正确认识干扰素带来的HBeAg转换.ppt

　　正确认识干扰素带来的HBeAg转换

　　xx医院 xxx

　　干扰素具有免疫调节和病毒抑制双重作用机制

　　Alpha interferon is the only licensed drug for hepatitis B with immunomodulatory as well as viral inhibitory properties. 干扰素α是目前唯一被批准的同时具有免疫调节 和病毒抑制作用的乙肝治疗药物。

　　HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009

　　Adapted from Lai CL, et al. J Med Virol. 2000;61:367-373.

　　(Gp:) HBV 病毒体

　　(Gp:) 部分dsDNA

　　(Gp:) 亚病毒颗粒

　　(Gp:) 肝细胞

　　(Gp:) mRNA

　　(Gp:) 细胞质

　　(Gp:) 细胞核

　　(Gp:) 前核心蛋白/核心蛋白

　　(Gp:) HBeAg

　　(Gp:) 内质网

　　(Gp:) HBcAg

　　(Gp:) HBsAg

　　(Gp:) cccDNA

　　(Gp:) 负链 DNA

　　(Gp:) 包裹了 前基因组的 mRNA

　　(Gp:) DNA聚合酶

　　(Gp:) 聚合酶

　　IFN ?

　　细胞受体

　　抗病毒蛋白 (2,5-OAS等)

　　2,5-OAS = 2,5-寡腺苷酸合成酶

　　IFN? /PEG-IFN ?的抗病毒作用-主要作用于RNA水平 可减少HBeAg、HBsAg和HBV DNA的产生

　　IFN/ PEG-IFN

　　抗病毒作用

　　免疫调节作用

　　T 辅助细胞

　　天然杀伤细胞

　　细胞毒性T cell

　　病毒负荷降低

　　破坏感染细胞

　　通过活化基因诱发抗病毒状态， 预防其他细胞的感染

　　IFN?/PEG-IFN ?具有免疫调节作用，可引起HBeAg转换和HBsAg清除

　　B细胞

　　APC(抗原递呈细胞)

　　HBeAg 血清转换

　　~4*

　　肝硬化

　　HCC

　　HBeAg(+) 肝炎 HBV-DNA >2x106-7 IU/ml

　　5%

　　2~15*

　　~3*

　　HBsAg 清除

　　~1.2*

　　非活动性 携带者

　　90~95%

　　<0.1*

　　~5%

　　持续性HBeAg(+) HBV-DNA >2x104-5 IU/ml

　　缓解

　　~1.5*

　　HBeAg(?) 肝炎 HBV-DNA >2x103-4 IU/ml

　　Liaw & Chu Lancet 2009

　　*: %/年

　　~10%

　　~6*

　　HBeAg血清转换带来持久的疾病缓解

　　2009 EASL 指南推荐治疗终点

　　HBeAg(+) CHB 患者 HBsAg 血清清除 (“理想的终点”) HBeAg 血清转换 (“满意的终点”) HBV DNA检测不到 HBeAg(-) CHB患者 HBsAg 血清清除 (“理想的终点”) HBV DNA检测不到

　　2009 EASL guideline

　　不同作用机制的药物取得的HBeAg血清转换率有何不同?

　　HBeAg消失

　　HBV DNA消失

　　Anti-HBe+

　　HBsAg消失

　　Anti-HBs+

　　IFN-为基础的治疗

　　时间

　　干扰素为基础的治疗的效果

　　HBV DNA消失

　　Anti-HBe+

　　HBsAg消失

　　Anti-HBs+

　　核苷类似物

　　核苷类似物治疗的效果

　　时间

　　HBeAg消失

　　12%

　　18%

　　21%

　　0

　　5

　　10

　　15

　　20

　　25

　　35

　　ETV4

　　LdT2

　　LVD4

　　ADV5

　　22%

　　整理目前可得到的数据： 非来源于头对头研究 NA均为治疗一年，未停药数据

　　21%

　　TDF3

　　Lau GKK, et al. NEJM 2005; 2. Lai CL, et al. Hepatol 2005; 42(S1):77; 3. Heathcote J, et al. J AASLD 2007; 4. Chang TT, et al. NEJM 2006;5. Marcellin P, et al. NEJM 2003;6。Liaw & Chu Lancet 2009

　　32%

　　PEG-IFN?2a1

　　派罗欣停药后半年HBeAg血清转换率达到32%

　　患者 HBeAg转换率(%)

　　自然发生

　　2-15%

　　0

　　20

　　30

　　40

　　50

　　派罗欣与替比夫定获得的HBeAg血清转换率

　　10

　　替比夫定 治疗52周

　　22.5

　　32

　　派罗欣治疗 48周停药后 24周

　　Lai et al,NEJM,2007; Liaw et al,Gastroenterology,2009; Lau et al, NEJM,2005; Lau et al，2006 EASL

　　60

　　42

　　派罗欣治疗 48周停药后 12个月

　　29.6

　　替比夫定 治疗104周

　　整理目前可得到的数据： 非来源于头对头研究

　　患者 HBeAg转换率(%)

　　比较聚乙二醇干扰素alfa-2a和恩替卡韦治疗轻度ALT升高的HBeAg阳性乙肝的研究

　　Chen X-F, Chen X-P,* Huang J, Chen W-L, Chen R Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Science, Guangzhou, 510080, China Presented at the 44th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL), 22–26 April 2009, Copenhagen, Denmark

　　(Gp:) 0

　　(Gp:) 12

　　(Gp:) 24

　　(Gp:) 36

　　(Gp:) 48

　　(Gp:) 治疗周

　　(Gp:) 恩替卡韦 0.5 mg/天 (N=50)

　　(Gp:) 聚乙二醇干扰素alfa-2a (180μg/周) (N=50)

　　(Gp:) 开放、随机研究 (N=100)

　　聚乙二醇干扰素 VS 恩替卡韦治疗中国CHB患者*48周时血清HBeAg和HBsAg转换率

　　*ALT<2 ULN, 肝活检证实肝脏炎症

　　Chen et al, 2009 EASL poster

　　患者 HBeAg 转换率 (%)

　　P = 0.007

　　41.2

　　12.1

　　45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

　　患者 (%)

　　聚乙二醇干扰素?-2a (N=34)

　　恩替卡韦 (N=33)

　　HBsAg清除

　　HBsAg血清转换

　　P <0.05

　　10

　　2

　　6

　　0

　　12 10 8 6 4 2 0

　　派罗欣 (N=50) 恩替卡韦 (N=50)

　　不同作用机制的药物取得HBeAg血清转换后的持久性如何?

　　治疗后6个月HBeAg 血清转换* n=69

　　派罗欣治疗获得持久的HBeAg转换率

　　治疗后12个月 持续 HBeAg血清转换

　　否

　　59/69 (86%)

　　是

　　* HBeAg消失及出现抗-HBeAb

　　10/69 (14%)

　　1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Lau et al. EASL 2006

　　治疗后6个月未发生 HBeAg血清转换* n=103

　　否

　　89/103 (86%)

　　14/103 ** (14%)

　　是

　　治疗后6-12个月出现 HBeAg血清学转换

　　派罗欣停药后可出现延迟应答

　　* HBeAg消失及出现抗-HBe Ab

　　1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Lau et al. EASL 2006

　　HBeAg复发在使用核苷类似物时更常见

　　累计 HBeAg复发率(%)

　　0 26 52 78 104 130 156

　　10

　　20

　　30

　　40

　　50

　　60

　　70

　　80

　　90

　　100

　　治疗结束的周数

　　拉米夫定

　　IFN?

　　Adapted from van Nunen et al. Gut 2003

　　HBeAg血清转换

　　达到HBeAg血清转化患者治疗结束后的累计复发率

　　NA诱导HBeAg血清转换后肝炎的复发

　　亚洲国家的研究1,2 已经显示，LVD诱导发生HBeAg血清转换后复发率显著高于西方国家3

　　1. Yoon SK, et al. Intervirology 2005;48:341–349. 2. Lee CM, et al. J Hepatol 2002;37:669–674. 3. Alexander G, et al. BMC Gastroenterol 2005;5:29.

　　超过50%血清转换的患者复发提示患者可能需要长期治疗1,2

　　NA诱发的HBeAg血清转换比自发性转换者更易复发

　　Lim SG, et al. Hepatol Int 2008;2:A217–A218(Abstract PE1049), and poster presentation at APASL 2008.

　　核苷类似物诱发的血清转换结果差于自发性血清转换者 较高及较快的HBeAg(-)再激活率 随时间血清转换的持久性更差

　　不同作用机制的药物取得HBeAg血清转换后的HBsAg清除情况如何?

　　IFN治疗后HBsAg清除率–短期随访

　　1. Brunetto et al. Hepatology 1989; 2. Saracco et al. Hepatology 1989

　　1. 应答: ALT正常，HBV DNA检测不到 (分子杂交) 2. 应答: IFN治疗结束后12个月内HBeAg消失

　　(P=0.01)

　　IFN治疗后HBsAg清除情况–长期随访

　　1. Lampertico et al. Hepatology 2003; 2. van Zonneveld et al. Hepatology 2004

　　IFN治疗后HBsAg清除率随时间升高

　　(P=0.01)

　　应答定义: 1 = ALT正常和HBV DNA检测不到 (PCR) 2 = 应答: IFN治疗结束后12个月内 HBeAg清除

　　干扰素治疗后的HBeAg 转换可引起HBsAg的清除与转换

　　SVR：干扰素治疗结束后48周时HBeAg转换及HBV DNA 不可检测

　　R. Moucari et al. Journal of Hepatology 50 (2009) 1084–1092

　　IFN治疗后发生应答的患者HBsAg清除情况 初始研究&长期研究

　　tiw, 每周3次; MU, 百万单位; SVR, 持续病毒学应答; Peg, 聚乙二醇干扰素

　　HEPATOLOGY 2009;49:S103-S111

　　32%

　　19%

　　患者比例 (%)

　　派罗欣 + 安慰剂

　　派罗欣 + 拉米夫定

　　拉米夫定

　　27%

　　9%

　　11%

　　HBeAg血清转换*

　　HBeAg血清转换*+HBsAg血清转换

　　8/87

　　8/74

　　87/271

　　74/271

　　52/272

　　0/52

　　0%

　　Hadziyannis et al. EASL 2005

　　派罗欣治疗获得HBeAg血清转换后获得高HBsAg转换率

　　HBsAg清除的患者 (%)

　　N=230, 72%亚洲病人

　　5%

　　6%

　　9%

　　亚洲病人: 派罗欣±LAM治疗HBeAg阴性乙肝后的HBsAg清除率

　　11%

　　1

　　2

　　3

　　4

　　治疗结束 后年

　　Marcellin et al. APASL/EASL 2009

　　12%

　　5

　　3%

　　4%

　　4%

　　7%

　　3%

　　HBsAg血清转换

　　HBsAg清除

　　目前核苷类似物获得HBeAg血清转换后的HBsAg清除率仍较低

　　1.Hoofnagle et al. Hepatology 2007; 2. Marcellin et al. NEJM 2004

　　核苷类似物治疗的HBsAg清除率

　　结 论

　　免疫控制在慢性乙肝的治疗过程中发挥重要的作用 和核苷类药物相比，派罗欣可以取得更高和持久的HBeAg血清转换率(随访1年, 达到42%) 和核苷类药物相比，干扰素为基础的治疗在取得HBeAg血清转换后可获得更高的HBsAg清除率，派罗欣治疗亚洲病人可达到高HBsAg清除率(随访5年, 达到12%)

　　谢 谢!