手性和手性药物.ppt

　　1张

　　第十章、手性和手性药物

　　2张

　　标题： “ 反应停 ” 事件

　　1957年10月1联邦德国Chemie　Gruenenthal公司将反应停正式推向了市场，治疗孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。

　　酞胺呱啶酮

　　3张

　　被反应停致畸的孩子们

　　4张

　　正文： 自然界中的手性 化学概念中的手性 手性与药物

　　标题： 手性与药物

　　5张

　　左右手互为镜象

　　左手和右手不能叠合

　　什么是手性

　　6张

　　标题： 手性

　　正文： 一个物体若与自身镜象不能重合，叫具有手性.

　　7张

　　标题： 对映体

　　正文： 像人的左右手一样一一对应，二者互为镜象的物体，我们称之为“对映体”. 对映体非常相似，但不能重合，含有对映体的物质称为手性物质。 手性物质的一种常见形式----旋转. 两种旋转方式：左旋，右旋

　　8张

　　标题： 左旋和右旋

　　正文： 一般这样定义左旋和右旋：伸出一只手，竖起大姆指，另外四指握拳，指尖指向旋转的方向，而姆指要指向螺旋的前进方向。如果与伸出的左手可以相符，称为左旋，与右手相符则称为右旋。 另一个方法是，在旋转体生长或运动的一端，从垂直轴向看，顺时针旋转的为左手性，即左旋;反之，逆时针旋转的为右手性，即右旋

　　9张

　　标题： 自然界中的手性

　　右旋

　　左旋

　　10张

　　长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。 ——《科学》

　　11张

　　标题： 手性的偏爱

　　正文： 海螺的螺壳都是右旋的，出现左旋螺壳的概率是百万分之一。能收集到左旋的螺壳，成为稀世的珍品 .

　　12张

　　标题： 手性的偏爱

　　其他占位符： 我们吃的糖，无论是甘蔗汁制的，还是甜莱汁制的，它们的分子都是右旋的. 人体内，一切氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子却都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。

　　其他占位符： 星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，更多是“左旋”。 多数藤本植物的茎蔓是右旋的，如常见的牵牛花、扁豆、猕猴桃等等。

　　13张

　　标题： ?手性分子

　　乳糖分子

　　镜像

　　14张

　　15张

　　标题： 手性分子

　　正文： 不能与镜像重合的分子---手性分子 能与镜像重合的分子---非手性分子

　　一一对应 二者互为镜像 不能重合---------------“对映体”

　　16张

　　标题： ?手性分子

　　乳糖分子

　　镜像

　　mp 53oC mp 53oC [?]D = +3.82 [?]D = -3.82 pKa=3.79(25oC) pKa=3.83(25oC)

　　17张

　　标题： 旋光度

　　正文： 通过旋光仪照射，有些物质使偏振面向右旋转(顺时针方向旋转)，可用(十)表示。有些物质使偏振面向左旋转(逆时针方向旋转)，可用(一)表示，。 旋光活性物质使偏振光振动平面旋转的角度，用“a ”表示，称为旋光度表示这个乳酸是。

　　18张

　　当普通光通过一个由方解石制成的尼可尔棱镜时，只有振动方向和棱镜晶轴平行的光才能通过，所得到的光就只在一个平面上振动。这种只在某一平面上振动的光叫做平面偏振光，简称偏振光。

　　(a)普通光

　　普通光 尼可尔棱镜 偏振光 (b)偏振光的产生

　　19张

　　旋光仪

　　20张

　　结论： 物质有两类：

　　(1)旋光性物质——能使偏振光振动面旋转的性质，叫做旋光性;具有旋光性的物质，叫做旋光性物质。 (2)非旋光性物质——不具有旋光性的物质，叫做非旋光性物质。 旋光性物质使偏振光旋转的角度，称为旋光度，以“?”表示。

　　顺时针旋转，右旋用 “+”或 “d ”表示 逆时针旋转，左旋以“?”或 “l ”表示

　　其旋光性方向

　　21张

　　含一个手性碳原子的化合物

　　还以乳酸为例，它含有一个手性碳原子，有手性，具有旋光性，有一对对映体。发酵得到的乳酸是左旋的，其比旋光度为 ，肌肉运动产生的乳酸是右旋的，其比旋光度为 。 从酸奶中得到的乳酸无旋光性，它是等量的左旋乳酸和右旋乳酸的混合物，叫外消旋体(常用±或dl表示)。外消旋体是混合物。

　　22张

　　标题： 手性分子

　　正文： 不能与镜象叠合的分子叫手性分子，而能叠合的叫非手性分子。

　　手性分子与它的镜像不能重合，是因为二者在立体上是构型不同的两个分子。 象这种互为镜像而构型不同的两个异构体，称做对映异构体，简称对映体。一对对映体的构造相同，只是立体结构不同，这种立体异构就叫对映异构。 分子的手性是存在对映体的充分必要条件。

　　23张

　　在绝大多数情况下，分子有无手性往往与分子中是否含有手性碳原子有关。 所谓手性碳原子，是指饱和碳原子上连有四个不同的原子或原子团，常用“*”号予以标注。 例如：

　　含有一个手性碳原子的分子往往具有手性。含有多个手性碳原子的分子不一定都具有手性。

　　(Gp:) C

　　(Gp:) H

　　(Gp:) 3

　　(Gp:) C

　　(Gp:) H

　　(Gp:) C

　　(Gp:) H

　　(Gp:) 2

　　(Gp:) C

　　(Gp:) H

　　(Gp:) 3

　　(Gp:) O

　　(Gp:) H

　　(Gp:) C

　　(Gp:) H

　　(Gp:) 3

　　(Gp:) C

　　(Gp:) H

　　(Gp:) C

　　(Gp:) H

　　(Gp:) C

　　(Gp:) H

　　(Gp:) 3

　　(Gp:) C

　　(Gp:) l

　　(Gp:) B

　　(Gp:) r

　　*

　　*

　　*

　　24张

　　标题： 对映体的表示方法

　　正文： 两种方法： 1. 透视法 直观，但书写麻烦，不适用于复杂化合物 2. Fischer投影式 使用方便，适用于简单和复杂化合物

　　25张

　　标题： 1.透视法

　　正文： 实线 — 纸面上的键 虚线 — 伸向纸后方的键 锲形线 — 伸向纸前方的键

　　26张

　　标题： 2. Fischer投影式

　　正文： ①碳链竖置，且编号小者置于上端; ②上下朝里，左右朝外;

　　(Gp:) C

　　(Gp:) H

　　(Gp:) OH

　　(Gp:) COOH

　　(Gp:) H

　　(Gp:) 3

　　(Gp:) C

　　(Gp:) 透视式

　　(Gp:) 投影式

　　(Gp:) Fischer

　　(Gp:) CH

　　(Gp:) 3

　　(Gp:) COOH

　　(Gp:) OH

　　(Gp:) H

　　(Gp:) C

　　(Gp:) COOH

　　(Gp:) CH

　　(Gp:) 3

　　(Gp:) OH

　　(Gp:) H

　　(Gp:) 观察

　　27张

　　标题： 构型和命名法

　　正文： (1) R/S构型标记法 (2) D/L构型标记法

　　构型与旋光方向是两个不同的概念，无必然联系

　　28张

　　正文： ① 找出手性C原子 ② C原子上的基团依从大到小次序排列 ③ 若为顺时针排列，叫做R-构型; 若为逆时针排列，叫做S-构型 。

　　R、S 标记法的规则

　　29张

　　手性碳原子，饱和碳原子上连有四个不同的原子或原子团，常用“*”号予以标注。 例如：

　　*

　　*

　　*

　　30张

　　R-S 标记法

　　R

　　S

　　顺时针

　　逆时针

　　基团次序为：a>b>c>d

　　31张

　　先后次序取决于原子序数，原子序数较大的原子优先。

　　I > Cl > S >H

　　顺时针，为R-构型

　　32张

　　标题： 课堂练习 R / S?

　　R-构型

　　S-构型

　　Br > O > C >H

　　O > COOH > CH3 >H

　　33张

　　副标题： ：

　　D-(+)甘油醛

　　L-(-)甘油醛

　　标题： D/L标记法

　　D/L标记法是以甘油醛的构型为标准来进行的。 D/L构型是相对构型。

　　34张

　　D-(-)乳酸

　　L-(+)乳酸

　　D-(+)甘油醛

　　L-(-)甘油醛

　　D/L标记法经典、方便，但它只能标出一个手性碳的构型。目前，D/L标记法主要用于糖和蛋白质的构型标记。

　　35张

　　中枢镇静和抑制作用

　　(S)-thalidomide

　　(R)-thalidomide

　　“反应停”的分子结构

　　*

　　强烈的胎儿致畸作用

　　36张

　　正文： 香芹酮 健康糖

　　37张

　　(S)-普萘洛尔, 98 倍 (S)-萘普生, 35 倍 (S)-奥美拉唑

　　L-多巴 右异环磷酰胺 盖替沙星 抗肿瘤药

　　38张

　　对映体的不同生理性质是由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成的这个现象称为“手性识别”。这种识别可比喻为手与手套的关系。

　　手套与左右手的相互关系

　　39张

　　手性药物政策与市场情况

　　美国食品与药物管理局(FDA)在1992年的政策规定：对于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映体产品。随后又表示鼓励把已在销售的外消旋药物转化为手性药物称为“手性转换”; 据C&EN刊物1999年的报道，全球单一对映体药物依然持续增长，年销售亿达到964亿美元。到2000年，年销售额已突破1300亿美元。按1998年的统计。全球最畅销的500种药中，以单一异构体销售的手性药物占一半以上，占其总销售额的52%。

　　40张

　　手性药物带来的市场效益及增长的需求

　　2001年 手性药物销售1472亿美元 2000年 手性药物销售1320亿美元，比1999年增加13% 1999年 手性药物销售1170亿美元 1997年 手性药物销售 910亿美元， 比1996年增加21% 1993年 手性药物销售 356亿美元， 比1992年增加22% 1990年 手性药物销售 180亿美元

　　1993年 97个热销药中，手性药物占 20% 1997年全世界100个热销药物中，50个是单一对映体(手性药物)，

　　41张

　　手性分离和分析的重要性

　　★ 获取单一对映体化合物 ★ 对于涉及分子手性分析的领域要采用高对映体选择性的分析方法

　　手性分离的特殊性

　　在非手性环境中，对映体的物理化学性质(如熔点、沸点、折射率、蒸气压、溶解度、红外、核磁谱和质谱等)大都相同，这就造成对映体分离的困难。

　　42张

　　标题： 手性合成-不对称和成

　　正文： 1. 天然提取 2. 外消旋体拆分 3. 不对称催化合成 唯一具有手性放大的作用的合成方法。 4. 生物酶合成

　　43张

　　在某些生物体中含有具备生理活性的天然产物，可用萃取、 重结晶等方法提取而得到手性化合物，某些手性药物是从动植 物中提取，例如氨基酸、萜类化合物和生物碱等。如:具有极强 抗癌活性的紫彬醇最初是从紫彬树树皮中发现和提取的。

　　1. 天然提取

　　或

　　或

　　手性池

　　天然手性 化合物

　　天然提取的优点：A、方法相对简单;B、产品纯度高，多为光学醇; 天然提取的缺点：A、天然手性物质含量低;B、天然手性种类较少;

　　44张

　　1.碳水化合物类： D-葡萄糖、D-果糖、L-山梨酸、D-木糖、D-半乳糖、D-葡萄糖酸、 D-山梨糖醇、D-木糖醇、D-甘露糖; 2.氨基酸类： L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-氨酰胺、 L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸 3.化合物 (+)-樟脑、(+)-胡薄荷酮、(+)-蒎烯、(-)-香芹酮、 (+)-樟脑酸、(+)-樟脑磺酸、 (-)-薄荷醇 4.生物碱类： (-)- 番木鳖碱、(-)- 马钱子碱、(-)- 辛可宁碱、 (+)- 辛可宁碱(-)- 咖啡碱 ; 5.有机酸类： (+)-酒石酸、(+)-乳酸、(-)-苹果酸、(+)-抗坏血酸

　　Eg.

　　45张

　　通过拆分外消旋体在手性药物的获取方法中是最常用的方法。 外消旋体的拆分，又叫拆解。就是将一个外消旋体所包含的两个对 映体用适当的方法彼此分开，使成为纯净的左、右旋体。 拆分方法：机械拆分法、化学拆分法、微生物拆分法和晶种结晶法等。

　　2. 外消旋体拆分

　　化学拆分法是最常用和最基本的有效方法，它首先将等量 左旋和右旋体所组成的外消旋体与另一种纯的光学异构体(左 旋体或者右旋体)作用生成两个理化性质有所不同的非对映体， 然后利用其物理性质的溶解性不同，一种溶解另一种结晶，用 过滤将其分开，再用结晶--重结晶手段将其提纯，然后去掉这 种纯的光学异构体，就能得到纯的左旋体或右旋体。

　　外消旋体拆分法的化学拆分需要选择适当的溶剂，更为 关键的是找出一个很合适的拆分剂是这是十分困难的。对外消旋底物进行不对称水解拆分制备手性化合物缺点是必需先合成外消旋目标产物，拆分的最高收率不会超过50%。

　　46张

　　不对称合成：通过试剂与分子中的一个前手征性基团(即非手性 分子)作用，变为手征性中心时能得到不等量的立体异构体产物。

　　3. 不对称催化合成

　　不对称催化法，它具有手性增殖、高对映选择性、经济， 易于实现工收化的优点，是最有希望、最有前途的合成手性性 药物的方法。不对称催化最强有力而独特的优势是手性增殖， 通过催化反应量级的手性原始物质来立体选择性地生产大量目 标手性产物，不需要像化学计量不对称合成那样消耗大量的手 性试剂。但昂贵的过渡金属以及有时比过渡金属还贵的手性配 体却限制了这一方法的应用。所以需要探索出简单易行的合成 手性配体的新方法筛选出高活性、高立体性的催化剂以拓展其 应用范围。

　　47张

　　4. 生物酶合成

　　生物催化的不对称合成是以微生物和酶作为催化剂、立体选 择性控制合成手性化合物的方法。

　　酶催化手性药物合成与化学法相比： 优点：微生物酶转化法的立体选择性强，反应条件温和，操作简便，成本较低，污染少，且能完成一些在化学反应中难以进行的反应。具有高区域和立体选择性、反应条件温和、环境友好的特点。 缺点：有些生物催化剂价格较高，对底物的适用有一定的局限性。

　　48张