与人的健康状况、生理机能状态、遗传因素(易感基因)等有关。

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　　正文： 易感性形成的原因： ① 代谢酶的遗传多态性; ② 修复能力的差异; ③ 受体因素; ④ 宿主因素等多方面。 2、以癌前病变为主，寻找相关的标志物，为癌的早期诊断、早期预测、早期治疗提供依据。

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　　标题： 二、环境基因组计划(EGP)

　　正文： 两个主要目标： ①?促进识别环境暴露后决定疾病危险差异的环境反应基因结构与功能上的多态性。 ②?促进疾病病因学中基因环境交互作用的流行病学研究。

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　　最终目标： 绘制所有环境反应基因中易感基因的多态性结构变异谱并阐明各自的功能，为疾病危险度的评价、病因学研究及疾病防治提供理论依据。

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　　标题： A 环境基因组学的研究

　　正文： 利用高效测序技术，对选择的靶基因在不同人群中进行再测序， 了解该基因的多态性及其频率， 分析该基因多态性的形成与环境因素的关系， 研究基因多态性与功能的关系， 调查和研究基因多态性与人群疾病之间的关系， 定量建立环境-基因-疾病之间的关系网络，达到预防控制公害病或环境病、更好地保护易感人群的目的。

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　　标题： B 环境基因组计划

　　正文： 1997年10月，美国国立环境卫生科学研究所(NIEHS)提出环境基因组计划(Envionment Genome Project, EGP ), 并已于1998年4月4日正式启动。 拟在美国人口中研究环境相关疾病的遗传基因序列的多样性，探索基因-环境相互作用与发病的关系。

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　　标题：

　　正文： 该项计划研究的疾病有癌症、呼吸系统疾病、神经退行性疾病、发育障碍、先天缺陷、生殖障碍和自身免疫性疾病7大类。 该项计划还确定了10类候选基因，包括DNA修复、毒物代谢酶、激素代谢酶、受体、细胞周期、信号转导、介导免疫和感染反应、介导营养因素、细胞内氧化还原反应及药物敏感等基因，进行多态性研究。

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　　(Gp:) 2008年2月7日《自然》杂志内容精选

　　实验环境基因组学????利用在美国佐治亚州Sapelo岛附近收集到的海水，构成的微型生态环境，该体系的操纵表明，沿海微生物群落被能利用多种有机化合物的代谢性泛食微生物所支配，而不是被专门代谢溶解的有机碳中某一特定成分的细菌菌种所支配。。

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　　标题： 三、环境毒理学展望

　　正文： 1、多种环境污染物对机体的联合作用 2、环境污染物在环境中的降解和转化产物及其引起的生物学变化 3、进一步研究致畸作用的机理 4、早期观察的敏感指标：环境污染物对动物神经功能、行为表现、免疫机能的影响 5、环境污染物化学结构与毒性作用的关系 6、由细胞水平研究提高到分子水平

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　　研究和了解环境污染物对生物有机体损害作用的规律及其防治措施，在保护生态平衡、保障人类健康，使地球上各种生物种类、特别是人类社会可持续健康发展等方面是非常重要的。