川崎病诊断治疗新进展.ppt

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　　川崎病诊断治疗新进展

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　　概述

　　川崎病(Kawasaki Disease, KD)是一种病因不明，以急性发热、皮肤粘膜病损和淋巴结肿大为临床表现的全身性血管炎综合征。

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　　该病于1967年由日本的Dr Tomisacu Kawasaki (川崎富作医生) 用日文首先报道(1974年用英文首次 报告了50个病例)，因此国际上称之为川崎病。

　　概述

　　Kawasaki T et al. Febrile oculo-oro-cutaneo-acrodesquamatous syndrome with or without acute nonsuppurative cervical lymphadenitis in infancy and children.(Jpn J Allergol 1967;16:178)

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　　自首次报告30余年来世界各地均有报道，目前已是5岁以下幼儿常见的发热性疾病之一。由于其最危险病变发生在心脏，现已逐渐取代风湿热成为儿童获得性心脏病中最常见的疾病。

　　概述

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　　流行病学

　　KD发病率存在明显的地区差别和种族差异。新近资料显示，以5岁以下儿童为统计对象，KD在不同国家和地区的发病率从高到低排列依次为：日本、韩国、中国台湾地区和中国香港地区，中国大陆和欧美国家缺少全国性的调查网络，不同地区发病情况不尽相同。但几乎所有报道均显示KD发病率呈逐年上升趋势。

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　　日本(2007)：184.6/100,100 韩国(2000-04):73.7-95.5/100,100 台湾:69/100,100 香港(2007):53/100,100 上海(2002):16.2-36.8/100,000 北京(2000-04) :40.9-55.1/100,000 美国(白人):9.1/100,100

　　流行病学：各国家地区发病率情况

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　　病因及发病机制

　　1. 目前并不清楚 2. 可能与以下一些因素相关: a. 感染:各种病原体(如细菌、病毒、支原体、真菌等) 均可能引起，但缺乏直接证据证明。 b. 免疫激活及细胞因子:KD急性期出现免疫紊乱，包括明显细胞因子瀑布和血管内皮细胞激活，血管内皮功能障碍和细胞间质基质金属蛋白酶(MMPs) 表达异常等，造成血管壁损伤。 c. 遗传学背景：存在易感人群。因为KD在亚裔人群发病率显著高于白种人群;家族发病率1%，双胎发病率13% 。

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　　临床表现

　　急性起病 好发于婴幼儿，<5岁患儿占85%以上 男孩多见(男:女约2-3:1) 临床表现比较复杂，病情轻重相差很大

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　　发热 眼结膜炎 口腔黏膜病变 四肢变化 多形性皮疹 颈部淋巴结肿大

　　临床表现

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　　100%患者 >39℃，典型为稽留热和弛张热 热程10-14天.至少>5天 如果不治疗平均热程11天 可有体温退后1-2天复升,或3次反复.

　　临床表现

　　(一)发热

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　　89-100%患者,急性期发热后24-48小时之内出现，球结膜充血重于睑结膜充血。 无水肿及分泌物。 1-2周消退，自限性。

　　临床表现

　　(二)眼结膜炎

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　　发病后24-48小时出现 持续9-12天 与眼充血时间相近 草莓舌 口唇黏膜及皮肤交界处皲裂

　　临床表现

　　(三)口腔黏膜病变

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　　急性期：手足末梢出现红斑，硬肿 恢复期：指趾端脱屑

　　临床表现

　　(四)四肢变化

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　　急性期：手足末梢出现红斑，硬肿

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　　恢复期：指趾端脱屑

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　　发热后数天,于手足硬肿周期出现 多形性红色皮疹:播散性红斑、丘疹、斑丘疹、偶有小 脓疱;可相似于荨麻疹、多形性红斑和猩红热。 全身性分布 持续5-7天 卡介苗接种处红斑硬结

　　临床表现

　　(五)多形性皮疹

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　　多形性红色皮疹

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　　70%病人发生，发病后1-2天出现持续约10天 颈淋巴结肿大1.5cm以上 多单侧发生 非化脓性，触痛不明显 偶有颌下弥漫性肿胀，可能被误诊为“腮腺炎”

　　临床表现

　　(六)颈部淋巴结肿大

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　　消化系统:1/3-1/4急性期 泌尿系统:1/3急性期 骨骼肌肉系统:1/3急性期及亚急性期 中枢神经系统:15%急性期 心血管系统：1/2急性期及亚急性期

　　其他临床表现-多器官侵犯

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　　腹痛、腹泻，偶有恶心 肝细胞侵犯：10-20% 轻度黄疸及转氨酶升高 胆囊肿痛：10%

　　其他临床表现

　　(一)消化系统

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　　蛋白尿 非特异性尿道炎 无菌性脓尿

　　其他临床表现

　　(二)泌尿系统

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　　关节炎、关节疼痛，多大关节受累

　　其他临床表现

　　(三)骨骼肌肉系统

　　(四)中枢神经系统

　　无菌性脑膜炎，主要通过脑脊液诊断

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　　心肌炎：<50%(心脏炎不严重，不易发现) 心包炎：30% 冠状动脉瘤：15-20% 心肌梗死：极为少见

　　其他临床表现

　　(五)心血管系统(决定该病病死率的主要原因)

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　　实验室检查

　　白细胞增高，以中性为主 ESR & CRP升高 贫血，血小板升高 低钠血症 低白蛋白血症 转氨酶升高 发病7天如果血小板及ESR、CRP正常，可基本排除KD

　　(一)血液相关检查

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　　窦性心动过速、非特异性ST-T改变、QRS 低电压、PR/QT延长、心肌缺血，心律失常

　　实验室检查

　　(二)心电图

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　　常常不具特异性;急性期有一过 性心脏扩大 。(发生率约为20%)

　　实验室检查

　　(三)X光

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　　实验室检查

　　(四)CT扫描

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　　实验室检查

　　(五)动脉造影

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　　冠状动脉病变超声诊断标准： 冠状动脉内膜回声增强 冠状动脉扩张 冠状动脉瘤(少见)

　　实验室检查

　　(六)二维超声心动图/彩色多普勒(重点)

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　　冠状动脉扩张(日本卫生部 )： 5岁以下儿童，冠脉内径>3mm;5岁以上儿 童，冠脉内径>4mm 任一节段冠脉内径为邻近节段的1.5倍以上 冠脉内腔出现明显不规则

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　　冠状动脉扩张(美国心脏病学会 )： 有文献表明，儿童体表面积与冠脉内径高度正相关，用体表面积对冠脉内径测值进行校正后，评价冠脉扩张更可靠。

　　美国心脏病学会建议采用Zorzi建立的方法，将同一体表面积冠脉测值超过均数的标准差定为z值，即超过一个标准差z值为1，任何年龄z值≥2.5则视为冠脉扩张。

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　　冠脉管壁回声增强及扩张

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　　冠状动脉瘤： 小动脉瘤或扩张：局部冠脉扩张内径≤4mm。 中等动脉瘤：冠脉管腔内径>4mm且≤8mm，≥5 岁发病的儿童，冠脉管腔内径介于正常冠脉内 径的1.5-4倍。 巨大冠脉瘤：冠脉管腔内径>8mm，≥5岁的儿 童，管腔内径>正常冠脉内径的4倍。

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　　标题： KD并发冠脉损害的高危评分指标：

　　正文： a. 血钠≤133mmol/L(2分); b. AST≥100IU/L(2分); c. 血中性粒细胞分类≥80%(2分); d. IVIG开始治疗时间在病程4d内(2分) e. CRP≥100mg/L(1分); f. 血小板计数≤300×10 /L(1分); g. 年龄≤1岁(1分)。 总积分为11，如果综合评估积分在7分以上，则为KD并发冠脉损害的高危人群。 Kobayashi T，et al.Prediction of intravenousimmunoglobulin unresponsiveness inpatients with kawasaki disease.Circulation 2006，113：2606-2612

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　　注：6个主症状中，含发热在内的5条即可确诊;或具四个 主症状但超声心动图或心血管造影显示冠状动脉病 变者也可诊断KD。

　　发热5天以上 结膜充血 口腔黏膜变化 四肢变化 多形性皮疹 颈部淋巴结肿大

　　诊断标准 (日本2002年修订的第5版诊断标准)

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　　诊断标准的基本临床表现并非特异，因此需除外类似表现的其他疾病：病毒感染(麻疹、腺病毒、肠道病毒、EB病毒);猩红热;葡萄球菌烫伤样皮肤综合征;中毒休克综合征;细菌性淋巴结炎;药物过敏反应;Stevens—Jonhson综合征;幼年性类风湿性关节炎;钩端螺旋体病;汞过敏反应(红皮水肿性多神经病)。

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　　不完全川崎病的诊断

　　该类患儿的临床特征少于典型KD患儿，并非患儿表现不典型，所以应用“不完全(incomplete)” KD比“不典型(atypical)”KD更为确切。 Freeman AF. Issues in the diagnosis of Kawasaki disease.Prog Pediatr Cardiol。2OO4.19：123.128. 发生率：不完全川崎病约占总病例的10%。 注意：不是轻症，恰恰相反，此型多发于高危人群，冠脉瘤发生率更高，预后相对更不好。

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　　正文： 患儿具有发热≥5 d，但是在其他5项临床特征中仅具 有2项或3项，都应该考虑不全性川崎病。 不完全KD的症状出现频度分别为发热75% ，结膜变化 75%，四肢末端改变70% ，口唇变化65% ，皮疹50% ， 颈 部淋巴结肿胀出现频度较低35%。因此不完全KD中，以发 热及恢复期肢端膜状脱屑多见，而颈部淋巴结肿胀少见。

　　标题： 不完全川崎病的诊断

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　　正文： 不完全KD疑似患儿评估诊断步骤及评估(2004年美国心脏病学); 黄敏等，实用儿科临床杂志第23卷第1期(2008年1月)，中文版

　　标题： 不完全川崎病的诊断

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　　发热5天以上，另有2-3条主征

　　评价患者临床特征

　　符合KD

　　不符合KD

　　KD可能性小

　　继续发热

　　评价实验室检查结果

　　CRP<3.0mg/dl和ESR <40mm/hr

　　CRP≥3.0mg/dl和ESR ≥ 40mm/hr

　　逐日随访

　　继续发热2天

　　发热消退

　　未出现蜕皮

　　典型蜕皮

　　不必随访

　　超声检查

　　实验室辅助指标符合<3条

　　实验室辅助指标符合≥ 3条

　　超声检查

　　IVIG治疗并做超声

　　超声(-)

　　超声(+)

　　IVIG治疗

　　持续发热

　　发热消退

　　重复超声请专家会诊

　　KD可能性小

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　　治疗

　　尽管对某些治疗原理仍不十分清楚， 但临床试验已经建立有效治疗方法。 急性期治疗目的: 控制全身非特异 性血管炎症，防止冠状动脉瘤形成 及血栓阻塞。

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　　一、水杨酸类 急性期使用较大剂量阿司匹林: 30-50mg/kg/天，分3次口服(日本) 50-100mg/kg/天，分4次口服(美国心脏学会) 热退后36-48小时使用小剂量阿司匹林(3-5 mg/kg /天) 如冠脉正常则使用6-8周;如有冠脉损害者需服至冠状动脉内径恢复在3 mm以下。 30-50mg/kg/天，分2-3次口服，热退后3天逐渐减量，约两周减量至3-5mg/kg，维持6-8周。(儿科学6版)

　　治疗

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　　二、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)

　　治疗

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　　IVIG治疗时机： 目前推荐治疗时机为发病后10 天内 治疗于病程5天内者，可能需要再次IVIG 如果KD早期没有得到及时诊断，在发病后的10 d 仍可考虑应用IVIG

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　　正文： 静脉丙球抵抗 定义：首次使用静脉丙球36小时后病人持续发 热(>38℃) 发生率：约为10-20% 原因：基因多态性; 川崎综合征，可能和川崎病有区别; 执行IVIG的差异

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　　正文： 静脉丙球抵抗的治疗 单次或重复IVIG 大剂量IVIG并加用甲泼尼龙30mg/Kg，2-3小时输入，使用1-3天 环磷酰胺、甲氨喋呤、环孢霉素A及血浆置换，目前没有证据支持有效性

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　　在KD的治疗中，糖皮质激素的作用仍是一个非常有争议的话题。 早期Kato等人的研究认为，单用泼尼松口服可促进冠状动脉瘤的发生(1979)。也有作者认为，在阿司匹林或IVIG应用的基础上，加用泼尼松治疗，可使发热时间缩短、冠脉扩张发生率降低(1982，1999)。 但Sundel等人报道，患者在接受IVIG和阿司匹林治疗的基础上加或不加静脉甲泼尼龙(30 mg/kg)对冠状动脉结局的影响无明显不同(2003)。

　　三、糖皮质激素

　　治疗

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　　多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验， 所有病人均接受常规治疗 单次甲强龙(30 mg/kg)或安慰剂iv Newburger JW et al. Randomized trial of pulsed corticosteroid therapy for primary treatment of Kawasaki disease. N Engl J Med 2007;356:663-75

　　治疗-糖皮质激素疗效重要报道：

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　　Neuberger J et al. N Engl J Med 2007;356:663-675

　　Percentages of Patients with Coronary Abnormalities 冠状动脉异常病人百分比

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　　Neuberger J et al. N Engl J Med 2007;356:663-675

　　随机检测第1周和第5周病人冠状动脉情况：

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　　从目前的实验结果来看，使用糖皮质激素可一定程度缩短住院时间，降低某些炎性因子的表达，但尚缺乏足够证据支持糖皮质激素对冠状动脉的结局有积极影响。 目前比较一致的观点是其一般不作为治疗KD的首选药物，适用于KD并发严重的心脏炎伴心功能不全或对IVIG治疗不反应且病情难以控制者。

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　　KD并发冠脉扩张和冠脉瘤的高峰期约在病程15d左右，与KD发热高峰并不在同一时间点，多数出院的患儿仍有发生冠脉扩张和冠脉瘤的危险性。

　　中等以上的冠脉瘤消退时间常以年为单位，在KD慢性期，部分冠脉瘤可发展为冠脉狭窄或冠脉瘤腔内血栓形成，引发心肌梗死甚至猝死。

　　随访

　　因此正确的KD随访策略非常重要。

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　　参照日本循环学会和美国心脏病学会制定的KD随访指南，建议KD随访策略如下： (1)在病程中无冠状动脉扩张或急性期冠状动脉仅呈短暂性扩张者，出院后口服阿司匹林3-5mg/(kg·d)，8周后可停用阿司匹林，无需限制日常活动。发病后4周、8周、6个月、1年和5年，随诊体检、复查2-DE和ECG。最后1次随访时建议加做负荷ECG检查。

　　随访

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　　正文： (2)小到中等冠脉瘤：每天应口服阿司匹林3-5mg/kg治疗，直到冠脉瘤消失。冠脉瘤消退多发生在病后1-2年。1年内随访内容和时间同无冠脉扩张和短暂扩张类型。1年内冠脉瘤如能够消退，之后每年复查2-DE和ECG至升入初中。如果心脏负荷试验提示心肌缺血或2-DE提示冠状动脉狭窄，建议做冠脉造影检查。此后每隔4-5年进行1次包括负荷ECG在内的随访，直至升入大学。对于残留冠脉瘤即冠脉瘤发病1年后仍不消退者，升入初中后建议每2-5年行1次负荷ECG，并持续服用阿司匹林或其他抗血小板药物治疗。该类患儿病程第8周后不应限制日常活动，根据负荷试验结果决定限制体力活动与否。

　　随访

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　　正文： (3)巨大冠脉瘤或多个中等冠脉瘤。如无冠状动脉梗死者，应长期服用阿司匹林[3-5mg/(kg·d)]+华法林抗凝治疗，需终生随访，并须个体化随访。对巨大冠脉瘤者，应限制日常活动，禁止体育活动。至少每6个月复查1次ECG，每年复查1次2-DE和胸部x光平片和负荷ECG。若心脏负荷试验或2-DE检查提示冠状动脉狭窄，则需冠状动脉造影确诊。这类巨大冠脉瘤难以自然消退，如有心脏缺血表现，应积极选择冠脉搭桥手术。

　　标题： 随访

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　　正文： (4)冠状动脉狭窄(有缺血表现)，随访同巨大冠状动脉瘤，应限制体力活动，禁止体育活动。坚持阿司匹林或其他抗血小板治疗。为防止缺血发作和心力衰竭，可选择使用钙拮抗剂、硝酸盐、B阻滞剂和ACE抑制剂。如负荷心电图或负荷心肌灌注证实缺血改变明显，可考虑冠脉搭桥或适当的冠脉介入治疗。

　　标题： 随访

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　　标题： 展望

　　正文： 在世界范围内，有关KD的流行病学、病因学、发病机制、临床诊断及治疗方面的研究已经取得了许多成绩，但是仍有许多问题亟待解决，临床诊治水平还有待提高。 A. KD的病因与发病机制至今尚未阐明 B.对于KD的早期诊断还需进一步寻找特异性强的诊断指标 C.对于IVIG不反应者的预测与对策还需深入的临床探索