第十二章 抗心绞痛药及抗动脉粥样硬化药.ppt

　　1张

　　正文： 第十二章 抗心绞痛药及 抗动脉粥样硬化药 ( Antianginal and antiatherosclerotic drugs )

　　2张

　　标题： 临床案例

　　正文： 男性，47岁，于每日清晨醒来时自觉心前区不适，胸骨后阵发性的闷痛来医院就诊，查心电图无异常。 可以考虑用什么药物进行治疗? 为什么?

　　3张

　　正文：

　　1.掌握硝酸甘油、普萘洛尔、硝苯地平的抗心绞痛作用、临床应用及不良反应 2.理解其他抗心绞痛药的作用特点及临床应用 3.了解抗心绞痛药的分类 4.了解动脉粥样硬化发生的因素和机制; 5.了解高脂血症的分型; 6.熟悉他汀类药物的作用靶点，适应症;胆汁酸结合树脂类、烟酸类、苯氧酸类的作用、临床应用、不良反应。

　　【学习目标】

　　4张

　　? 什么是心绞痛?

　　缺血性心肌病的常见症状 典型症状： 突然发生的胸骨后紧缩或压榨性疼痛 向左前胸区和左上肢放射 发作原因：心肌氧的供需平衡失调 急剧、暂时缺血缺氧 乳酸，丙酮酸等代谢物↑

　　一、概述

　　5张

　　?决定心肌供氧与耗氧的因素

　　耗氧

　　供氧

　　心肌收缩力

　　室壁张力

　　心率

　　左心室压力

　　心室容积

　　动静脉氧分压差

　　区域性血流分布

　　冠状血流

　　冠状血管阻力

　　主动脉血压

　　6张

　　耗氧

　　供氧

　　心肌缺氧

　　心绞痛

　　静息时心肌占全身耗氧量12% 心肌做功增加，耗氧量可增加4倍。

　　7张

　　缺血性心脏病 最常见病因冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病) 粥样硬化引起狭窄和闭塞(95% ) 痉挛性收缩 血栓形成、斑块脱落、栓塞

　　8张

　　心绞痛分型 稳定性心绞痛 劳力性心绞痛病程稳定一个月以上 冠脉粥样硬化→冠脉狭窄，心肌耗氧量突然↑时诱发 不稳定性心绞痛 介于慢性稳定性心绞痛与急性心梗之间 原因：斑块破裂、血栓形成、冠脉痉挛 变异性心绞痛 冠脉痉挛诱发，与心肌耗氧量无关;ECG有ST-段抬高

　　9张

　　?抗心绞痛药物的作用机制

　　(Gp:) 需氧

　　(Gp:) 供氧

　　10张

　　1.减少心肌耗氧 ： 前负荷↓, 后负荷↓, 室壁张力↓, 心率↓, 收缩力↓, 作功↓ ，如硝酸酯类、β-阻断剂、钙拮抗剂-主要作用机制 2.增加心肌缺血区供血供氧 扩张冠脉、解除痉挛、促进侧枝循环。如硝酸酯类 ?

　　抗心肌缺血(心绞痛)药作用原理

　　11张

　　药物治疗心绞痛的目的 控制症状 减少心肌损害 预防发作

　　12张

　　?抗心绞痛药物分类

　　硝酸酯及亚硝酸酯类(硝酸甘油) β受体阻断药(普萘洛尔) 钙拮抗药(硝苯地平)

　　13张

　　硝酸甘油、 单硝酸异山梨酯、 硝酸异山梨醇酯(消心痛) 戊四硝酯

　　第一节 硝酸酯类

　　14张

　　常用药物：硝酸甘油(Nitroglycerin) 临床抗心绞痛已有百余年的历史，至今仍是防治心绞痛最常用的药物。 作用特点 显效快：1-2分钟 疗效确切，作用强：救命药 持续时间短：30分钟 使用方便 经济

　　15张

　　1846年，意大利化学家阿斯卡尼欧?索巴里欧合成了硝酸甘油。但当时认为其过于危险而没有实际应用价值。 1867年，阿尔弗雷德?诺贝尔申请了将硝酸甘油和硅石混合为炸药的专利。但这时人们还不知硝酸甘油治疗心绞痛作用。 英国皇家医学院医生布伦顿发现亚硝酸戊酯可缓解心绞痛，但不能长期保存。 1879年，英国伦敦威斯敏斯特医院的威廉?默雷尔将硝酸甘油稀释后变成一种无爆炸性物质，并证实可作为心绞痛的长效治疗药。

　　Alfred Bernhard Nobel 1833.10.21—1896.12.10

　　16张

　　药理作用 舒张平滑肌，以松弛血管平滑肌作用最明显 舒张V >舒张小A 减少回心血量 → 降低前负荷 舒张较大的冠状动脉 对正常心脏无明显作用 抑制血小板聚集

　　17张

　　抗心绞痛机制 降低 心肌耗O2 舒张V→ 前负荷↓ → 心室舒张末压力↓ →室壁张力↓ 舒张小A→外周总阻力↓ → 后负荷↓

　　耗O2

　　18张

　　舒张冠A，心肌供血供O2↑ 舒张较大的心外膜血管，狭窄的冠脉，侧枝血管，利于血液流入缺血区 使冠脉血流重新分配 血液从心外膜下区→缺血的心内膜下区 剌激侧枝血管的生成，舒张侧枝血管 降低左心室充盈压，增加心内膜血供 保护缺血心肌细胞

　　19张

　　(Gp:) 前负荷↓↓↓

　　(Gp:) 心率→↑

　　(Gp:) 收缩力→↑

　　(Gp:) 后负荷↓

　　(Gp:) 室壁张力↓↓↓

　　(Gp:) 狭窄冠脉直径↑

　　(Gp:) 输送血管直径↑

　　(Gp:) 心外膜下血流量↓ 心内膜下血流量↑

　　硝酸甘油抗心绞痛机制

　　20张

　　21张

　　硝酸甘油松弛血管平滑肌机制

　　1998年诺贝尔医学生理学奖得主

　　费里德·穆拉德

　　路易斯 J?伊格纳罗

　　22张

　　NO

　　松弛血管平滑肌的机制

　　[Ca2+]i↓

　　-SH

　　脱磷酸化

　　23张

　　? 体内过程特点

　　为硝酸多元酯，脂溶性大 首关消除明显，口服生物利用度仅8%，不宜口服给药 舌下含服易吸收，无首过消除，生物利用度80% 起效快速(1～2分钟)，作用持续时间短(30分钟)，急救时常用 2%硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂皮肤或贴在胸部皮肤，可较长时间维持有效浓度

　　24张

　　?临床应用

　　各型心绞痛 特点 速效、高效、方便、经济、迅速控制发作 提高运动耐量，改善缺血心电图，降低运动时心律失常的发生 治疗 一般舌下含0.3～0.6mg或喷雾剂每次 0.4mg 必要时5min再给一次 对发作频繁的重症心绞痛患者，首选硝酸甘油静脉滴注，症状减轻后改为口服给药。 预防 贴膜片剂或其他长效硝酸酯类

　　25张

　　26张

　　治疗急性心肌梗塞 疗效 ↓心肌损伤，缩小梗塞范围 欧美推行短时静脉给药，6小时使BP平均↓10%(但不能<90mmHg) 结果 心前负荷↓54% 侧枝循环血流↑50% 心肌梗塞范围↓51%

　　27张

　　治疗难治性心功能不全 舒张全身静脉及小动脉 , 降低心脏前负荷及后负荷 降低心室壁张力及射血时向 ,减轻心脏负担

　　指征 长时间或反复胸痛 BP高(>150/100mmHg) 左室功能不全 乳头肌功能失调者 方法 iv drip

　　28张

　　(Gp:) 局 部

　　(Gp:) 全 身

　　(Gp:) 面、颈皮肤潮红

　　(Gp:) BP↓→反射性心悸 诱发心绞痛

　　(Gp:) 头晕、头痛

　　(Gp:) 颅内压↑

　　(Gp:) 体位性BP↓→晕厥

　　(Gp:) 眼内压↑(?)

　　? 不良反应 ?血管舒张所致

　　?长期大剂量可致高铁血红蛋白血症

　　29张

　　耐药性

　　持续给药可产生耐药性，短时停药即可恢复 机制(多种假说) 血管平滑肌-SH耗竭( -SH耗竭学说) 对策 小剂量开始少 间歇给药法(>8h/日) 补充SH供体 与AECI(卡托普利)、肼屈嗪合用

　　30张

　　硝酸异山梨醇酯(Isosorbide Dinitrate)

　　?特点 起效较慢 口服30分钟起效，舌下含服1-2分钟起效， 较持久 作用持续时间为4小时 可口服但作用较弱 口服用于预防心绞痛 舌下含服用于缓解心绞痛

　　31张

　　单硝酸异山梨酯(isosorbide-5·mononitrate)

　　口服生物利用度100% 半衰期4-5小时，持续作用时间长达8小时 主要用于预防心绞痛 效果较硝酸异山梨酯好

　　32张

　　β肾上腺素受体拮抗药(β Receptor Blocker)

　　药理作用 减慢心率，降低耗氧量 阻滞过多的CA兴奋β受体 →心率、心肌收缩力↓ →耗O2量↓↓ 抑制心收缩力，使心室容积增大，射血时间延长 → 耗O2量↑ 心肌总耗O2量↓

　　33张

　　缺血区血供增加 缺血区缺氧，血管扩张，非缺血区血管收缩，从而易使血液流向缺血区 心内膜区血流↑ 心率↓，心舒张期延长，使血液易从心外膜流向心内膜区

　　34张

　　?临床应用

　　稳定型与不稳定型心绞痛;对伴心律失常及高血压者尤适用 特别有利于预防因体力或精神应激引起的心绞痛发作 防止心肌梗死发生 禁用于变异性心绞痛!

　　35张

　　注 意 抑制心脏→心率↓ →回心血量↑ →心室容积↑ →心肌耗氧量↑ 〔并用硝酸酯类〕 抑制心脏→冠脉阻力↑ →冠脉血流量↓〔变异型心绞痛忌用〕

　　36张

　　硝酸酯类和β受体阻断药合用抗心绞痛优点

　　协同降低耗氧量 β受体阻断药 取消硝酸甘油引起反射性的心率加快和心肌收缩力增强 硝酸甘油 缩小β受体拮抗药所扩大的心室容积和心室射血时间延长

　　37张

　　?注意事项

　　心动过缓及传导障碍者忌用 血管痉挛性心绞痛不可单独应用 β受体阻断，α受体占优势，易致冠脉收缩 停药“反跳”，久用后心肌β受体反馈上调 加剧心绞痛发作，引起心肌梗塞

　　38张

　　钙通道阻滞药

　　常用药物： ? 硝苯地平(Nifedipine，心痛定) ? 维拉帕米(Virapamil， 异搏定) ? 地尔硫卓(Diltiazem)

　　39张

　　抗心绞痛作用

　　阻断L-型电压依赖性Ca2+通道 舒张外周阻力血管→↓后负荷→↓室壁张力与心室射血时间→心肌耗O2 ↓ 抑制心脏收缩力、↓心率→心肌耗O2 ↓ (硝苯地平无此作用) 强大舒张冠A作用→↑心肌供O2 保护缺血心肌细胞：减轻Ca2+超载 抑制血小板聚集

　　40张

　　?临床应用

　　抗心绞痛 对各型心绞痛有效， 变异心绞痛疗效首选nifedipine 急性心肌梗塞 可促进侧枝循环, 缩小梗塞范围 联合用药 硝苯地平+β受体阻断药 心绞痛伴高血压，运动时心率加快

　　41张

　　42张

　　三、临床用药原则

　　迅速救治急性发作 立即使用硝酸甘油 长期用药防治 硝酸异山梨酯对三型心绞痛均有效 β受体阻断药主要用于稳定型而禁用于变异型 钙通道阻滞药虽对三型心绞痛均有效，但对变异型疗效好

　　43张

　　合理配伍提高疗效 硝酸甘油或钙通道阻滞药应与β受体阻断药合用，取长补短，提高疗效，延缓耐受性产生 选择最佳给药时机 稳定型心绞痛宜在早晨用药 变异型心绞痛宜在睡前用药 使用长效药物能提高依从性

　　44张

　　各类抗心绞痛药物临床适应症比较

　　45张

　　基本损害是主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉等大、中型肌弹力型动脉内膜脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌的增殖和迁移等，引起局部呈斑块状增厚，最终导致血管壁硬化、管腔狭窄以至完全堵塞，使这些重要器官缺血缺氧、功能障碍以至机体死亡,是缺血性心脑血管疾病的主要病理学基础。

　　动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)

　　动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理学基础

　　46张

　　病因可能与遗传、高血压、高脂血症、糖尿病、吸 烟、肥胖等因素有关。 发生的机制主要是脂质浸润、血小板聚集、血管内 膜损伤(炎性损伤)和脂质过氧化等方面。 防治动脉粥样硬化首先要提倡合理膳食结构，限制 高胆固醇和高热量食物的摄取，适当运动和放弃不 良的生活习惯如吸烟等。

　　47张

　　抗动脉粥样硬化药物作用机制

　　? 减少斑块内脂质，尤其是胆固醇酯; ? 降低炎症细胞活性，甚至减少巨噬细胞来源泡沫细胞 ? 通过降低血小板反应性而降低血栓形成的危险; ? 全面改善内皮细胞功能

　　常用抗动脉粥样硬化药：调血脂药，抗氧化药，多烯脂肪酸类和保护动脉内皮药

　　48张

　　血脂是血浆或血清中所含的脂类的总称，包括胆固醇(Ch), 三酰甘油(TG)，磷脂(PL)和游离脂肪酸(FFA)等.Ch又为胆固醇脂和游离胆固醇，总称为总胆固醇(TC).

　　调血脂药(lipidemic modulating drugs)

　　49张

　　临床高脂血症的分类

　　50张

　　LDL

　　LDL

　　LDL

　　IDL

　　VLDL

　　VLDL

　　LPL

　　吉非贝特

　　+

　　脂质氧化

　　普洛布考

　　Ac-CoA

　　胆固醇

　　HMG-CoA

　　胆汁酸

　　烟酸

　　胆汁酸结合树脂

　　肠

　　肝细胞

　　血液

　　内皮

　　调节血脂药作用部位

　　51张

　　HMG-CoA还原酶抑制药

　　羟甲基戊二酸单酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A ，HMG-CoA)还原酶抑制药是目前治疗高胆固醇血症的新一代药物，也称他汀类(statins)

　　美伐他汀

　　洛伐他汀

　　普伐他汀

　　辛伐他汀

　　图23-1 HMG-CoA还原酶抑制药的化学结构及作用环节

　　主要降低TC和LDL药物

　　52张

　　药理作用及机制

　　?对HMG-CoA还原酶的作用 HMG-CoA经HMG-CoA还原酶催化转化成甲羟戊酸是肝内胆固醇合成的限速步骤，本类药可竞争性抑制HMG-CoA还原酶的活性，阻断肝脏内源性胆固醇的合成，达到防治高血脂病的目的.

　　两药化学结构相似但亲和力不一样——竞争抑制酶活性

　　53张

　　? 对LDL受体的影响 细胞表面特异性LDL受体是清除LDL的主要途径，其合 成速率与细胞内胆固醇含量呈负相关性.本类药物抑 制胆固醇合成，降低细胞内胆固醇含量，代偿性增加 肝细胞表面LDL受体合成.血浆中大量LDL被摄取,经 LDL受体途径代谢为胆汁酸而降低血浆LDL水平.

　　54张

　　?对脂质和脂蛋白浓度的影响 阻断胆固醇合成而降低LDL、TC同时，高浓度尚可降低 血浆TG水平;由于肝细胞合成胆固醇减少而阻碍VLDL合 成;轻度增加HDL水平. 非调血脂效应 改善血管内皮细胞;降低血小板的黏附和聚集而抗血栓; 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞形成,斑块稳定作用;抑 制血管的炎症过程以及抗氧化作用

　　55张

　　临床应用

　　? 治疗原发性高胆固醇血症-杂合子家族和非家族IIa,IIb, 和III型;纯合子家族性无效(不能合成LDL受体) ? 治疗继发性胆固醇血症 ?与其他降脂药物联用治疗因肾脏疾病引起脂质代谢紊乱 ?用于Ⅱ型糖尿病所致的继发性高血脂患者

　　56张

　　胆汁酸螯合剂

　　这类药共同的降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解，应用较多的是阴离子碱性树脂。

　　考来烯胺, 考来替泊

　　57张

　　苯氧酸类(非诺贝特)

　　? 明显降低病人血浆VLDL,因降低TG而伴有中度LDL水 平降低,一定程度升高HDL水平. ? 抑制脂肪酸合成。通过抑制脂肪酸合成的限速酶乙 酰辅酶A羧化酶)，减少FFA进入肝脏的量，使肝脏 合成的TG减少，同时也减少了肝脏合成VLDL. ? 增强LPL活化，促进肝脏分泌正常大小的VLDL和CM 颗粒加速外周的胆固醇逆转运至肝进行分解代谢 ? 苯氧酸类药物可能是过氧化物酶体增殖激活受体 (PPAR)的激动药，调节LPL,apo等基因表达. ? 临床主要用于以TG或VLDL升高为主的高脂血症.

　　58张

　　调血脂作用 使血浆中的TG显著降低，与EPA相比，DHA 降低TC和LDL-C作用较强。 改善血流动力学 抑制血小板聚集，增加红细胞变形性， 降低血液粘滞度 抑制血管平滑肌细胞增殖，预防再狭窄. 增加斑块中EPA含量，可减轻斑块炎症反应 其他 能延长出血时间，降低血浆纤维蛋白原水平及抗心律失常等

　　多烯脂肪酸类(N-3型多烯脂肪酸)

　　59张

　　标题： 抗动脉粥样硬化药应用

　　60张

　　标题： 思考题

　　正文： 1.普萘洛尔为什么不能用于变异性心绞痛? 2.试述普萘洛尔与硝酸甘油合用于心绞痛有何优点? 3.变异型心绞痛伴高血压患者宜选用何种抗心绞痛药?为什么? 4.脂蛋白可分为几种?哪一种脂蛋白具有抗动脉粥样硬化?为什么?

　　61张

　　标题： 案例解答

　　正文： 1、可能属于异变型心绞痛，考虑用抗心绞痛药物治疗。 2、可以选用硝酸甘油、硝苯地平等药物进行治疗。