单基因遗传与单基因病.ppt

　　单基因遗传与单基因病

　　遗传与基因工程 xxx

　　一、单基因遗传的基本定律及概念

　　单基因遗传是指某种性状或疾病的遗传受一对等位基因控制,这种遗传方式符合孟德尔定律,故又称孟德尔遗传。 (一)分离律 分离律(law of segregation)是指每一性状的发育受同源染色体上相同基因座的一对等位基因控制,生物在形成生殖细胞时,等位基因或同对基因彼此分离,分别进入不同的生殖细胞中。

　　基因座(locus)是指一条染色体上的特定位置,每个基因座上存在有特定的基因,任何正常个体的同源染色体相同的位置上具有同样的基因座。 等位基因(allele)是位于一对同源染色体的特定基因座上控制某一相对性状的不同形式的基因,他们影响同一类表型,但产生不同的表型效应。 等位基因有显性和隐性的差别,若将一对等位基因以A、a 来表示(大写英文字母代表显性基因,小写代表隐性基因),群体中就有AA、Aa、aa 3 种不同的基因组成。

　　在遗传学上把一个个体的基因组成称为基因型。(大写英文字母代表显性基因,小写代表隐性基因,群体中就有AA、Aa、aa 3 种不同的基因组成。) 在一定条件下由基因型控制发育所形成的性状称为表现型，简称表型。 一对基因彼此相同(如AA 或aa)的,称纯合子。 一对基因彼此不同(如Aa)的,称杂合子。 杂合子表现出来的性状为显性性状, 杂合子没有表现出来的性状为隐性性状

　　自由组合律是指生物在形成生殖细胞时,位于同源染色体上的等位基因彼此分离,非同源染色体上的2 对或2 对以上的基因自由组合,分别形成不同基因型的生殖细胞。

　　(二)自由组合律

　　(三)连锁与互换律

　　连锁与互换律是指位于一条染色体上的不同基因,彼此间互相连锁构成一个连锁群,完整进入子细胞时称为完全连锁; 位于同一染色体上的基因并非永远连锁在一起,在减数分裂形成配子时任何一对同源染色体之间在一定位点可发生互换。由于互换引起基因重组,导致一些基因不能总与另一些基因连锁在一起向后代传递,这种现象称为不完全连锁。

　　常染色体显性遗传(AD) 常染色体隐性遗传(AR) X连锁显性遗传(XD) X连锁隐性遗传(XR) Y连锁遗传(YL)

　　单基因遗传病又称单基因病，是指受一对基因影响而发生的疾病。按致病基因是位于常染色体还是性染色体，以及基因作用性质是显性还是隐性，而分为:

　　二、单基因病的遗传方式 Hereditary mode of the monogenic disease

　　由于基因突变导致蛋白质分子的质或量异常,直接引起机体功能障碍的一类疾病,称为分子病。

　　由于基因突变导致酶蛋白分子的质或量异常,引起相应代谢紊乱而导致的一类疾病,称为先天性代谢缺陷。

　　人类遗传性状或疾病不能像动植物那样通过杂交实验来研究其遗传规律,因而必须采取合适的方法研究人类性状或疾病的遗传方式,系谱分析就是其中最常用的方法之一。 单基因病的确认要靠系谱分析。系谱(pedigree)是指某一个家系中，某种疾病在该家系发病情况的一个图解。绘制系谱时常用一定的符号来代表该家系各个成员的情况和关系(图)。

　　(一)系谱与系谱分析

　　系谱分析时应注意以下几点: ①主诉的完整性。对家族中各成员的发病情况,不能只凭患者或亲属的口述,应进行检查,以求准确无误。 ②调查的人数越多越好。完整的系谱最少应有三代以上有关患者及家庭的情况。 ③注意患者的发病年龄、病情、死亡(包括婴儿死亡)原因和近亲婚配情况等。

　　(二)常染色体显性遗传病

　　一种性状或疾病受常染色体上的显性基因控制,这种遗传方式称为常染色体显性遗传(AD),属于这种遗传方式的疾病称为常染色体显性遗传病。

　　人类有很多性状符合AD 遗传方式,例如有耳垂对无耳垂为显性、卷发对直发为显性。 对于AD 遗传病来说,患者基因型大都是杂合的,显性纯合体患者在人群中出现的概率很小。

　　从理论上讲AD中，杂合体应该表现为显性，但是实际 上由于内外环境的影响，杂合体往往有不同的复杂表 现因此AD的遗传方式根据杂合子的不同表现可以分为 以下几种遗传方式：

　　完全显性遗传 不完全显性遗传 不规则显性遗传 共显性遗传 延迟显性遗传

　　1.完全显性

　　是指杂合子Dd的表现与显性纯合子DD一样，均为显性性状;隐性性状只有在隐性纯合子dd时才得以表现.如短指症.

　　致病基因稀有，显性纯合体患者在人群中出现的概率很小。

　　AD遗传病的系谱特点 ①患者双亲之一也是患者，所以可看到连续几代发病; ②因致病基因在常染色体上，故男女发病机会均等; ③绝大多数患者为杂合体(Aa)发病，故患者与正常人(aa)婚配后，所生子女中，1/2可发病，1/2正常(图)。如为纯合体(AA)发病，子女都将是患者; ④双亲无病时，子女一般不发病.

　　如夫妇双方一方为杂合体患者(图20-3),那么他们的子女患该病的风险为50%;如夫妻双方皆为杂合体患者时,他们的子女患该病的风险为75%,如夫妻一方为纯合体患者时,他们的子女患该病的风险为100%。

　　Aa× Aa 1/4AA，1/2Aa，1/4aa

　　AA

　　2. 不完全显性遗传 不完全显性 (incomplete dominance)也称为半显性 (semidominance)遗传。它是指杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现。例如人类对苯硫脲(PTC)的尝味能力、软骨发育不全症等。

　　Aa×Aa

　　1/4AA, 1/2Aa，1/4aa

　　3. 不规则显性遗传 不规则显性 (irregular dominance)遗传是指杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。 换言之，在具有某一显性基因的个体中，并不是每个个体都能表现出该显性基因所控制的性状。显性基因不能表达的原因还不清楚，生物体的内外环境对基因表达所产生的影响和不同个体所具有的不同遗传背景可能是引起不规则显性的重要因素。如多指 (趾)症。

　　在不规则显性遗传中,用外显率和表现度来衡量显性基因在杂合状态下是否表达及表达的程度。 外显率(penetrance)是指在具有某一显性基因(在杂合状态下)或纯合隐性基因的群体中,这些基因能够表达相应表型的个体数占群体总人数的百分率。

　　例如在调查某一成年多囊肾群体后,推测该群体中携带有多囊肾致病基因的个体数为60 人,而实际有多囊肾的人为58 人,因此,该群体中多囊肾的外显率为58/60 × 100% =96. 67%。 外显率如果为100% 时,称为完全外显,低于100%时称为不完全外显或外显不全。不完全外显的同胞或子女的再发风险为1/2×外显率。

　　表现度(expressivity)则是指一种致病基因的表达或外显的程度。在不同家系之间,甚至在同一家系的不同患者之间,都存在较大的表型差异。 不同个体所具有的不同的遗传背景和生物体的内外环境对基因表达所产生的影响,被认为是引起不规则显性的重要原因。 遗传背景的影响主要是指细胞内存在的其他基因对主基因的修饰影响,这些基因称为修饰基因,修饰基因可增强或削弱主基因的作用,使主基因所决定的性状不能表达完全,使致病基因失去显性特点而不外显,结果使显性遗传的规律表现为不规则。

　　外显率与表现度是两个不同的概念，切不可混淆。其根本的区别在于外显率阐明了基因表达与否，是个质的问题;而表现度要说明的是在表达前提下的表现程度如何，是个量的问题。

　　4. 共显性遗传 共显性 (codominance)是指某些常染色体上的等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合状态时两种基因的作用都完全表现出来，各自独立表达基因产物，这种遗传方式称做共显性。也称为等显性。 例如人类的ABO血型、MN血型和组织相容性抗原等的遗传属于这种遗传方式。

　　ABO 血型的遗传由一组复等位基因所决定的。 在一个群体中当一个基因座上的等位基因数目有3 个或3 个以上时称为复等位基因,但对于每个个体而言,只有一对同源基因座,故只能拥有一组复等位基因中的两个相同的或不同的等位基因。

　　ABO 血型的基因定位于9q34 上,由A、B、和O 三种复等位基因组成,其中A、B 对O 为显性,A、B 之间表现为共显性。

　　5. 延 迟 显 性 杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性 (delayed dominance) 例如Huntington舞蹈病常于30~40岁间发病，属于延迟显性的一个例子。

　　共济失调(AD)

　　结肠息肉

　　遗传性震颤(AD)

　　Huntington舞蹈病系谱

　　(三) 常染色体隐性遗传病

　　致病基因位于常染色体上，传递方式是隐性的，故只有纯合体(aa)时才发病。所以通常比较少见，但是危害比较大。他们的双亲都是正常的，却都是携带致病基因的杂合子。 携带者：由于显性基因的存在，致病基因(a)的作用被掩盖而不表现，所以杂合子不发病，这种表型正常，但带有致病基因的杂合子，我们称之携带者，基因型为Aa×Aa。

　　一种性状或疾病受隐性基因控制，该基因又位于常染色体上，这种传递方式称常染色体隐性遗传。

　　白化病，AR

　　两个携带者的婚配图解

　　常染色体隐性遗传病婚配类型

　　子代基因型比 AA : Aa ：aa=1：2：1

　　子代表现型比 正常人：患者=3：1

　　Aa× Aa 子代基因型比 AA : Aa ：aa=1：2：1

　　AR遗传病的系谱特点(图)是: ①双亲外表正常，但均是携带者(carrier)，即两者均是具有一个相同隐性致病基因的杂合体(Aa)，并可将此致病基因分别传给子代导致后代发病(图); ②患者同胞中，1/4可能发病，男女发病机会均等; ③患者的子女，一般不发病，故不连续几代发病，而常是散发的; ④在近亲婚配时，子代发病率增高。

　　PKU，AR

　　PKU治疗前后

　　2. 近亲结婚和亲缘系数

　　事实上,一些发病率极低的遗传病仅见于近亲结婚所生的子女中。通常将3 -4 代内有共同祖先的个体称为近亲。 近亲结婚(consanguineous marriage)是指在前几代(3 -4 代)中有共同祖先的两个个体之间的婚配。 近亲结婚后代发病风险较高的原因在于近婚双方容易从共同的祖先继承到相同的隐性致病基因,这些相同基因在传递给下一代时,得到基因纯合的几率比随机婚配高,故表现为发病风险增高。 对于具有共同祖先的个体之间的亲缘关系用亲缘系数来衡量。

　　亲缘系数(coefficient of relationship)： 是指具有共同祖先的两个个体在同一基因座位上有一个相同的等位基因的概率。 一级亲属亲缘系数为1/2(父母，同胞，子女，双卵双生) 二级亲属亲缘系数为1/4(祖父母，外祖父母，叔姑/舅姨，侄/甥，孙子女/外孙子女) 三级亲属亲缘系数为1/8(曾祖父母/外曾祖父母，曾孙子女/外曾孙子女，表兄妹/堂兄妹)

　　(Gp:) 1/50 ×

　　(Gp:) 1/50

　　(Gp:) × 1/4

　　(Gp:) =1/10000

　　* 近亲(表兄妹)婚配子女发病风险：

　　(Gp:) 高6.25倍

　　* 随机婚配子女发病风险：

　　Aa Aa

　　(Gp:) 1/50

　　(Gp:) 1/50

　　(Gp:) ?

　　Aa Aa

　　(Gp:) 1/50

　　(Gp:) × 1/4

　　(Gp:) =1/1600

　　(Gp:) 1/50 ×

　　(Gp:) 1/8

　　(Gp:) ?

　　1/8

　　举例：图5-11是一苯丙酮尿症的系谱，问Ⅲ2和Ⅲ3及Ⅲ4和Ⅲ5两对夫妇生下患儿的可能性各是多少?

　　(近亲结婚为1× 2/3 × 1/2 × 1/4=1/12)

　　aa

　　Aa

　　Aa

　　Aa

　　?

　　?

　　2/3

　　2/3 × 1/2

　　(随机结婚为2/3 × 1/2 ×1/65 ×1/4=1/780)

　　?

　　?

　　1/65

　　(四)性连锁遗传病

　　控制一种性状或疾病的基因位于性染色体(X或Y染色体)上，且随性染色体的行为而遗传，其遗传方式称性连锁遗传或伴性遗传。由性染色体上致病基因引起的疾病成为性染色体病。 性连锁遗传按照传递基因所在性染色体的不同可分为X 连锁遗传和Y 连锁遗传。

　　在X 连锁遗传中,男性的致病基因只能从母亲传来,将来传给女儿,不存在从男性向男性的传递,称为交叉遗传(criss-cross inheritance)。 X 连锁遗传又根据基因显隐性的不同分为X 连锁显性遗传和X 连锁性隐遗传两种。

　　X连锁显性遗传病 (X-linkeddominantdsease，XD) 致病基因位于X染色体上，传递方式是显性的。女性两条X染色体之一有此致病基因(如XBXb)也可发病。

　　X连锁显性遗传病常见婚配类型

　　(1)杂合子(XA Xa)女性患者与正常男性(Xa Y)婚配

　　XA Xa

　　Xa Y

　　XA Xa

　　Xa Y

　　XA Xa

　　Xa Xa

　　XA Y

　　Xa Y

　　×

　　1 ： 1 ： 1 ： 1

　　子女中各有1/2 的患病风险

　　P XAy × XaXa

　　XA Y Xa

　　XA Xa

　　Xa Y

　　F

　　1 ： 1

　　X连锁显性遗传病常见婚配类型

　　(2)半合子(XAy )男性患者与正常女性(XaXa)婚配

　　故临床上针对XD 中这种婚配形式进行遗传咨询时,选择生男孩是正确的决策。

　　XD遗传病的系谱特点是: ①男女均可发病。因女性有两条X染色体，故女性发病率比男性高一倍。但女性多为杂合发病，一般病情较轻。 ②男性患者的女儿都发病，儿子不发病。杂合子发病的女性患者，其子女均有1/2可能发病，纯合子发病的，子女都将发病。 ③连续几代都有发病患者。

　　抗维生素D 佝偻病又称低磷酸盐血症, 导致骨发育障碍为特征的遗传性骨病。 肾小管对磷酸盐再吸收障碍,钙的吸收不良而影响骨质钙化,形成佝偻病。患儿最先出现的症状为O 型或X 型腿,严重的有进行性骨骼发育畸形和身材矮小。 女性患者的病情较男性患者轻, 这可能是女性患者多为杂合子,其中正常X 染色体的基因还发挥一定的作用。患者服用常规剂量的维生素D 无效,只有大剂量维生素D 和磷的补充才能见效,因此称为抗维生素D 佝偻病。

　　X连锁隐性遗传病 (X-linked recessive disease，XR)

　　致病基因位于X染色体上并随X染色体在上、下代之间传递，传递方式是隐性的。由于父亲的X染色体不能传给儿子，只能传给女儿，因此，男性的X连锁基因只能来自母亲，将来只能传给女儿，称交叉遗传(criss-cross inheritance)。 大部分的X 连锁遗传病都属于XR 遗传病,如红绿色盲、血友病A、假肥大型肌营养不良、和自毁容貌综合征等。

　　女性有两条X染色体，男性有一条X染色体和一条Y染色体。由于Y染色体小，缺少与X染色体相同的DNA片段，即没有与X染色体上相应的基因，称半合子(hemizygote)。所以，女性在两条X染色体上都具有相同的隐性致病基因(如XbXb)时才发病，只一条X染色体有致病基因(XBXb)时不发病，而是携带者。但是男性只要X染色体上具有隐性致病基因(XbY)时就可发病。

　　XA Xa

　　XA Y

　　XA Xa

　　XA Y

　　XA XA

　　XA Xa

　　XA Y

　　Xa Y

　　1 ： 1 ： 1 ： 1

　　×

　　(1)致病基因携带者女性(XA Xa)与正常男性(XA Y)婚配

　　X连锁隐性遗传病常见婚配类型

　　XA Xa

　　XA Y

　　F

　　Xa Y XA

　　P Xay × XAXA

　　1 ： 1

　　X连锁隐性遗传病常见婚配类型

　　(2)半合子(Xay)男性患者与正常女性(XAXA)婚配

　　X连锁隐性遗传病常见婚配类型

　　(3)男性患者(Xay)与致病基因携带者女性(XaXA)婚配

　　Xay

　　XaXA

　　P

　　Xa Y XA Xa

　　XaXA XaXa XAY XaY

　　XR遗传病的系谱特点是: ①发病有性别差异，男性患者远多于女性; ②双亲无病时，儿子可能发病，母亲可能是携带者。如母亲是携带者，每次生育时，儿子有1/2可能发病，女儿有1/2可能是携带者;如果不是携带者，致病基因则可能来自母亲的生殖细胞新的突变。故对母亲进行携带者的检出是必要的;

　　③男性患者所生女儿都是携带者，其致病基因不能传给儿子; ④在非突变的患者家系中，由于交叉遗传，患者的兄弟、舅父、表兄弟有1/2可能发病，外祖父也可1/2可能发病。

　　假肥大性进行性肌萎缩(XR)

　　XR

　　(六)Y连锁遗传 (Y-linkedinheritance，YL) 某种遗传性状或遗传病的基因只位于Y染色体，X染色体上缺乏与之相应的基因，故只要Y染色体上有此基因，即可表现出相应的性状或症状。女性不含有此基因和无相应的遗传性状或遗传病，故这种基因称Y连锁基因(又称全雄基因或限雄基因)。

　　Y连锁遗传的传递规律较为简单，其特点是这些基因随Y染色体上下传递，由父传给儿子，儿子传给孙子，而不传给女儿和孙女，即只呈男→男传递。目前己经知道的Y伴性遗传的性状或遗传病比较少，肯定的有H-Y抗原基因、外耳道多毛基因和睾丸决定因子基因等。

　　例如外耳边多毛症(图)。系谱中全部男性均有此性状，即到了青春期，外耳道中可长出2~3cm的成丛黑色硬毛，常可伸出于耳孔之外。系谱中所有女性均无此症状。

　　三、影响单基因病分析的因素

　　在分析单基因病的遗传方式的过程中,人们发现由于遗传背景或环境等因素的影响,某些突变基因的传递存在不符合孟德尔遗传的例外情况。 这些情况在人类疾病的遗传中所占比例不大,是对孟德尔遗传学的补充,丰富和深化了遗传学理论,提供了理解疾病遗传与调控的新途径。

　　(一)基因的多效性

　　基因的多效性(pleiotropy)是指一个基因可以决定或影响多个性状。 基因的作用是在个体发育时,通过控制一系列生理生化反应,从而影响多种性状的形成。 如半乳糖血症患者既有智力低下等神经系统异常,还具有黄疸、腹水、肝硬化等消化系统症状,甚至还可出现白内障。

　　(二)遗传异质性

　　遗传异质性 (genetic heterogeneity)是指一种性状可以由多个不同的基因控制。例如智能发育不全可由半乳糖血症的基因控制，也可由苯丙酮尿症的基因、黑朦性痴呆基因所决定。随着人类知识水平的不断提高，实验技术、分析手段愈加精细，就会在越来越多的病例中观察到遗传异质性。

　　引起遗传异质性的原因主要有下面几种: ①基因型模拟:基因型不同而表型相同称为基因型模拟。 ②等位基因异质性:同一基因座位上相同基因的不同突变可引起不同疾病的现象称为等位基因异质性。 ③座位异质性:不同基因座上的突变引起同一种遗传病的现象称为座位异质性。 ④表型模拟:在个体发育过程中,由于环境因素的作用,使个体所产生的表型与某一特定基因所产生的表型相似或相同的现象,称为表型模拟(phenocopy),也称为拟表型。

　　(三)遗传印记

　　同一基因的改变,由于亲代的性别不同传递给子女时其表达可能不相同,引起不同的效应,产生不同的表型,这种不同于孟德尔定律的现象称之为遗传印记(genetic imprinting)。

　　如Huntington 病的致病基因如是从母亲传来,则子女的发病年龄与母亲的发病年龄相同且病情较轻;如致病基因是从父亲传来,则子女的发病年龄要比父亲的发病年龄提前且病情较重。遗传印记可能是由于在精子和卵子的形成过程中一些基因受到了不同修饰的结果。

　　(四)遗传早现与动态突变

　　遗传早现 是指一些遗传病 (通常为显性遗传病)在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。 例如遗传性小脑性运动共济失调 综合征，是AD病

　　其发病年龄一般为35-40岁，临床表现早期为行走困难，站立时摇摆不定，语言不清，晚期下肢瘫痪。由图可见Ⅰ139岁开始发病，Ⅱ338岁开始发病，Ⅲ330岁发病，而Ⅳ123岁就己瘫痪。在许多家系分析中，都可以发现这种遗传早现。 大多数遗传早现是由于动态突变或遗传印记引起的。

　　(五)从性遗传和限性遗传

　　从 性 遗 传 (sex-conditioned inhertance)是指位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。

　　例如秃顶(baldness)是AD遗传，是一种从头顶中心向周围扩展的进行性对称性脱发。一般35岁左右出现秃顶，且男性秃顶明显多于女性。这是因为杂合子男性表现秃顶; 杂合子女性则不会表现。

　　经研究表明秃顶基因能否表达还要受到雄性激素的影响。如果带有秃顶基因的女性，体内雄性激素水平升高也可出现秃顶。这点可作为诊断女性是否患某种疾病的辅助指标。因为肾上腺肿瘤可产生过量雄性激素，导致秃顶基因的表达。

　　限 性 遗 传 限性遗传 (sex-limited inheritance)是指常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。这主要是由于解剖学结构上的性别差异造成的，也可能受性激素分泌方面的差异限制。如女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。

　　三种性相关遗传方式的比较

　　遗传方式

　　基因与染色体

　　遗传特征

　　伴性遗传

　　基因位于性染色体上

　　基因表达不受性激素影响

　　限性遗传

　　基因位于性染色体上或常染色体

　　仅限于某一性别

　　从性遗传

　　基因位于常染色体上

　　杂合子在不同性别中有不同 表达纯合子都表达

　　(六)同一基因可产生显性或隐性突变

　　现已发现同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。 先天性肌强直是由于骨骼肌氯离子通道-1 基因(CLCN1;定位于7q35)突变引起,甘230 谷突变引起Thomsen 型先天性肌强直,表现为常染色体显性,而苯丙413 半胱突变引起Becker 型先天性肌强直,表现为常染色体隐性遗传。

　　一、名词解释： 单基因病 系谱 交叉遗传 遗传异质性 亲缘系数 遗传印记 二、区别下列名词： 1.等位基因与复等位基因 2.不完全外显与不完全显性 3.从性遗传与限性遗传 4.表现度和外显率 三、举例说明AD、AR、XD、XR 4种遗传方式的特点。

　　思 考 题

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