第十九章 抗心绞痛药与抗动脉粥样硬化药.ppt

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　　第十九章 抗心绞痛药与抗动脉粥样硬化药

　　抗动脉粥样硬化药

　　抗心绞痛药

　　抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药

　　抗心绞痛药

　　各种原因引起的暂时性心肌缺血缺氧所导致的心前区剧痛症候群，最常见原因是动脉粥样硬化。

　　抗心绞痛药

　　病人胸骨后部或左前胸呈阵发性绞痛、闷痛、压榨性疼痛，可放射至左肩、左上肢。 疼痛时间1～5min (<15min)，休息或用药物治疗后常可缓解。

　　抗心绞痛药

　　一侧管壁明显增厚，向腔内突出呈月牙状，管腔明显狭窄，不规则。

　　病变冠状动脉横切面

　　抗心绞痛药

　　(Gp:) 心绞痛概述

　　(Gp:) 抗心绞痛药

　　(Gp:) 典型药物介绍

　　(Gp:) 4

　　(Gp:)

　　(Gp:) 抗心绞痛药的作用机制

　　心绞痛概述

　　(Gp:) 心绞痛

　　是冠状动脉狭窄或痉挛导致冠状动脉供血不足，心肌急性暂时缺血缺氧引起的临床综合征。

　　冠脉的壁粥样硬化、血小板聚集、血栓形成是诱发不稳定心绞痛的重要因素

　　心绞痛概述

　　心绞痛的分类

　　稳定型性心绞痛 不稳定型心绞痛 变异型心绞痛

　　室 内 压

　　室 内 容 积

　　心肌供氧与需氧的关系

　　冠脉血流

　　心肌收缩力

　　心 率

　　心室壁张力

　　Arrhythmias

　　心肌缺血

　　胸 痛

　　LV Dysfunction

　　(Gp:) O2 demand

　　(Gp:) O2 supply

　　灌注压

　　血流量

　　侧支循环

　　<

　　(Gp:) O2供

　　(Gp:) O2 耗

　　心绞痛的发生机制示意图

　　心肌供氧?耗氧? ----失去平衡

　　心绞痛概述

　　心绞痛的发病原理： 血、氧的供需失衡。

　　(Gp:) 心室壁肌张力(心室容积) ? 心肌耗氧决定因素 心率? 心肌收缩力? 冠脉阻力? 心肌供氧决定因素：冠脉流量 灌流压? 侧支循环? 心室舒张时间?

　　心绞痛概述

　　抗心绞痛药

　　(Gp:) 心绞痛概述

　　(Gp:) 抗心绞痛药

　　(Gp:) 典型药物介绍

　　(Gp:) 4

　　(Gp:)

　　(Gp:) 抗心绞痛药的作用机制

　　抗心绞痛药按化学结构和作用机理可分为三类： 硝酸酯类——硝酸甘油 β受体阻断药——普萘洛尔 钙通道阻滞药——硝苯地平

　　抗心绞痛药

　　抗心绞痛药的作用机制

　　(Gp:) 心绞痛概述

　　(Gp:) 抗心绞痛药

　　(Gp:) 典型药物介绍

　　(Gp:) 4

　　(Gp:)

　　(Gp:) 抗心绞痛药的作用机制

　　1.舒张小静脉和小动脉，减轻心脏前、后负荷，降低室壁张力，降低心脏耗氧量。 2.舒张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛或促进侧支循环形成而增加心肌供氧。 3.减慢心率、减弱心肌收缩力，降低心肌耗氧量。 4.抑制血小板聚集和血栓形成。

　　抗心绞痛药的作用机制

　　典型药物介绍

　　(Gp:) 心绞痛概述

　　(Gp:) 抗心绞痛药

　　(Gp:) 典型药物介绍

　　(Gp:) 4

　　(Gp:)

　　(Gp:) 抗心绞痛药的作用机制

　　(Gp:) 一

　　(Gp:) 硝酸酯类及亚硝酸酯类药

　　典型药物介绍

　　(Gp:) 二

　　(Gp:) β受体阻断药

　　(Gp:) 三

　　(Gp:) 钙通道阻滞药

　　硝酸酯类及亚硝酸酯类药

　　(Gp:) 首过代谢明显， 不宜口服给药，可舌下含化或使用贴剂经皮吸收。

　　(Gp:) (nitroglycerin)

　　(Gp:) 硝酸甘油

　　硝酸甘油在中性和弱酸性条件下较稳定，但在碱溶液中容易水解。 硝酸酯类在受到撞击和高热时易发生爆炸，故使用、储存和运输时应注意。

　　硝酸甘油

　　1.舒张全身A、V，降低心肌耗氧量。 舒张容量血管→心室舒张末容积↓，心室壁肌张力↓降低前负荷; 舒张阻力血管→心室射血阻力↓，心脏作功↓降低后负荷。

　　硝酸甘油

　　【药理作用】

　　2.舒张冠脉、增加缺血区血流量。 扩张冠状血管及侧支血管→增加侧支循环→缺血区血流量增加; 舒张容量血管→回心血量↓→心室壁肌张力↓→使血液易从心外膜区域向心内膜下流动→缺血严重的心内膜下层血液供应↑。

　　硝酸甘油

　　【药理作用】

　　心脏冠脉解剖特征

　　冠脉有输送血管(大)、阻力血管(小)之分，呈单枝楔状供应心肌。左、右冠脉存在侧支循环，但建立起来较慢。 冠脉在心脏的走向是由心外膜移行然后垂直穿插心肌间隙供应心内膜，心舒张期压力小，流速增加。

　　硝酸甘油

　　非缺血区

　　缺血区

　　对 照

　　硝酸酯类对冠状动脉的效应

　　非缺血区

　　缺血区

　　输送血管

　　阻力血管

　　硝酸甘油

　　室壁张力

　　心室容积

　　硝酸甘油

　　药物的全身扩血管作用，使左室舒张末压↓，血液易从心外膜流向缺血的心内膜下层。

　　硝酸甘油

　　作用机制 药物与硝酸酯受体结合→产生NO→激活GC→细胞内cGMP↑→降低细胞内钙浓度→血管平滑肌松弛→舒张血管。 特点 舒张容量血管>舒张阻力血管

　　硝酸甘油

　　松弛血管机制

　　Ca2+

　　血管平滑肌舒张

　　NO

　　cGMP依赖的PK

　　鸟苷酸环化酶(GC)

　　cGMP

　　硝酸酯 类药物

　　硝酸甘油

　　硝酸甘油

　　临床应用 1.控制心绞痛急性发作：高效、速效、舌下含服;对各型心绞痛均有效。 2.急性心肌梗塞:早期使用可缩小梗塞范围，静注但不可过量，否则可降低舒张期冠脉灌注压,加重心肌缺血。 3.难治性充血性心力衰竭 4.高血压危象

　　硝酸甘油

　　不良反应

　　(Gp:) 面、颈皮肤潮红

　　(Gp:) BP↓→反射性心悸 诱发心绞痛

　　(Gp:) 头晕、搏动性头痛

　　(Gp:) 颅内压↑

　　(Gp:) 长期大剂量可致高铁血红蛋白血症：呕吐发绀

　　(Gp:) 眼内压↑(?)

　　(Gp:) 体位性BP↓→晕厥

　　(Gp:) 局 部

　　(Gp:) 全 身

　　1.血管舒张反应 2.高铁血红蛋白症 3.快速耐受性

　　硝酸甘油

　　药物相互作用 因乙醇可抑制硝酸甘油代谢，用药期间宜禁酒;与肝素合用可降低肝素的抗凝血作用;与阿司匹林合用，可使硝酸甘油血药浓度升高，应予注意。

　　片剂：普通片剂，主要有0.3mg/片、0.5mg/片、0.6mg/片几种规格。心绞痛发作时舌下含服1片，每日不超过2mg。约2～5分钟即发挥作用，作用大约维持30分钟。应用时可靠在坐椅上效果较好(直立可能产生晕厥)。缓释硝酸甘油片(长效硝酸甘油片)，每片含2.5mg。口服，每12小时一片，作用可延续8～10小时; 喷雾剂：心绞痛发作时喷于口腔粘膜或舌上1～2次，每次0.4mg; 注射剂：主要有1mg(1ml)、2mg(2ml)、5mg(1ml)、10mg(1ml)几种规格。常以10mg溶于10%葡萄糖液500ml中静滴，开始为5～10μg/min，以后每隔3～5min增加剂量1次，大剂量时每分钟滴入可超过40微克;

　　硝酸甘油制剂及用法

　　膜剂：每格含硝酸甘油0.5mg，每次1格，舌下含服。据报道本品具有作用迅速、性能稳定的特点; 软膏：均匀涂于皮肤上，经过皮肤透入后吸收，每次涂药面积直径2.5～5厘米，涂药60～90分钟可达最大疗效，可维持4～6小时; 贴片：利用一种特殊的制剂工艺，将药储存于贴片之中，贴在皮肤上，药物透过皮肤而吸收，并能控制药物的释放速度。用药后1小时可达到治疗效果，在24小时内可维持稳定的治疗作用。常用的贴片每贴含硝酸甘油20毫克，但能经皮肤透入体内的只有约5毫克。

　　徐某，男，64岁，劳累后反复发作胸骨后压榨性疼痛6个月就诊，医生诊断为冠心病心绞痛，开处方如下，分析是否合理用药，为什么? Rp： 硝酸甘油片 0.5mg×30 Sig. 0.5mg ?p.o. p.r.n. 氨氯地平片 5mg×30 Sig. 5mg ?p.o. q.d.

　　处方分析

　　本处方选药正确但用法错误。 硝酸甘油松弛血管平滑肌，增加静脉容积，可减少心脏的静脉回流，减少心室舒张末期容量，降低前负荷，降低心肌耗氧量，缓解心绞痛。而钙通道拮抗剂(CCB)氨氯地平使动脉平滑肌钙内流被抑制，动脉张力和全身血管阻力降低，引起动脉压下降，降低心脏后负荷，降低心肌收缩力，减少心肌耗氧量。二者联用比单用其中任何一种有更好的治疗效应; 处方中硝酸甘油的用法错误，硝酸甘油口服肝脏首过效应大，生物利用度仅为10%左右，规格为0.5mg的普通片剂宜舌下含服，通过舌下静脉立即吸收，生物利用度可达80%，舌下给药约2～3分钟起效、5分钟达到最大效应。故上述硝酸甘油片用法应改为舌下含服

　　处方分析参考答案

　　又名硝异梨醇，消心痛， 1，4:3，6-二脱水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯。

　　硝酸异山梨酯

　　(Gp:) (Isosorbide Dinitrate)

　　(Gp:) 硝酸异山梨酯

　　【性 状】

　　【化学名】

　　白色结晶性粉末,微溶于水,易溶于乙醇、氯仿、丙酮。

　　硝酸异山梨酯

　　稳定性 较稳定，但在酸、碱溶液中容易水解。撞击和高热时有爆炸的危险，可将其溶解在乙醇中储存和运输。 作 用 有冠脉扩张作用，是长效抗心绞痛药。临床用于心绞痛、冠状循环功能不全、心肌梗死等的缓解和预防。

　　(Gp:) 一

　　(Gp:) 硝酸酯类及亚硝酸酯类药

　　典型药物介绍

　　(Gp:) 二

　　(Gp:) β受体阻断药

　　(Gp:) 三

　　(Gp:) 钙通道阻滞药

　　β受体阻断药

　　(Gp:) β受体阻断药

　　(Gp:) 心肌收缩性心率减慢

　　(Gp:) 耗氧

　　(Gp:) 血液从心外膜流向心内膜区

　　(Gp:) 心率舒张期

　　(Gp:) 冠脉灌流增加

　　(Gp:) 缺血区的血供

　　(Gp:) 改善心肌代谢

　　普萘洛尔

　　(1)减低心肌耗氧量：阻断心β1受体→心率↓，心肌收缩力↓→心肌耗氧量↓。 (2)改善缺血区心肌供血：阻断心β1受体→心率↓ →心舒张期↑→冠状动脉灌流时间↑ →心外膜区域向心内膜下流动血液↑→心肌缺血区供血↑。 (3)改善心肌能量代谢：心肌缺血区供氧↑，促进氧合血红蛋白分离。 (4)抑制血小板聚集

　　(Gp:) ( propranolol )

　　(Gp:) 普萘洛尔

　　【药理作用】

　　(1)稳定性及不稳定性心绞痛：对兼有高血压或心律失常者更为适用，不宜用于变异性心绞痛，与硝酸酯类合用可提高疗效，减少药物剂量。 (2)早期急性心肌梗塞：缩小梗塞范围。

　　普萘洛尔

　　【临床用途】

　　课堂讨论

　　患者徐某，男性，65岁，近3个月来，常在劳累、情绪激动时出现胸骨后闷痛，有时放射至左上肢，持续3～5分钟，休息后消失。 诊断：稳定型心绞痛 问题： 1.医生给患者服用β受体阻断药阿替洛尔(一次25mg，一日2次)进行治疗，请问是否合理? 2.β受体阻断药治疗心绞痛的机制、优点是什么? 3.使用时应注意哪些事项?

　　合理。 β受体阻断药阿替洛尔可降低心率，减弱心肌收缩力，从而降低心肌耗氧量，改善缺血区心肌缺血缺氧，降低心血管事件发生率，从而减少住院次数。此外，β受体阻断药还能有效减少猝死，预防心肌梗死后再梗死的发生。 应用注意事项：β受体阻断药突然停药可发生反跳现象，即心绞痛或心衰突然加重，因此服用β受体阻断药应逐渐增加剂量，待病情稳定后再逐渐减少剂量，避免突然停药。

　　课堂讨论

　　(Gp:) 一

　　(Gp:) 硝酸酯类及亚硝酸酯类药

　　典型药物介绍

　　(Gp:) 二

　　(Gp:) β受体阻断药

　　(Gp:) 三

　　(Gp:) 钙通道阻滞药

　　常用于抗心绞痛的钙通道阻滞药 硝苯地平(nifedipine，心痛定) 地尔硫卓(diltiazem，硫氮卓酮) 维拉帕米(verapamil，异搏定)

　　钙通道阻滞药

　　1.降低心肌耗氧量： 舒张血管，降低外周阻力，↓后负荷↓心率↓收缩力。 2.增加缺血区血供： 扩张冠脉、↑侧支循环、抑制血小板聚集，解除冠脉痉挛→↑冠脉和缺血区血流量; 3.保护缺血心肌:↓Ca2+ 超载。

　　钙通道阻滞药

　　【药理作用】

　　可用于各种类型的心绞痛及心肌梗死，尤适于因冠脉痉挛引起的变异型心绞痛。

　　钙通道阻滞药

　　【临床用途】

　　又名心痛定、硝苯吡啶、硝苯啶， 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯。

　　钙通道阻滞药

　　(Gp:) 硝苯地平

　　【化学名】

　　黄色结晶性粉末，几乎不溶于水，易溶于氯仿、丙酮。

　　【性 状】

　　(Nifedipine)

　　硝苯地平

　　稳定性 遇光极不稳定，降解为硝基苯吡啶衍生物，对人体有害，应避光。 作 用 有较低的首过效应，口服吸收好，作用强度为硝酸甘油的20倍。临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛，对顽固性、重度高血压也有疗效。

　　(Gp:) 亚硝基化合物

　　(Gp:) 有毒，使用生产、贮存及使用均应避光

　　(Gp:) 硝基吡啶衍生物

　　(Gp:) 吡啶环

　　(Gp:) 二氢吡啶环

　　硝苯地平

　　钙通道阻滞药

　　(Gp:) 舒张冠状动脉作用较弱，对变异型心绞痛多不单独应用，对稳定型心绞痛有效。其抗心律失常作用明显，特别适用于伴有心律失常的心绞痛患者。

　　(Gp:) 维拉帕米

　　(Gp:) 地尔硫卓

　　(Gp:) 作用强度介于上述两药之间，对变异型、稳定型和不稳定型心绞痛都可应用。

　　抗心绞痛药的联合用药

　　硝酸酯类和β受体阻断药合用：协同降低耗氧 量，β受体阻断药可取消硝酸甘油所致反射性心率↑，而硝酸甘油可缩小β受体阻断药所致心室容积扩大和外周阻力↑。

　　硝酸酯类和CCB合用：扩血管作用增加，硝酸酯类主要作用于V，CCB主要扩张小A，且又有较强的扩张冠脉作用。

　　β受体阻断药和CCB合用：硝苯吡啶+心得安

　　硝酸酯类与β受体阻断药合用治疗心绞痛的效应

　　1.迅速救治急性发作 立即使用硝酸甘油，改善心肌氧供需平衡，防止急性心肌梗死、心功能不全、心律失常等发生。 2.β受体阻断药主要用于稳定型而禁用于变异型，钙通过阻滞药，对变异型疗效好。

　　临床选药

　　3.合理配伍提高疗效 硝酸甘油与β受体阻断药合用; 钙通道阻滞药与β受体阻断药合用。 4.选择最佳给药时机 稳定型心绞痛在上午易发作，宜早晨用药; 变异型心绞痛在休息睡眠时易发作，宜睡前用药。 使用长效药物能提高依从性。

　　临床选药

　　课堂活动

　　一患者长期应用普萘洛尔治疗心绞痛1年。剂量自40mg/日，逐渐增至240mg/日，以能缓解临床症状、心率不低于55次为最适宜剂量。医生反复告诫用药期间不可突然停药。患者用药后胸闷、心悸及心前区疼痛症状逐渐缓解，自行停药三天后突然昏厥，急送医院抢救无效死亡。 课堂讨论： 1. 患者最可能的死亡原因是什么? 2. 为何普萘洛尔长期用药不能突然停药? 3. 本案例中医生的给药方法是否正确?为什么?

　　1.患者最可能死亡的原因是因为长期、大量应用普萘洛尔后，突然停药引起反跳，导致心绞痛复发、恶化，诱发急性心肌梗死所致; 2.普萘洛尔为β受体阻断药，长期反复应用后可使β受体向上调节，一旦突然停药，因β受体数目大量增加而对体内的去甲肾上腺素等递质产生强烈反应，可引起心律失常或心肌梗死; 3.普萘洛尔治疗心绞痛应从小剂量开始，根据患者的病情和耐受性逐渐增加剂量，一般起始剂量30~40mg/日，分3~4次服用，一般可增至200mg/日。本案例医生关于普萘洛尔的给药方法基本正确，但最终剂量可能偏大。建议本案例应联合应用硝酸酯类，可产生增加疗效，减少不良反应的协同作用，并可降低普萘洛尔剂量。

　　课堂活动参考答案

　　课堂讨论

　　1.一患者患高血压、冠心病，连续应用几种硝酸酯类，如舌下含片、缓释片、透皮贴剂等治疗一年，但效果越来越差。临床上可以采取哪些措施延缓或避免耐受性的产生? 2.运输和使用硝酸甘油、硝酸异山梨酯等硝酸酯类药物时，应注意什么问题? 3.请说明临床上使用硝苯地平、尼索地平、氨氯地平等药物输液治疗时，应采取什么措施?

　　(1)延长用药间隔可避免耐受的出现。对于透皮吸收的硝酸甘油酯类，夜间可撤掉贴剂;口含及软膏制剂，1天中最后一次用药可以免除。 (2)另一避免耐受的出现方法是可应用一种能提供巯基的药物，如乙酰半胱氨酸、蛋氨酸或卡托普利。

　　课堂讨论答案

　　硝酸甘油、硝酸异山梨酯等硝酸酯类药物在受到撞击和高热时有爆炸的危险，因此在运输和使用时，应避免受热和撞击。为增加安全性，可将其溶解在乙醇中储存和运输。

　　课堂讨论答案

　　硝苯地平、尼索地平、氨氯地平的结构均为二氢吡啶类药物，二氢吡啶类药物对光敏感，见光可发生光化学岐化反应，生成有毒的吡啶产物，因此在使用和保管时应避光。临床在进行输液治疗时，应在输液瓶的外面用遮光的物质(如黑色塑料等)包装起来，可避免药物分解。

　　课堂讨论答案

　　抗动脉粥样硬化药

　　抗心绞痛药

　　抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药

　　动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)：是导致冠心病、脑血管病的主要病因。其发生与脂质代谢紊乱和高脂血症关系密切 常用药分类：调血脂药 抗氧化药 多烯脂肪酸类 保护动脉内皮细胞药

　　抗动脉粥样硬化药

　　原发性高脂血症类型

　　考来烯胺(cholestyramine，消胆胺) 考来替泊(cholestipol，降胆宁)

　　胆固醇代谢： 胆固醇→胆汁酸→随胆汁排入肠腔→参与脂肪消化吸收 →肝肠循环，被重新利用

　　一、影响胆固醇吸收药

　　1.不溶于水，在消化道内不被吸收; 2.抑制肠道内胆固醇吸收; 3.促进胆固醇向胆汁酸的转化; 4.降低血中低密度脂蛋白(LDL)和胆固醇水平

　　【作用特点】

　　1.总胆固醇及LDL升高的高胆固醇血症(Ⅱ型) 2.对杂合子家族性高脂血症效果好 3.与氯贝丁酯或普罗布考合用有协同作用

　　【临床应用】

　　不良反应较多，主要为胃肠道反应、脂肪痢、脂溶性维生素和叶酸缺乏等。

　　【不良反应】

　　苯氧酸类(贝特类)—氯贝丁酯(clofibrate)

　　促进极低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯分解; 轻度抑制胆固醇在肝脏的合成; 减少血栓的形成(长期用)

　　【药理作用】

　　二、主要降低甘油三酯的药物

　　主要用于甘油三酯及VLDL升高的高脂血症的治疗(Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型)

　　【临床应用】

　　胃肠道反应、头痛、脱发、过敏和肌炎样综合征; 可见肝、肾功能异常; 长期用胆石症发病率增高，且有致癌倾向; 孕妇、哺乳期妇女及肝、肾功能不全者禁用

　　【不良反应】

　　烟酸类—烟酸(nicotinic 尼克酸)

　　1.抑制甘油三酯和VLDL合成，减少 LDL水平; 2.促进胆固醇经胆汁排泄，阻止胆固醇的酯化 3.适度升高高密度脂蛋白(HDL)水平

　　【药理作用】

　　为广谱调血脂药，可用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症的治疗 有一定的抗动脉粥样硬化和冠心病作用。

　　【临床应用】

　　【不良反应】

　　胃肠道刺激、皮肤潮红、瘙痒、血糖和尿酸增高; 长期应用可致肝功能异常; 消化性溃疡、痛风、糖尿病患者禁用

　　洛伐他汀(lovastatin)

　　1.竞争性抑制HMG-CoA还原酶，降低血中胆固醇及LDL; 2.减少VLDL的合成; 3.可轻度升高HDL

　　【药理作用】

　　三、羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂

　　1.原发性高胆固醇血症; 2.杂合子家族性高胆固醇血症; 3.以胆固醇增高为主的混合性高脂血症; 4.Ⅱ型糖尿病伴有多种脂蛋白代谢异常患者

　　【临床应用】

　　不良反应较轻，可有胃肠道反应、皮疹、头痛等; 严重的可出现横纹肌溶解症; 有肝病史者慎用。孕妇和哺乳期妇女也不宜应用

　　【不良反应】