第21章 遗传病的诊断、治疗和预防.ppt

　　第21章遗传病的诊断、治疗和预防

　　遗传与基因工程教研室 xxx

　　本章重点

　　遗传病的诊断方法 染色体检查的适应证 产前诊断的方法及适应证 药物治疗遗传病的基本原则 遗传咨询

　　遗传病的诊断

　　(Gp:) 第一节

　　遗传病的诊断是指医生对某病是否为遗传性疾病做出的诊断。

　　根据诊断时期的不同,遗传病的诊断可分为现症患者诊断、症状前诊断和产前诊断。

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　　一、现症患者的诊断

　　现症患者诊断就是患者已经出现各种临床症状,医生根据患者的各种临床症状分析、家系分析和相关的遗传学检查,诊断疾病并判断遗传方式。 现症患者诊断主要包括以下几个方面:

　　一、临床诊断(询问病史和症状及体征检查)

　　1.病史

　　(1)家族史：家族中有无同病患者。

　　(2)婚姻史：婚龄、次数、配偶健康状况、是否近亲结婚等。

　　(3)生育史：生育年龄、子女数及健康状况、有无流产、死产和早产史，新生儿死亡;孕期感染、服药、接触致畸物，产伤等。

　　2.症状和体征

　　患有智力发育不全伴有特殊腐臭尿液

　　苯丙酮尿症

　　智力发育不全伴有白内障，肝硬化等

　　乳糖血症

　　智力低下，伴有眼距宽、眼裂小、外眼角上斜等

　　先天愚型

　　若有性腺发育不全或有生殖力下降、继发性闭经、行为异常

　　性染色体病

　　智力低下，有猫叫样哭声

　　5p-综合症

　　症状和体征诊断应结合实验室检查和辅助器械检查进行综合分析。

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　　二、系谱分析

　　1. 系谱分析的步骤 (1)绘制系谱，确定是否是遗传病 (2)确定遗传病类型 (3)如果是单基因病，确定其遗传方式、家系各成员的基因型 (4)估计可疑携带者及子女发病的风险 (5)提出合理建议和意见

　　二、系谱分析

　　2. 进行系谱分析应注意的问题 ①注意遗传异质性,它的存在可能将不同的遗传病误认为同一种遗传病。 ②外显不全、迟发现象可能会影响遗传方式的判断,将显性遗传误认为隐性遗传。 ③注意新的基因突变,各种遗传病均存在一定的自发突变率,故应注意没有家族史的先证者不一定是隐性遗传病。

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　　④显性和隐性的概念是相对的,选用的诊断标志不同有时可能得出不同遗传方式的结论。如抗维生素D 佝偻病,若以该病的早期的低磷酸盐血症为遗传标志,则呈现XD 遗传;若以反映骨早期变化的X 线检查为遗传标志,则该病呈现X 连锁不完全显性遗传。

　　三、细胞遗传学检查

　　(一) 染色体检查 又称核型分析(karyotape analysis)，即通过血液或组织培养制备染色体标本，进而显带、显微摄影，分组排列对比分析。是确诊染色体病的主要方法。 随着显带技术的应用以及高分辩率染色体显带技术的出现和改进，能更准确地判断和发现更多的染色体数目和结构异常综合征，还可以发现新的微畸变综合征。

　　染色体检查适应证

　　1. 智力发育不全、生长迟缓或伴有其它先天畸形者 2. 夫妇已育有染色体异常患儿的 3. 家族中已发现染色体异常或先天畸形个体 4. 多发性流产的妇女及其丈夫 5. 原发闭经和男女不育症者 6. 35岁以上的高龄孕妇 7. 内外生殖器畸形者 8. 接触过各种致畸物质者 9. 疑为脆性X 染色体综合征的患儿及其父母 10. 夫妻一方有染色体异常

　　(二)性染色质检查 利用发根鞘细胞，皮肤或口腔上皮细胞，绒毛和羊水细胞检查X染色质或Y染色质。用于两性畸形或性染色体数目异常疾病的诊断。 方法简单，有一定价值，但确认仍需依靠染色体检查。

　　1. X染色质检查 用于由于X染色体数目异常而引起的性染色体畸变综合征检测。 如：X三体综合征 Turner综合征 Klinefelter综合征

　　(Gp:) 2个X染色质

　　2. Y染色质检查 适用于具有一个或一个以上Y染色体的个体或细胞群。如正常男性只有一个Y小体，而XYY男性有2个Y小体。 可用于性别的鉴定

　　(Gp:) Y染色质

　　生化检查是诊断分子病和先天性代谢缺陷的一种重要的辅助检查手段,是确诊单基因病的主要方法,分为酶和蛋白质的检测和代谢产物的检测2 类。 酶和蛋白质的检测 单基因病主要是特定的酶和蛋白质的质和量改变的结果。 含量可以测定, 对变异型也可以作出鉴定。 酶和蛋白质检测的主要材料是血液,也可采取活体组织检查, 主要检测方法有电泳技术、层析分析、免疫技术、酶活性分析等。

　　四、生化检查

　　2. 代谢产物的检测 目前,许多先天性代谢缺陷的基因产物--酶或蛋白质测定方法程序繁琐,所以临床上常进行酶促反应代谢物(中间产物、底物、终产物和旁路代谢产物等)的检测,以了解代谢情况,间接地反映酶的变化,借以确定某些遗传性代谢病。

　　五、基因诊断

　　基因诊断是以DNA和RNA为诊断材料，利用分子生物学技术，通过检查基因的结构或表达水平来诊断疾病的方法和过程; 临床意义在于能检测DNA或RNA的结构变动与否，量的多少及表达情况等，来确定被检查者是否存在基因水平的异常变化，以此作为疾病确诊或进行基因治疗的依据。

　　基因诊断的方法

　　二、聚合酶链式反应(PCR)

　　一、核酸分子杂交

　　基因诊断既可在临床水平进行,也可在症状出现前乃至产前进行,区别主要在于取材不同,前两种一般采用外周血白细胞或有关组织,后者可用羊水细胞、绒毛细胞、脐带血或用从孕妇血中分离出的胎儿细胞。

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　　二、症状前诊断

　　症状前诊断指在遗传病的临床症状出现前所作的诊断。 症状前诊断主要是针对一些AD 遗传病的杂合子个体的一种诊断方法。如果能在杂合子个体生育之前或出现症状之前就做出诊断,可以避免他将致病基因传递给后代,减少遗传病的发病率。 常染色体显性杂合子个体的症状前诊断方法有三种,包括家系分析法及风险估计、生化检查和基因分析。 新生儿筛查也是一种症状前的诊断。

　　三、产前诊断

　　产前诊断是对胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或先天畸形作出准确的诊断，又称宫内诊断和出生前诊断。

　　(一)产前诊断的对象

　　1.夫妇一方有染色体数目或结构异常，或生育过染色体病患儿的孕妇; 2. 夫妇一方为某种基因病患者，或曾生育过某种基因病患儿的孕妇; 3.有脆性X综合征家系的夫妇或同胞中有严重X连锁遗传病的孕妇; 4.夫妇一方有明显致畸因素接触史的孕妇;

　　5.家系中有遗传病患者的孕妇及近亲婚配的孕妇; 6.有两次以上不明原因流产史的孕妇; 7.羊水过多的孕妇; 8.35岁以上的孕妇。

　　(二)产前诊断的方法

　　1. 仪器诊断 包括：①X线检查 ②超声波检查 ③胎儿镜检查 2. 细胞学方法(染色体检查;染色质检查) 3. 生化方法(蛋白质或酶检查;代谢产物检查)

　　(三)产前诊断的标本及采集技术

　　可用于检测的标本： 羊水上清液、羊水细胞， 绒毛 脐带血、孕妇外周血中胎儿细胞 孕妇血清和尿液 受精卵、胚胎组织

　　1. 羊膜穿刺术(amniocentesis) 羊膜穿刺术一般在妊娠16～18周时进行。此时羊水量多、胎儿浮动，穿刺时容易进针，且不易伤及胎儿。取材最好是在B超监视下进行。

　　对抽取的羊水及其中的胎儿脱落细胞进行细胞培养，分析染色体以及生化和基因的检测。

　　2. 绒毛吸取术(chorionic villus aspiration sampling, CVS)

　　一般可在妊娠早期7～9周时进行。取样最好在B超监视下进行。 通过该技术获得绒毛，可作为胎儿性别鉴定、核型分析、生化检查和DNA分析。

　　3. 脐带穿刺术(cordocentesis) 用一细针经孕妇腹壁进入胎儿的脐带，抽取胎儿脐静脉血。一般在孕中期(妊娠18周)进行。 脐血可作染色体或血液学各种检查，亦可用于因羊水细胞培养失败、DNA分析无法诊断而能用胎儿血浆或血细胞进行生化检测的疾病、或在错过绒毛和羊水取样时机时进行。

　　4. 孕妇外周血分离胎儿细胞 孕妇外周血分离胎儿细胞是一项非创伤性产前诊断技术，并易于被孕妇接受。孕妇外周血中的胎儿细胞至少有3种，即滋养叶细胞、有核红细胞和淋巴细胞。 目前许多学者都致力于解决胎儿细胞的识别、富集和如何排除母血的“污染”等。

　　羊膜穿刺和绒毛吸取是目前常用的产前诊断技术，但其操作具有创伤性，可导致宫内感染、羊膜破裂、流产、胎儿畸形或死亡等。 所以建立无创伤性产前诊断方法-----孕妇外周血分离胎儿细胞进行产前诊断，降低产前诊断的风险，是产前诊断工作的一项重大课题。

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　　5. 植入前诊断 植入前诊断是在体外受精技术、分子生物学技术和显微操作的基础上,对受精三天后的胚胎在种植前,检查其正常后再移植到子宫的一项新技术,也即所谓第三代试管婴儿技术。一般在卵裂期,当胚胎发育到6 -8 个细胞阶段,抽取1 -2 个细胞,进行遗传疾病诊断。根据遗传诊断结果,仅将正常胚胎移植至子宫。

　　遗传病的治疗

　　(Gp:) 第二节

　　手术治疗：切除、修补、矫正、移植 药物治疗：原则为补其所缺和去其所余。 饮食治疗：原则为禁其所忌 基因治疗

　　手术治疗

　　当遗传病发展到已出现各种临床症状尤其是器官组织已出现了损伤，应用外科手术的方法对病损器官进行切除、修补或替换，可有效地减轻或改善症状。 手术疗法主要包括手术矫正和器官移植两方面。

　　一、手术矫正 外科手术矫正是手术治疗中的主要手段。 对遗传病所造成的畸形可用手术进行矫正或修补，例如修补和缝合唇裂、腭裂，矫正先天性心脏畸形及两性畸形等。

　　二、器官和组织移植 根据遗传病患者受累器官或组织的不同情况，结合免疫学研究与技术的不断深入，免疫排斥问题得到控制，有针对性地进行组织或器官的移植是治疗某些遗传病的有效方法。 例如，对家族性多囊肾，遗传性肾炎等进行肾移植，肾移植也是迄今最成功的器官移植。

　　药物治疗

　　实施过程可分为：出生前治疗、症状前治疗和现症患者治疗。 对遗传病的药物治疗的原则是“补其所缺”、“去其所余”。

　　1.出生前治疗 药物治疗可以在胎儿出生前进行，这时可以大幅度地减轻胎儿出生后的遗传病症状。 例如，产前诊断如确诊羊水中甲基丙二酸含量增高，提示胎儿可能患甲基丙二酸尿症，该病会造成新生儿发育迟缓和酸中毒，在出生前和出生后给母体注射大量的维生素B12，能使胎儿得到正常发育。

　　2.症状前治疗 　 对于某些遗传病，采用症状前药物治疗也可以预防遗传病的病症发生而达到治疗的效果。 如发现新生儿甲状腺功能低下，可给予甲状腺素制剂终生服用，以防止其发生智能和体格发育障碍。对于苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症或半乳糖血症等遗传病，如能通过筛查在症状出现前做出诊断，及时给予治疗，可获得最佳效果。

　　3、现症患者治疗 　 若在出生后，当遗传病发展到各种症状已经出现，机体器官已经受到损害，这时治疗的作用就仅限于对症。 药物治疗的原则可以概括为“去其所余，补其所缺”。

　　(一)去其所余 对于一些因酶促反应障碍，导致体内贮积过多的代谢产物，可使用各种理化方法将过多的毒物排除或抑制其生成，使患者的症状得到明显的改善，称为去余。

　　(二)补其所缺 对于某些因X染色体畸变所引起的女性疾病，可以补充雌激素，使患者的第二性征得到发育，也可以改善患者的体格发育。 垂体性侏儒患者可给予生长激素治疗。 先天性肾上腺皮质增生症患者，可用类固醇激素予以治疗。 1型糖尿病患者注射胰岛素等均可使症状得到明显的改善。

　　(二)遗传病的饮食治疗　 遗传病的饮食治疗原则为“禁其所忌”,由于酶的缺乏,不能对底物进行正常代谢的患者可限制底物的摄入量,制作特殊的食物或配以药物,可以达到治疗目的,例如半乳糖血症患儿如在出生后3 个月内查出并禁食乳汁及乳制品,可使脑功能发育正常且避免肝损害。

　　三、基因治疗

　　指运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。 。

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　　(一)基因治疗的策略

　　针对病人病变细胞基因采取的措施不同,基因治疗有5 种基本策略: 1. 基因替代 2. 基因修复 3. 基因增补 4. 基因抑制或基因失活 5. 重新开放已关闭的基因

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　　(二)基因治疗的分类

　　根据基因治疗的靶细胞不同,基因治疗分为2 类: 1. 生殖细胞基因治疗 2. 体细胞基因治疗

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　　(三)基因治疗临床中存在的问题

　　1. 导入基因的持续表达问题 2. 导入基因的高效表达问题 3. 导入的基因缺乏可控性 4. 导入基因的手段不理想

　　遗传病的预防

　　(Gp:) 第三节

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　　一、遗传病的预防措施

　　(一)遗传病的普查与登记 为了预防遗传病的发生,并控制其在群体中的流行,应对遗传病高发地区的人群进行抽样普查,明确该地区危害严重的遗传病病种、危害程度、患者数量、遗传方式等情况。 在普查的基础上,应对所发现致死、致残的危害严重的遗传病进行遗传登记。

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　　(二)婚前检查与婚育指导

　　1. 婚前检查 婚前检查主要包括健康询问、家族史调查、体格检查、化验等。 主要内容是: ①确认性别、检出两性畸形、判定能否生育②有无不适宜结婚或生育的疾病或因素。③有无遗传病或先天性缺陷(包括携带者的检出)等。 2. 婚育指导 根据婚前检查情况,对当事人婚姻及生育进行指导。

　　(三)新生儿筛查

　　是出生后预防和治疗某些遗传病的有效方法。一般采取脐血或足跟血的血纸片进行。 选择的病种应考虑下列条件：发病率较高;有致死、致残、致愚的严重后果;有准确而实用的筛查方法;筛出的疾病有办法防治;符合经济效益。 筛查病种国外达12种，我国列入筛查的疾病有PKU、家族性甲状腺肿、G6PD缺乏症。

　　(四)遗传携带者的检出

　　遗传携带者(genetic carrier)：是指表型正常，但带有致病遗传物质的个体。一般包括：①隐性遗传病杂合子;②显性遗传病的未显者;③表型尚正常的迟发外显者;④染色体平衡易位的个体。

　　遗传携带者检出的意义。①避免两隐性携带者结婚;②对未显和迟显者咨询或预防;③染色体平衡易位携带者生育指导与产前诊断。 携带者检出方法：临床水平、细胞水平、酶和蛋白质水平、基因水平。

　　二、遗传咨询

　　遗传咨询(genetic counselling)是指由咨询医生或其他专业人员与咨询者就其提出的各种遗传学问题和在医生指导下合理解决这些问题的全过程。 需要解答遗传病患者或其家庭人员提出的有关遗传病的病因、遗传方式、诊断、预防、预后等问题，对其婚姻、生育和患病风险等，提出可以选择的各种处理方案，供咨询者参考。 遗传咨询、产前诊断和选择性流产被认为是目前预防遗传病患儿出生的主要手段。

　　遗传病或先天畸形患者的亲属; 2. 原发不育的夫妇或有原因不明的流产、早产、死产、死胎史的夫妇; 3.高龄孕妇(35岁以上); 4.近亲婚配的夫妇及后代; 5.孕早期有致畸因素接触史者等; 6.性器官发育异常或行为发育异常的个体。

　　遗传咨询的对象

　　(三)遗传咨询的步骤

　　遗传咨询过程中,咨询医师应起主导作用,遗传咨询可遵循下列步骤进行: 1. 认真填写病例 填写详细的遗传咨询病历,并妥为保存,备后续咨询用。 2. 对患者作必要的体检并确定诊断 遗传病的诊断在临床上一般通过询问病史、症状和体征的检查,并结合实验室检查和辅助器械等特殊检查来确立。

　　3. 分析遗传方式并推算再发风险 分析遗传方式是遗传咨询的基础。 再发风险率： 又称为复发风险率,是指某一遗传病患者的家庭成员中再次出现该病的概率。再发风险率的估计是遗传咨询的核心内容,对遗传病的预防有重要意义。

　　4. 提出对策和方法：包括疾病的症状、预后和预防措施，并对婚姻及生育等问题提出意见或建议，供咨询者选择。这些对策包括以下几项： ①不影响结婚生育或对婚育影响很小; ②避孕或绝育; ③慎重选择婚育 ④产前诊断; ⑤领养子女; ⑥人工授精或胚胎移植。 5. 随访

　　思考题

　　简述系谱分析中应注意的事项哪些? 染色体检查的适应症有哪些? 产前诊断的方法有哪些?适应症有哪些? 药物治疗遗传病的基本原则是什么?试举例说明。

　　Thank You Very Much!