第三章 药物代谢动力学概述.ppt

　　第三章 药物代谢动力学

　　第一节 药物在体内过程

　　药物的跨膜转运方式

　　1.被动转运 概念 特点 方式 2.主动转运

　　不需要载体，不消耗能量，无饱和现象和竞争性抑制。

　　简单扩散(脂溶扩散)：大多数药物转 运的主要方式。 易化扩散：是顺浓度差或电化学差、不耗能、需载体的特殊的被动转运方式，具有竞争抑制现象。

　　药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散转运的过程。

　　是逆浓度差或电化学差转运，需要载体并耗能，载体对药物有特异选择性，存在载体饱和和竞争抑制现象。

　　载体

　　简单扩散 跨膜扩散

　　滤过 水溶性扩散

　　被动转运

　　主动转运

　　膜两侧的药物浓度差。 药物的理化性质：分子量小、脂溶性大、极性小 即：酸酸、碱碱易转运吸收， 酸碱、碱酸难转运吸收。

　　3.影响简单扩散速度的因素

　　临床意义: 弱酸性药物中毒时,碱化体液和尿液是急救措施之一。 哺乳期妇女服用弱碱性药物(如吗啡)易从血液进入偏酸性的乳汁中,故不宜服用,以免引起乳儿中毒。

　　药物进入机体到药物从机体消除的全过程，包括吸收、分布、生物转化及排泄。 吸收、分布、排泄统称转运;生物转化及排泄统称消除。

　　一、药物的吸收 概念： 是指药物从给药部位进入血液循环的过程。吸收的 速度和程度影响药物作用快慢和作用强弱。

　　(一)给药途径 不同给药途径吸收速度的排序是：(静注)? 吸入? 肌内注射? 皮注? 舌下及直肠? 口服 ?粘膜? 皮肤

　　1、消化道给药 (1)口服给药：简单、经济、安全。 胃：吸收的药量很少。 小肠：大多数药物主要吸收的部位。 (2)舌下或直肠给药：可避免首关消除，脂溶性药物以简单扩散方式被吸收。

　　(3)注射给药 静注及静滴：未经吸收过程。 皮下和肌肉组织吸收：药物脂溶性高、局部血流量大、水溶液易吸收。

　　(4)呼吸道给药：肺泡表面积大，血流丰富，毛细血 管壁薄吸收快，适用于挥发性药物和气体药物。 (5)经皮给药:完整皮肤吸收能力较差

　　代谢

　　代谢

　　粪

　　血液循环

　　肠壁

　　门静脉

　　首关消除

　　(二)其它影响因素：  1、药物的理化性质 2、药物剂型 3、吸收环境

　　二、药物的分布 概念：药物从血循环向组织器官转运的过程。 决定药物在体内分布的因素：

　　(一)药物与血浆蛋白的结合率 结合率高，结合型药物增多，游离型药物减少，显效慢，作用维持时间长。

　　(二)体液pH值 如果改变血液pH值,则能改变药物的分布方向 (三)药物与组织的亲和力 (四)器官血流量:与药物分布的快慢有关。

　　(五)特殊屏障

　　1、血脑屏障：血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞之间的屏障。 2、胎盘屏障： 某些药物可通过此屏障引起胎儿不良反应。 3、血眼屏障：局部滴眼或眼周边给药(可提高眼内药物浓度，减少全身不良反应。

　　概念：指药物在体内发生的化学结构变化，又称药 物代谢。转化的结局： 灭活：由活性药物转化为无活性药物。 激活：由无活性药物转化为活性药物。意义：决定血药浓度高低，药效强弱，作用维持时 间长短。

　　三、药物代谢

　　(一)代谢方式： 1、第一相反应：包括氧化、还原、水解，产物的多 数是灭活的代谢物，但也有少数药物变为活性或 毒性代谢物。 2、第二相反应：结合反应，结合的产物一般是极性 高，水溶性大、药物活性减弱或消失。

　　代谢方式

　　I期

　　II期

　　(Gp:) 药物

　　(Gp:) 结合

　　(Gp:) 药物

　　(Gp:) 无活性

　　(Gp:) 活性?或?

　　(Gp:) 结合

　　(Gp:) 结合

　　(Gp:) 药物

　　(Gp:) 亲脂

　　(Gp:) 亲水

　　排泄

　　(二)药物代谢酶 1、非微粒体酶系： 是针对特定的化学结构基团进行代谢的特异性酶。 2、微粒体酶系(药酶) 概念： 指存在于肝细胞滑面内质网上的细胞色素P-450酶 系，是肝内促进药物代谢的主要酶系统。

　　(三)酶的诱导和抑制 1、酶诱导剂 2、酶抑制剂

　　概念：凡能抑制酶的活性或减少 药酶生成，降低其它药物的代谢，使药物效应增强的药物。 药物：如异烟肼、西咪替丁、氯 霉素。

　　概念：凡能加强药酶活性或增加 药酶生成，加速自身或其它药物 的代谢，使药物效应减弱的药物 药物：苯巴比妥、苯妥英钠，利 福平，如苯巴比妥长期应用后产 生耐受性。

　　排泄途径(一)肾排泄 (1)特点 (2)影响因素

　　四、药物的排泄

　　尿药浓度高：即有利于治疗泌尿系 　 统疾病，也可损害肾脏 尿药重吸收：重吸收速度取决于药物及其代谢物的解离度、脂溶性及尿液的PH值。 竞争抑制现象：经同一载体转运的两个药物同时应用时存在竞争抑制现象.

　　肾功能：肾功能不全时,肾排泄减慢,易蓄积中毒 尿液的PH值

　　(二)胆汁排泄： 有些药物及其代谢物可经胆汁主动排泄到小肠中再吸收入血形成肝肠循环。(t1/2长，延效) (三)肠道排泄： 某些药物可随胆汁排泄到肠道或由肠粘膜分泌到肠道。 (四)肺排泄：挥发性药物排泄的主要方式。

　　Liver

　　Gut

　　Feces excretion

　　Portal vein

　　胆汁排泄 和 肝肠循环

　　Bile duct

　　(五)其他途径排泄

　　第二节 药物的速率过程

　　一、血药浓度变化的时间过程 (一)药物浓度时间曲线 时量(效)曲线： 血浆药物浓度随时间的变化过程称时量关系。 横坐标—时间 纵坐标—浓度或对数浓度

　　吸收分布过程

　　高峰

　　起 效

　　代谢排泄过程

　　中毒浓度

　　典型时量曲线图

　　潜伏期

　　持续期

　　残留期

　　安全范围

　　1、时量曲线的形态

　　(二)时量曲线的意义

　　2、时量曲线的时间段 三期： 潜伏期、持续期、残留期(见上页)。 3、曲线下面积(AUC) 坐标轴与时量曲线围成的面积， AUC反映进入 血液循环药物的相对量，与吸收进入血液循环 的药物累积量成正比。

　　给药途径与药时曲线的关系

　　二、药动学的基本参数及意义

　　房室模型 速率方程 血浆半衰期 生物利用度 表观分布溶积 清除率

　　(一)生物利用度  1、概念：药物制剂实际被吸收入血液循环的相对 份量及速度。  A(进入体循环药物量) F(生物利用度)= --------------------×100%  D(服药剂量)

　　口服制剂AUC

　　静注制剂AUC

　　三个药厂生产的地高辛

　　(二)表观分布容积(Vd)

　　1、概念 2、意义

　　指药物在体内分布达到平衡时，按血药浓度(C)推算体内药物总量(A)在理论上应占有的体液容积。 计算公式：Vd(L)=A(mg)/C(mg/L)Vd值小，表示药物在血浆中浓度高， 排泄快;Vd值大，表示药物在组织中分布多，排泄慢。

　　⑴仅反映药物在组织中分布的范围、结合程度的高低。⑵可推测药物的分布范围。 ⑶可推算体内药物总量、血药浓度、达到某血药浓度所需药物剂量，以及药物排泄速度。

　　(三)房室模型

　　概念： 是根据药物在体内的转运速率以数学方法划分的 药动学概念的房室，是反映药物分布状况的假设空间。

　　房室模型

　　一室模型 二室模型

　　药物在体内转运速率高，在全身体液和各组织器官中分布可迅速达到动态平衡，此时的整个机体可视为单一房室，此房室的容积就是药物在体内的表观分布容积

　　假定身体由两个房室组成，即中央室(血流丰富的器官如心、肝、肾、脑、肺)和周边室(血流量少的器官如骨髓、脂肪)。给药后药物立即分布到中央室，然后才缓慢分布到周边室。

　　(四)消除动力学 1、恒量吸收或消除(零级动力学消除): 单位时间内体内药量以恒量消除。 公式：dc/dt =-KC0 = -K

　　2、恒比转运或消除(一级动力学) 概念： 每单位时间内消除恒定比例的药量，由于血药浓 度较低，未超出机体消除能力的极限。 公式： dc/dt= -KC1 = -KC (C为血药浓度)

　　时间

　　时间

　　零级

　　一级

　　零级

　　对 数 浓 度

　　一级

　　浓 度

　　(五)半衰期(t1/2)

　　1、概念： 血药浓度下降一半所需的时间. t1/2=0.693/K是恒定值，但受肝肾功能的影响。 当肝肾功能不全时，半衰期延长。

　　2、意义： (1)药物分类的依据：分为短效药、中效药、长效药。 (2)反映药物消除的速度和体内消除药物的能力，用 于计算血药浓度、作用维持时间，给药间隔时间 和给药量。 (3)预测达到稳态血药浓度的时间. (4)首次剂量加倍(负荷剂量)时，血药浓度在1个t1/2 迅速达到稳态血药浓度(Css)。

　　(六)清除率

　　1、概念 ：单位时间内多少容积血浆中的药 物被消除。 2、公式：CL=kVd (L/min或 h) 3、意义：主要反映肝、肾的功能，肝、肾功 能不良时， CL值会下降。

　　(七)稳态血药浓度(Css、坪浓度)

　　概念： 连续恒速或分次恒量给药时，当给药速度大于 消除速度时，血药浓度逐渐上升直至达到一个 相对稳定的水平，称稳态血药浓度Css。