药品安全性与药物安全警戒.ppt

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　　正文： 药品安全性与药物安全警戒 DRUG SAFETY AND THE PREVENTION OF TYPICAL ADVERSE DRUG REACTIONS

　　正文： xx医院 xxx

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 课件前言： 　　医药学是在已知和未知中不断求索的青春学科。医疗行业是高科技、高风险、知识密集、信息不对应、关系民生的职业。作为医疗的重要组成部分，药品具有“双重性”。为规避和减少不良反应，保证患者用药的安全、有效、经济、适宜，医院管理者和医务人员应加强法律观念，依法办事，加强科学管理，规范、合理用药，实施医疗注意义务。对超适应证用药等不合理用药行为进行监测和干预。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　正文： 汇报提纲: 一.药品的双重性 二.药品不良反应的特征 三.全球药品不良反应史 四.药品安全性警戒与防范 (处方审核、基因筛查、联合用药、过度用药)

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 药品具“双重性”，疗效与不良反应并存，同时药品是把双刃剑，除治疗作用外，其存在危害性，它能损害患者，造成残疾，甚至死亡。其盘根错节、利弊相依。药品和食品的安全性已成为全球性问题! 对药品要一分为二，大多数药品均有或多或少的不良反应。由于人种、基因、性别、年龄、体质、疾病的不同，个体对药品的疗效、不良反应的表现都不相同。因此，须从本质上认识药品,熟悉药品有效性和安全性，保持高度警惕,做到预防为主,通过各种警戒和防范措施,尽可能把药品不良反应和事件消灭在萌芽状态，将不良事件的防控作战略性的前移。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 　　近年来,药品不良事件濒发不断,引起广大公众、社会与新闻媒体的极大关注: 2000年苯丙醇胺(PPA)召回事件-过量引起脑卒中、心脏病 2001年西立伐他汀(拜斯亭)召回事件-横纹肌溶解症、肌痛(死亡31例) 2001年马兜铃酸(关木通等)召回事件-肾损伤和肾衰竭 2004年罗非昔布(万络)召回事件-心血管事件 2005年米非司酮(含珠停)事件-子宫和生殖器官破裂 2005年雌激素(口服避孕药)事件-子宫、宫颈肿瘤 2005年奥司他韦(达菲)事件-日本儿童发生神经精神不良反应及12例死亡 2006年加替沙星(天坤)召回事件-血糖异常、新发糖尿病 2006年鱼醒草钠注射液事件-致敏、胸痛(114例,死亡31例) 2006年克林霉素磷酸酯(欣弗)事件-染菌(11例死亡)

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 2006年亮菌甲素(齐二药助剂二甘醇)事件-肾衰竭(13例死亡) 2007年广东佰易人免疫球蛋白事件-感染乙肝病毒 2007年培高利特(协良行)召回事件-心脏瓣膜病 2007年替加色罗(泽马可)召回事件-心绞痛、中风 2007年含钆造影剂致NSF问题_肾源性纤维化(202例) 2007年甲氨蝶呤等污染长春新碱事件-下肢马尾神经以下瘫痪(298例) 2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市-儿童123例死亡 2007年硫酸普罗宁(凯西莱)事件-过敏 2007年胸腺肽注射液事件?-过敏 2008年美国肝素注射剂(类肝素)召回事件-过敏性休克81例死亡 2008年头孢曲松注射剂事件—严重者1173份(含死亡80例);

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 2008年吗替麦考酚酯(骁悉)事-增加孕妇流产和先天畸形风险,由妊娠给药C级降为D级; 2008年抗癫痫药/抗抑郁药事件-增加自杀风险,前者是安慰剂的2倍!后者主要是青少年; 2008年刺五加注射液事件-细菌污染、循环衰竭(3人死亡); 2008年茵栀黄注射液事件-(1人死亡); 2009年糖脂宁胶囊事件-低血糖死亡(非法添加格列本脲6倍剂量) 2009年双黄连注射液事件-(2人死亡); 2009年肾康注射液事件-(2人死亡); 2010年罗格列酮撤市事件-(肝毒性、心脏毒性); 2010年阿瓦斯汀(安维汀)事件-超适应证-(61人红肿、视物模糊)

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　　标题： 药品不良反应-卡马西平致表皮大面积坏死松解症

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　　标题： 药品不良反应-氟喹诺酮药致光敏性皮炎

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　　标题： 药品不良反应-氟喹诺酮药致光敏性皮炎

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　　标题： 药品不良反应-万古霉素静滴速度过快致红人综合征

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　　标题： 药品不良反应-滥用糖皮质激素制剂致体癣泛发

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　　标题： 药品不良反应-滥用磺胺药致光敏性皮炎

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 二.药品不良反应的概述 2011年5月，国家卫生计生委(原卫生部)印发新修订的《药品不良反应报告和监测管理办法》(卫生部令第81号)《药品不良反应报告和监督管理办法》明确界定：药品不良反应(Advers Drug Reactions，ADR)是指合格药品,在正常用法用量(适应证、剂量、给药途径、疗程、相互作用)下,出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，即为药品不良反应(ADR)。

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　　其他占位符： 中国药品不良反应报告呈逐年增长趋势 —————————————————————————————————————————————————————— 年份 报告数量(万人次) 增长倍数(基数) —————————————————————————————————————————————————————— 2000年 0.47 0 2002年 1.70 3.60 2003年 3.69　　　　　　　　　　7.81　　　　 2004年　　　 10.07 21.22 2005年 17.30 36.69 2006年 36.10 76.56 2007年 54.69 116.00 2008年 60.21 131.94 2009年 63.68 135.48 2010年 69.29 147.42 2011年 85.28 181.00 2012年 120.03 256.00 2013年 131.74 280.30 2014年 132.80 282.55 2015年 　139.82 298.82 2016年 143.10 302.10 ——————————————————————————————————————————————————————— 国家食品药品监督管理总局.国家药品不良反应监测年度报告(2014年)，2015年7月17日发布

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (一)药品不良反应的级别 根据国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐：分为十分常见、常见、少见、偶见等6级： 发生率大于10%者为十分常见 发生率在2%～10%%之间者为常见 发生率在1%～2%间者为少见 发生率在0.1%～1%间者为偶见 发生率在0.01%～0.1%之间者为罕见 发生率小于0.01%者为十分罕见 药品不良反应发生例数/用药人群总数=发生率%

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 国内药品消费趋势: ?中国药品消费总额突破1.8万亿元/年，其中中药34%,由80%西医师开具(中药注射剂)。 ?国内抗菌药物活性成分有212种，品规5122个，年产21万吨，出口3万吨,人均11g/年,3年“专项整治活动”成效显著。仍是重灾区。 中国住院患者平均使用率 79%(50%)至2015年35.1% 中国门诊患者平均使用率 56%(15%)至2015年9.4% 英国使用率 22%,美国使用率 20%

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 抗菌药物应用现状-应用强度超标 2009年度我国AUD=80.1DDD/人百张床位 2010年度我国AUD=77.6DDD/人百张床位(卫生部指标40.0DDD/人百张床位;国际指标30.0DDD/人百张床位)， 且不同医院之间的AUD相差极大! 2009年度最大AUD为179.6,最小为35.7,相差近5倍; 2010年度最大AUD为183.6,最小为34.0,相差5倍多; 目前，可供临床应用的抗菌药物(通用名单体)212种;市场流通品规数5000多种。年产21万吨，出口3万吨,兽用占52%，人用48%。人均消费11g/年。 何绥平.抗菌药物分级管理的原则[J].中国医院用药评价与分析杂志，2012，12(12)：1037-1039

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　　抗生素致水源污染 抗生素排放以京津冀海河流域、长江和珠江流域是全国最大抗生素排放区域。其中广东、江苏、浙江、河北是污染的重灾区。与国外相比，中国河流总体抗生素浓度较高，测量浓度为7560ng/L(意大利9、美国120、德国20ng/L) 中国和发达国家抗生素使用量对比(2013 年) ———————————————————————————————————————— 国家 抗生素总体用量(吨) 人用(吨) 兽用(吨) 千人抗生素使用日剂量 ———————————————————————————————————————— 中国 162000 77760 84240 157.0 英国 1060 641 420 27.4 美国 17900 3290 14600 28.8 ————————————————————————————————————————

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　　细菌耐药性 依据国家细菌耐药性监测网(CARSS)2015年监测n=1143(三级=871，二级=272家)，菌株2400786株。 阴盛阳衰：耐药比例28.9%：71.1%。 革兰阳性菌(排序前5位)：金黄色葡萄球菌(32.2%)、表皮葡萄球菌(12.8%)、粪肠球菌(9.7%)、肺炎链球菌(9.3%)、屎肠球菌(8.9%)。 革兰阴性菌(排序前5位)：大肠埃希菌(29.9%)、肺炎克雷伯菌(19.8%)、铜绿假单胞菌(12.9%)、鲍曼不动杆菌(10.7%)、阴沟肠杆菌(4.3%)。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 抗肿瘤药、静脉注射药、 质子泵抑制剂、血液制品应用过滥 ，亟需整治。 ?严重威胁生命和健康的占肿瘤约90%以上实体瘤的治疗，尚未达到满意效果，半数肿瘤者因对治疗无应答或产生耐药性而最终导致治疗失败。 ?靶向治疗存在着用药前基因筛查率低不对症。 ?输液剂年产14亿，人年均8瓶，使用率70% ?国内不合理用药处方比例约为15%,药品不良反应276万例,死亡近40万例。 ?医师 药师的作用和安全屏障没有发挥出来!

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　　据中国新华社2008年数据显示： 全国道路交通事故死亡：73484人; 工伤事故死亡： 129700人 矿难事故(瓦斯透井冒水)：3207人 自然灾害死亡(汶川地震)88002人 由药品不良反应和不良事件致死近24万人,是上述诸多因素近等和。 谁是最大的杀手??? 食品、药品安全性问题成为社会的首虑!

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (二)不良反应按药理作用关系分型 1.A型(量变型异常):由药品的作用增强所致，特点可以预测，与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失，发生率高但死亡率低。包括副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等。细胞毒抗肿瘤药能干扰肿瘤细胞，也影响正常组织尤其是生长最快的上皮组织，导致口腔黏膜反应如咽炎、口腔溃疡等。 特点：①常见;②与剂量相关;③时间关系较明确;④可重复性;⑤在上市前常可发现。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 2.B型(质变型异常):与正常药理作用完全无关的一种异常反应，难以预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低但死亡率高。过敏反应、特异质反应属于此类。如用青霉素治疗量或少量(青霉烯酸)就可发生过敏反应(过敏性休克)或死亡。包括过敏样反应如高热、呼吸困难、喉头水肿、哮喘、胸闷、窒息等。 特点：①罕见;②非预期的;③较严重;④时间关系明确。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 3.C型:一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。其发病机理：有些与致癌、致畸以及长期用药后心血管疾患、纤溶系统变化等有关，有些机制不清，尚在探讨之中。例如妇女妊娠期服用雌激素已烯雌酚，子代女婴至青春期后患阴道腺癌(隔代显示)。特点：①背景发生率高;②非特异性(指药物);③没有明确的时间关系;④潜伏期较长(隔代);⑤不可重现;⑥机制不清。

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　　标题： 乙烯雌酚-阴道透明细胞癌

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (三)药品不良事件的概述 药品不良事件(Adverse Drug Event，ADE)定义与ADR不尽相同。国际协调会议(ICH)的定义为患者在用药时出现的不利临床事件，不一定与该药有因果关系。 美国FDA的定义为患者在应用任何剂量的药物、医疗器械、特殊营养品时出现的可疑不良后果。 WHO国际药物监测合作中心的定义是患者在用药时所出现的不利临床事件。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 表2.药品不良反应和不良事件的主要区别 —————————————————————————— 药品不良事件(ADE) 药品不良反应(ADR) ——————————————————— 因果关系：未必一定有 肯定有 原因： 不限定于药品,与人为有关 仅限定于药品 样本量： 近期、突发、群体 迁延、散发、个体 性质： 假劣药、超适应证、剂量、疗程 潜在的、正常的 影响： 极大 较小 责任： 有 无 可预知性 可预警 可防范 ——————————————————————————

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (三)药品不良反应/事件的可能原因 1.药物因素 (1)药理作用: 产生副作用的原因是药物选择性低，作用范围广，治疗时所用一个作用，其他作用就成为副作用。如阿托品用于解除胃肠平滑肌痉挛性疼痛时，常引起口干(抑制腺体分泌)、心悸(加速心率)、尿潴留(松弛排尿肌)等副作用。如口服药中，脂溶性越强的药物就越易在消化道内吸收，更易出现治疗效果，也更易出现不良反应。氯喹对黑色素的亲和力大，易在含黑色素的眼组织内蓄积，引起视网膜变性。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (2)药物相互作用:联合用药由于相互作用带来的不良反应，甚至严重后果，抗血小板药阿司匹林与抗凝血药华法林合用可增加出血的倾向。氨基糖苷类与强利尿剂合用导致肾损害。抗血小板药氯吡格雷+质子泵抑制剂，但均经CYP2C19代谢：(1)氯吡格雷为前药，经脂酶和肝酶代谢(85%/15%)，体内分两步代谢，均经CYP2C19，大约2%-15%的活性成分与血小板P2Y12受体结合，发挥抗血小板作用，即使极小干扰，均影响疗效，发生心血管不良事件(心肌梗死)。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (3)药物结构：喹诺酮类结构4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸中C8-位引入氟或氯，可提高抗菌活性，然而同时增加潜在光敏反应，在此位为氟取代的药(氟罗沙星、洛美沙星、克林沙星和司帕沙星)，常显示较高的光毒性;将其改为甲氧基后，尽管抗菌活性略有下降，却极大地降低光毒性。左氧氟沙星、莫西沙星等。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (4)药物的理化性质：副产物、分解物、代谢产物的作用例如青霉素类分解产生青霉烯酸可致过敏。异环磷酰胺及大剂量环磷酰胺转化为磷酰胺氮芥及丙烯醛，丙烯醛有强烈膀胱和泌尿道毒性和刺激性，引发出血性膀胱炎，须用美司钠解毒。抗肿瘤药在体内产生大量降解物质，如嘌呤、尿酸、同型半胱氨酸等，均可以引起毒性或不良反应。 Ozguven AA，Yilmaz O，Taneli F，et al.Protective effect of ketamine against hemorrhagic cystitis in rats receiving ifosfamide[J].Indian J Pharmacol，2014，46(2)：147～151

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (5)药物的手性：沙利度胺具有手性,右旋(R)-(+)-异构体具有镇静作用;左旋的(S)-(-)-异构体及代谢物(S)-N-邻苯二甲酰谷氨酰胺、(S)-N-邻苯二甲酰谷氨酸具极强胚胎毒素和致畸作用(干扰叶酸合成),是致畸胎儿的罪魁祸首。有效的吗啡构型为左旋吗啡，而右旋吗啡则完全没有镇痛及其他生理活性。 奥硝唑结构中有一个带羟基的手性碳原子，其左旋体抗厌氧菌感染的疗效与奥硝唑相当，总不良反应发生率显著降低，仅为奥硝唑的1/15，而右旋体奥硝唑则产生神经毒性。

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　　美国FDA的审评官员-凯尔西以一人之力阻止万例海豹畸胎儿

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (5)药物赋形剂、溶剂、染色剂等附加剂的影响:添加剂(增溶、防腐、赋形剂、抗氧剂)等有可能成为诱发不良反应的因素，如添加二甘醇作溶剂，其在体内水解为草酸，由两个羧基直接相连，酸性比其他二元酸都强,具有强肾毒性，造成草酸钙结石、肾损伤和肾衰竭，严重者死亡。如美国1937年的“磺胺酏”和中国2006年“亮菌甲素”事件。前者致358人肾衰竭，107例死亡，工厂倒闭，私人厂主自杀。后者以次充好，重蹈美国事件后辙。致14例死亡，多人肾衰竭，6位法人被判处4～7年徒刑。

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　　标题： 典型药品不良反应防范-青霉素溶剂苯丙醇致臀大肌萎缩

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　　标题： 药品不良反应-含钆造影剂导致肾源皮肤纤维化

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (5)药物杂质的影响:药物生产过程中，有时不可能把所有的伴随产物都完全分离出来，有时还需加入一些赋形剂等，有些不良反应正是这些物质所引起的。如胶囊染料会引起固定性药物疹。 链霉素肌内注射后可引起四唇周围及手足麻木，可能与所含杂质(链霉素胍、链霉胺)有关，杂质含量多，色泽深，毒性反应的发生率也较高。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (6)药品污染(染菌、染毒、微粒)的影响 由于污染物引起的药源性疾病以生化制品及生物制品较多，如(1)血液制品引起的艾滋病，乙型、丙型病毒性肝炎。据报道，丙型肝炎病毒的传播的主要途径为血液传播，包括输血、使用血液制品、静脉吸毒及血液透析等。(2)输液中颗粒物引起的药源性疾病主要有肺部异物肉芽肿。制剂、包装的污染，如安徽华源集团的克林霉素磷酸酯(欣弗)事件-染菌(11例死亡)。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (7)运输与保管:日光中的紫外线可加快(催化作用)药品的氧化或分解，维生素C可氧化变色(浅黄-黄-棕-黑)，失效且有肾毒性。 人促红素不同的配方和储存条件(搬运时震动)可改变人促红素二级结构，导致隐藏的抗原决定簇暴露或产生具有免疫原性结构，使其具抗原性，易刺激人体产生抗体，出现纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA),因此,在流通、储存和使用中注意:(1)尽量静脉注射或皮下注射。(2)冷处储存。(3)切勿震动。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 2.人体因素： (1)年龄:①婴幼儿：器官功能发育尚未健全，药物代谢慢、肾排泄功能差、药物易透过血脑屏障;②老年人：器官功能退化、药物代谢慢、血浆蛋白含量低，小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡药敏感性高、药物分布、代谢和排泄快。 早产儿和新生儿肝功能发育不全，葡萄糖醛酸基转移酶缺乏，解毒功能差，致氯霉素在肝脏内代谢障碍，同时新生儿的肾排泄功能也不完善，造成氯霉素及毒性代谢产物在体内聚积，影响新生儿心脏、呼吸、血管功能，出现“灰婴综合征”。

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　　标题： 氯霉素所致的灰婴综合征

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (2)性别:部分药物反应存在性别差异，一般女性比男性多，如保太松、氯霉素引起粒细胞缺乏症的女性和男性比例为3：1，而氯霉素引起再生障碍性贫血的女性和男性的比例为2：1。 如阿片和吗啡，女性药物依赖者对药物的渴求程度及戒断反应(焦虑、失眠、食欲减退、抑郁、强迫用药行为)均明显高于男性。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (3)遗传基因和种族:①种族：动物种属间差异;②白色人种与有色人种间差异，与遗传有关(肝药酶)。阿司匹林可诱发瑞氏综合征(意识障碍、惊厥、肝脏肿大、肝功能异常、代谢紊乱等)的危险(但中国报道罕见)，尤其是儿童在水痘或有流感病毒感染时更易诱发。可待因为前药，须有CYP2D6代谢为吗啡才有镇痛作用，而5%～10%的高加索种白人缺乏此酶，因此，口服可待因不镇痛。而基因酶谱母亲为CYP2D6多态性超快代谢型，可致吗啡血浆浓度过高而致中毒。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (4)生理状态：妊娠期妇女用药时需避免使用致畸药、哺乳期妇女用药需考虑对乳儿的影响。 (5)病理状态：可影响药效学如患者靶器官的敏感性;可影响药动学过程：①药物的吸收影响因素包括胃肠疾患、药物相互作用、首关效应等;②药物分布影响因素有药物与血浆蛋白结合的多少、药物与组织的结合等;③药物的代谢影响因素包括肝脏疾患、肝药酶诱导、肝药酶抑制等;④药物的排泄影响因素如肾脏疾患、药物相互作用等。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 3.给药方法：(1)给药途径：静脉滴注、肌内注射相对于口服不良反应发生率高，选择给药途径时，应遵循“能口服不肌注,能肌注不输液”的原则。(2)给药间隔和时辰：给药间隔和给药时辰不当。如时间依赖性抗菌药物应一日多次给药。(3)给药剂量和持续时间：给药剂量过大或过小，静脉滴注途径给药未按规定时间使用。(4)配伍和滴速：配伍不当或给药速度不正确。(5)减药或停药：激素、抗高血压药、抗抑郁药突然停药发生的反跳现象。

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　　其他占位符： (1)抑酸剂雷尼替丁静注速度过快引起心动过缓 (2)血管松弛剂罂粟碱静注过速可引起呼吸抑制，并致房室传导阻滞、心室颤动，甚至死亡。 (4)维生素K静注速度(≥5mg/min)过快，可见面部潮红、出汗、胸闷、发绀、血压下降、甚至虚脱，严重者因血压剧降而死亡。 (5)阿昔洛韦:体内代谢率低且缓慢，滴速过快可引起结晶沉积、肾小管堵塞、急性肾衰竭。肾损害者可致死亡。

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　　其他占位符： (四)医疗单位和医师药师的责任 医疗机构是药品使用和监测ADR主要场所和报告来源，有责任报告。 2011年颁布《药品不良反应报告和监测管理办法》重申：对ADR实行逐级、定期报告制度，必要时可越级报告。医药人员一旦发现可疑ADR或相互作用应即报告。填写《医院药品不良反应速报表》并送医院临床药学室，药师在收到ADR速报表后，在24h内前往病房或患者处调查、记录、分析因果关系、进行处置。

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　　其他占位符： 三.全球著名的不良反应史 文明需要代价，同样，医药更需要代价，其代价就是鲜血和生命。同时，也催生了药品管理法规和不良反应的报告、预警制度。 人类有记载的药品不良事件始于1890年，当时，临床试用甘汞通便和祛虫，结果至1950年导致儿童患肢端疼痛病，总计有585例儿童死亡。

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　　其他占位符： 19世纪初，伪劣药在美国盛行。为了禁止伪劣药品的进口，美国国会于1848年6月通过《药品进口法案》;同时为监督海关对进口食品与药品进行有效的检验，1862年，美国农业部成立了化学局(FDA前身)。1906年6月，美国颁布第一个药品法规《纯净食品和药品法-维莱法案》(简称PFDA)(增加药品纯净性审批)。1938年6月，在“磺胺酏”发生1年后，美国通过《联邦食品、药品和化妆品法》(增加药品安全性审批)。

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　　其他占位符： 1962年10月,在“反应停”事件5年后， 美国国会通过《Kefauver-Harris 修正案》(增加有效性、妊娠安全，在标签上说明药品不良反应)。1968年10月，WHO制订了有10个国家参加的国际药物监测合作试验计划—收集和交流药品不良反应报告。 1970年，WHO在日内瓦设立《WHO药物监测中心》，1978年迁至瑞典乌普沙拉，名为《国际药物监测合作中心》;1997年WHO更名为乌普沙拉监测中心(Uppsala Monitoring Centre，UMC)。

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　　其他占位符： 20世纪世界发生的重大药品不良反应/事件 ——————————————————————————————— 年代 国家 药品 主要损伤 样本量 ——————————————————————————————— 1890-1950 欧亚、美国 甘汞 肢端疼痛病 死亡585例 1900-1930 欧洲、美国 蛋白银 银质沉着症 死亡106例 1930-1960 全球 醋酸铊 铊中毒 中毒10022例 1922-1970 全球 氨基比林 白/粒细胞缺乏 死亡2082例 1940-1947 全球 硫代硫酸金钠 骨髓和肾损伤 死亡303例 1935-1970 欧洲、美国 二硝基酚 白内障 失明10004例，死亡9例 1939-1950 美国 黄体酮 女婴生殖器男性化 602例 1937-1937 美国 磺胺酏 肾衰竭 死亡107例 1953-1959 欧洲、美加 非那西丁 肾损伤、溶血 死亡505例 1956-1960 美国 三苯乙醇 白内障、脱发 中毒1002例 1954 法国 二磺二乙基锡 神经和脑炎 中毒270例 失明 死亡110例

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 1938-1972 英国、美国 己烯雌酚 少女阴道癌 317例 1939-1950 美国 黄体酮 女婴外生殖器男性化 602例 1957-1961 德国 沙利度胺(反应停)海豹胎 10016例，死亡7002例 1960-1965 英美澳 异丙肾上腺素 心率失常、心衰 死亡3500例 1963-1972 日本 氯碘喹啉 脊髓病变、失明 中毒7856例， 死亡397例 1968-1970 美国 普拉洛尔(心得宁) 眼黏膜损害 >2257例 1969-1970 日本 氯碘羟喹 亚急性脊髓视神经病 10000，死亡678例 1972-1994 日本 小柴胡颗粒 间质性肺炎 188，死亡22例 1970-1984 中国 左旋咪唑/四咪唑 脑炎 20012例 1984-1992 中国 乙双吗啉 白血病 140例 1989-1992 美国 氟卡尼 传导阻滞、心脏骤停 死亡50004例 1992 美国 替马沙星 综合征-贫血、肾衰竭 死亡318例

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 四、药品安全警戒和防范 彻底解决给药错误和减少不良反应，保证患者用药安全，规避风险，警戒和防范，是持续而有效的方法，而非惩罚个体。 当前,公众对“养生”和医疗保健质量期望值过高、疾病的转归不明确(只许痊愈、增龄性、慢病是不可逆转的)?医患关系紧张、不良反应和事件索赔尚无法规实施的空白和敏感期，主动执行风险处理程序，预防和规避出错，减少不良事件的风险发生，不失为上佳之选。

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　　同样喝酒，为何有人酩酊大醉，有人却无动于衷?酒量大小? 缘于人体乙醛脱氢酶等位基因(ALDH2)的多态性。乙醇(酒) -乙醛-乙酸-水在体内清除快慢由ALDH2决定，ALDH2具多态性(野生型、突变型)，携带ALDH2*1/*1基因(野生型)者具有正常酶活性—酒变成水;携带乙醛脱氢酶2*1/*2者(突变杂合型)、或ALDH2*2/*2(突变纯合型)者则部分或全部失去酶活性，饮酒者也易醉—酒不能变成水。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 人种和人体间差异的奥妙缘于基因(Gen)，其为编码功能蛋白或RNA的核酸片段，作为生物遗传的单位，可在染色体排列成线性的遗传基本单元。当在细胞分裂时能自身复制，基因可储备有关遗传的信息，有一定的稳定性，但在某些条件下可发生突变(基因突变)，突变后的基因又以新的形式处于稳定状态;基因尚可重组，可在不同物种上进行交换，在新的位置上复制、转录、翻译。 基因药物学十分重要，不仅用于基因工程制药、疫苗，也用于疾病的鉴别、诊断和治疗，其中又与药物代谢、疗效、毒性、不良反应、药物相互作用密切相关。

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　　何谓基因： 基因本质上由ATCG组成序列，将近31亿对。人与人之间的差异仅有0.5%或者更低，却足以造成70多亿群体的高矮胖瘦、美丑妍壿的差异。当在细胞分裂时能自身复制，基因可储备有关遗传的信息，有一定的稳定性，但在某些条件下可发生突变(基因突变)，突变后的基因又以新的形式处于稳定状态;基因尚可重组，可在不同物种上进行交换，在新的位置上复制、转录、翻译。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (一)重视基因检测 卡马西平为癫痫药、镇痛药,但治疗窗窄，个体差异性大,剂量常难以把握。研究表明,基因多态性可致药物疗效差异,是影响给药剂量确定的重要因素之一。同时是超敏反应发生的主要原因，史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症发生率为0.01～0.06%，与人体携带HLA-B*1502基因、和HLA-A*3101等位基因、MRP2基因、CYP3A4基因与超敏反应密切相关。用前监测HLA-B*1502基因(中国和亚洲人是主要携带者)。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 别嘌醇可致严重超敏反应综合征(AHS) AHS在美国发生率约为0.1%，其中严重的AHS在20%-25%。药师应掌握：(1)AHS常常发生在开始治疗的前几个月，小剂量开始能减少其发生。(2)由于HLA-B*5801基因阳性患者发生严重AHS的风险明显增高， ACR2012年的指南建议在别嘌醇治疗前，对高危人群(汉族、泰国人、肾病3期以上的韩国人)进行快速PCR筛查HLA-B*5801基因。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 人体葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏，3岁以下婴儿进食蚕豆，最快2h发生溶血(疲倦、发热、厌食、腹痛、尿液如酱油色)，不仅加速破坏红细胞，降低红细胞计数，导致新生儿黄疸、药物性贫血(磺胺类、硝基呋喃、氯喹、阿司匹林、氨苯砜、格列本脲等)、感染性急性贫血、蚕豆病、重症慢性非肺球细胞溶血性贫血等病，造成死亡或神经严重损伤。G6PD的基因多态性和突变(140种突变型，中国人有31种突变型)是致G6PD缺乏病理基础(5型缺乏症)。对G6PD缺乏者不能服用上述药品和蚕豆。

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　　体内没有分解尿酸的酶，拉布立酶和聚乙二醇尿酸酶可促进尿酸分解，将尿酸转化溶解性更好尿囊素，易被肾脏排泄，降低血尿酸水平，用于重症痛风。但药物基因组联盟指南指出：拉布立酶禁忌证有G6PD缺乏症，因其可有致正铁血红蛋白血症发生的风险，诱发急性溶血性贫血(黄疸、呼吸急促、心脏衰竭、休克乃至死亡)。美国FDA建议：在应用拉布立酶前(包括氨苯砜、氯喹)应对G6PD进行筛查，对G6PD缺乏者禁用，对变异者改用其他药，以降低诱发急性溶血性贫血的风险。

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　　表1.美国FDA确认可受基因多态性影响的药品(建议用前筛查) —————————————————————————————————————————————— 基因或主要变异基因 宜用前筛查基因和应个体化治疗的药物 —————————————————————————————————————————————— CYP2C9(*2) 塞来考昔、华法林、苯妥英钠 CYP2C19(*2、*3) 氯吡格雷、奥美拉唑、泮托拉唑、伏立康唑、艾美拉唑 雷贝拉唑、地西泮、那非那韦、舍曲林 CYP2D6(*10) 可待因、文拉法辛、利哌利酮、噻托溴铵、他莫昔芬、阿米替林、 氟西汀、帕罗西汀、奥氮平、噻吗洛尔、西维美林、依他普仑、 托特罗定、特比萘芬、曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、 普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、阿米替林、 西酞普兰、多塞平、氯米帕明、丙咪嗪、地昔帕明、曲米帕明、 去甲替林、昂丹司琼、氟哌啶醇 CYP2B6 依法韦仑 DPYD(*2A) 卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏 G6PD 拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹 NAT(*4、*17、*14A等) 利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、马利兰 TPMT() 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤 UGT1A1(*6、*28)伊立康唑、阿扎那韦 ALDH2(*2) 硝酸甘油 WKORC1 华法林 ANKK1 安非拉酮 —————————————————————————————————————————————— 注：DPYD:二氢嘧啶脱氢酶。G6PD：葡萄糖6磷酸脱氢酶。NAT: N-乙酰基转移酶 1。TPMT：巯基嘌呤甲基转移酶 。 UGT1A1：葡萄糖醛酸转移酶1A1。ALDH2：乙醛脱氢酶。WKORC1：维生素K环氧化物还原酶1。ANKK1：锚蛋白重复和激酶域1。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 硝酸甘油个体间疗效有所差异，甚至无效。缘于在分解为NO需要乙醛脱氢酶(ALDH2)帮助，是代谢为NO关键酶，乙醛在体内的清除快慢由ALDH2决定，且ALDH2具多态性(野生型、突变型)，携带ALDH2*1/*1基因型(野生型)者具有酶的正常活性;携带乙醛脱氢酶2*1/*2者(突变杂合型)、或ALDH2*2/*2(突变纯合型)者则部分或全部失去酶活性，药效减弱甚至无效。因此，对心绞痛者携带ALDH2*2等位基因者应改用其他抗心绞痛药，避免含服硝酸甘油(喝酒的脸红、易醉者)。

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　　诊断为乳腺癌女性，进行人类生长因子受体-2(HER-2) 的测试(高表达或阳性)，用以评估患者乳癌复发的个体危险率及靶向抗肿瘤药曲妥珠单抗(赫赛汀)的化疗效果。曲妥珠单抗HER-2为单克隆抗体，选择性附着在HER-2上以阻止人体表皮生长因子在HER-2复着，阻断肿瘤生长。同时刺激自身免疫细胞摧毁肿瘤细胞。(其细胞毒反应在过度表达细胞中相对比非过度表达细胞中更易产生)

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　　其他占位符： 西妥昔单抗(爱必妥)为抗表皮生长因子受体(EGFR)抗体，其疗效与K-RAS基因(肉瘤病毒癌)第12或第13位密码子的突变状态有关，仅对KRAS野生型者可延长无进展生存时间，但对突变型(异常)无效。治疗前对转移性结肠癌者需行KRAS及BRAF突变的检测。如检测出KRAS的12、13位点突变，或BRAF?V600E突变，则不能使用西妥昔单抗，因患者非能获益。KRAS基因突变后会自发激活RAS-Raf传导通路，而不再受EGFR调控(肿瘤细胞生长及血管生成等过程的信号传导通路中起重要调控作用)。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 药品代谢的两大系统：肝药酶(细胞色素P450)、非微粒酶系统。 肝细胞的平滑内质网脂质中的微粒体酶是药物代谢最重要的酶系统，是肝脏微粒体混合功能酶系统”简称“肝药酶”。进入体内的大多数药须在肝脏进行生物转化，肝细胞内存在有微粒体混合功能酶系统，该系统能促进多种药物发生转化;少数药物的生物转化是靠非微粒体酶的催化，如线粒体中单胺氧化酶(MAO)，血浆中的胆碱酯酶(ACHE)、环氧化物水解酶(EH)、乙酰转移酶等。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 将同工酶及基因分为若干个家族、亚家族、个体酶，均以CYP为词首命名.(1)家族酶：所有来源的细胞色素P450蛋白的氨基酸若有40%以上的同一性，则归于同一家族，以数字表示：CYP2。(2)亚家族酶：由氨基酸顺序有55%以上相似的酶组成，以大写英文字母表示，字母后面的阿拉伯数字表示。如CYP2家族有几个亚族，如CYP2C、CYP2D、CYP2E。(3)个体酶：亚家族+数字表示，CYP2C9。迄今为止，有人体中已发现至少500种以上与CYP相关的基因，且存在多态性。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： CYP2D6在肝药酶中含量约2.5%，个体差异达1000倍，重要底物有解热镇痛药、阿片类镇痛药、抗心律失常药、抗抑郁药、中枢兴奋剂、β受体阻滞剂等。其代谢药品有右美沙芬、美托洛尔、曲马多、普罗帕酮等。CYP2D6基因点在东方人和高加索人中有极大的差异，东方人没有CYP2D6*3、*4和*5突变,因此，东方人中慢代谢型极少，但CYP2D6*10等位基因发生频率却在东方人中高达50%, 在中国、日本和朝鲜人相似, 而在高加索人中相当低

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： CYP2D6*10等位基因可显著降低CYP2D6酶活性，是中国人CYP2D6酶活性低的原因。多态性对曲马多镇痛效果有显著的影响。CYP2D6*10等位基因的变异与酶活性稳定有关;CYP2D6*17等位基因与底物亲和力减弱有关，两者形成中间代谢型，导致曲马多的镇痛效果减弱。如盲目增加曲马多剂量可致药物依赖性。此外，CYP2D6*10等位基因也影响曲马多向M1的转化，使得M1达到稳态的血浆浓度时间延长，稳态血浆浓度降低，影响镇痛效果，增加术后早期镇痛药的需求量。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 美国加利福尼亚州一位母亲，妊娠期间为镇痛，服用镇痛药可待因，鉴于她体内的肝脏药物代谢酶(CYP2D6)属于超快速型，对药品代谢的的快又多，使可待因代谢为吗啡(一种作用更强的镇痛药)的数量较之一般人多出4～6倍，最终使胎儿中毒死于腹中(中毒和呼吸抑制)。缘于吗啡可以抑制人体的呼吸功能、意识，促使胎儿窒息和死亡。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 12岁以下儿童禁服可待因，12～18儿童不宜服用。缘于：(1)可待因为强效镇咳药，能直接抑制延脑的咳嗽中枢，镇咳作用强大而迅速，但可能引起呼吸抑制，使呼吸功能减弱、抑制。(2)可待因在体内经CYP2D6代谢，若乳母或儿童为超快代谢型的基因，所代谢可待因变为吗啡的速度和数量又快又多，使胎儿和婴儿吗啡过量，出现嗜睡、意识混乱、呼吸浅慢、中毒甚至甚至致死。(3)可待因可透过胎盘屏障，使婴儿成瘾，引起新生儿的戒断症状。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 华法林为两种不同活性的消旋异构体R和S型的混合物，在肝脏两种异构体通过不同途径代谢。S型主要通过CYP2C9代谢,R型主要通过CYP3A4、CYP1A2代谢。量效关系受遗传和环境因素影响。S型异构体比R型的抗凝效果提高5倍，因此干扰S型华法林异构体代谢因素更为重要。CYP2C9、维生素K环氧合物还原酶(VKORC1)是重要基因，主要有三个点位基因多态性(CYP2C9*2、CYP2C9*3、VKORC1-1639G、VKORC1-1173C)，影响着华法林起始和维持剂量、代谢和抗凝效果。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (二)严格审核处方 2012年，卫生部颁布《医院处方点评管理条例》，针对我国处方约15%的不合理用药几率状况，要求对处方药物应用的合理性进行评价，以提高医疗质量，规范处方行为，保障用药安全。医院的管理部位和临床医、药师应结合国家标准、临床诊疗指南和药品说明书等文件，对处方合理性进行点评，并相应采取相关干预和问责制度。对处方诊断(病情)与用药适宜性(适应、禁忌)、处方的合理性(给药途径、剂型、剂量、疗程、联合用药)、规范性审核。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (三)减少不安全合理的联合用药 (一)氨基糖苷类+强利尿剂(依他尼酸、呋塞米和万古霉素)合用→增加耳毒性和肾毒性、听力损害至耳聋; (二)吗啡+苯二氮卓类—抑制中枢神经系统，极度嗜睡、呼吸抑制、昏迷和死亡。 (三)肝素钙+阿司匹林、非甾体抗炎药、右旋糖酐、双嘧达莫合用→ 增加出血的危险; (四)氢溴酸山莨菪碱+盐酸哌替啶→增加毒性; (五)甲氧氯普胺+吩噻嗪抗精神病药→加重锥体外系反应。表现静坐不能、肌张力和运动障碍、僵化、斜颈、步态异常、动眼神经危象、类震颤麻痹综合征。

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　　使用硝酸酯类药(硝酸甘油，硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、戊四硝酯、硝普钠)同时使用磷酸二酯酶5抑制剂(西地那非、伐地那非、他达那非)可发生严重低血压、心脏猝死。原因：(1)硝酸酯类药可松弛小动脉、周围血管，降低血压。(2)硝酸酯类药是一氧化氮(NO)自由基的供体，可激活鸟苷酸环化酶，致血管舒张。(3)磷酸二脂酶5抑制剂可扩张血管，增加硝酸酯类药的降压作用。因此，对无论何种给药途径硝酸酯类药者禁用。(西地那非或伐地那非后的24h内、他达拉非的48h内。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 碳青霉烯类抗菌药物(亚胺培南西司他丁、美罗培南)+抗癫痫药联合=癫痫发作 使丙戊酸钠的血浆浓度显著下降，影响丙戊酸的吸收、分布和代谢。(1)碳青霉烯类抑制肠道转运体对丙戊酸的吸收，减少肠道菌群产生的β-葡萄糖醛酸酶，抑制丙戊酸葡萄糖醛酸的肝肠循环。(2)在肝脏代谢，碳青霉烯类提高尿苷二磷酸葡萄糖醛酸的含量，抑制乙酰肽水解酶，抑制丙戊酸葡萄糖醛酸水解为丙戊酸的过程。(3)减少丙戊酸从红细胞到血浆的分布。(4)在排泄，通过增高丙戊酸葡萄糖醛酸水平，促进丙戊酸葡萄糖醛酸经肾脏排泄。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (四)避免过度用药和滥用药物 质子泵抑制剂破坏胃/十二指肠的酸性环境，(1)影响钙吸收，使血钙、血铁、维生素B12降低;(2)钙长期吸收不足将引起血钙降低，副反馈刺激甲状旁腺素释放，促进破骨细胞所介导的骨质吸收。长期、高剂量使用PPI,可使骨折(髋骨、腕骨、脊椎骨)风险和数量升高(老年患者更高)，降低骨密度。与剂量、用药时间相关。应低剂量、短程治疗。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 长期、大量、无原则应用糖皮质激素诱发骨质疏松症而致病理性骨折率达8%～18%;致骨股头坏死发生率约15.5%～20%，引发大量医患案件。机制：(1)抑制骨形成，刺激破骨细胞的骨吸收，抑制成骨细胞的骨形成，促进骨内纤维蛋白血栓形成，关节面软骨下区微血管阻塞、缺血、促使骨修复力差、骨股头坏死。 (2)糖皮质激素致骨髓内脂肪严重蓄积，造成骨内高压血流下降，减少成骨细胞组代细胞的来源，使骨坏死重建和修复十分困难。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (3)可使血小板计数增加，血液凝固和黏滞性增加， 在末梢小动脉发生动脉栓塞，同时静脉淤滞，骨内压增加，骨内灌注下降，组织缺氧、水肿，加重循环障碍，最终导致骨细胞缺血坏死。骨坏死有明显的时间滞后性，膝、踝、股骨头最为常见，也可见于上肢肩关节和下肢承重关节。 (4)抑制成骨细胞功能、骨钙蛋白的转录和诱导成骨细胞凋亡，减少骨形成，促进蛋白质分解和骨钙丢失。最终导致骨质疏松症、股骨头坏死。

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　　人体本是一个带菌体 70kg体质量者正常带菌约1271g。其中，眼部10g、口腔20g、上呼吸道20g、皮肤与软组织200g、阴道20g、肠道1000g(500多种)。 各种菌群中有致病菌、条件致病菌、机会菌、益生菌、寄生菌。抗菌药物有各自的抗菌谱和抗菌活性。杀菌或抑菌剂杀灭或抑制敏感菌株，但破坏了菌群平衡(二重感染)。发生在肠道就为抗生素相关性腹泻。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (1)抗菌药物：几乎所有的抗生素均可致AAD，广谱较窄谱更易发生，其中青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、林可霉素类、大环内酯类诱发AAD最高(10～70倍)，发生AAD比例一般为林可霉素、克林霉素>半合成青霉素>头孢菌素。(2)广谱抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂：阿莫西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦钠等。(3)氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽等可直接引起肠黏膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低，致吸收不良性腹泻。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 防范措施： (1)严格控制抗生素用药剂量、持续时间，依据感染，能应用窄谱尽量不用广谱或超广谱的抗菌药物;能不加β-内酰胺酶抑制剂尽量不加。(2)能单一用药尽量不联合用药。(3)在用药4～5d后注意观察患者症状(腹泻、稀便、次数、红白细胞)、大便性状，必要时做便球/杆菌比例、大便涂片查找真菌。 Monique M Elseviers，Yoleen Van Camp，Sander nayaert，et al.Prevalence and management of antibiotic associated diarrhea in general hospitals[J].BMC Infect Dis，2015，15(1)：129～132

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 救治措施： (1)AAD发生后，及早停用相关的抗生素，对于原发病须继续使用抗生素者，可给与针对性强的窄谱抗生素(氟喹诺酮)。(2)针对艰难梭状芽孢杆菌感染可选万古霉素口服一次125～500mg，一日4次，连续7～14d;或口服甲硝唑一次250～500mg，一日3次，连续7～14d，重症者静脉滴注一次500mg，每间隔6h给予1次;对上述抗生素无效者或复发者可选杆菌肽一次25000U，一日4次，连续7～14d或硝唑尼特。

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： (3)抗真菌治疗以口服足疗程为主，但真菌肠炎同时合并尿路真菌感染者，建议静脉滴注治疗。(4)轻度感染宜选益生菌，如地衣芽胞杆菌(整肠生)、酪酸菌活菌片(米雅)、双歧杆菌活菌(丽珠肠乐);或可加服益生元制剂(肠泰合剂)，以利于肠黏膜屏障修复和肠道菌群的平衡。(4)采用支持疗法，补液、补钾、纠正电解质紊乱和酸中毒。(5)补充维生素B、K。 Reena Pattani，Valevie A Palda，Stephen W Hwang，et al.Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infection among hospitalized patients： systematic review and meta-analysis[].Open Med，2013，7(2)：e56～e67

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　其他占位符： 巧妙利用抗生素与益生菌的协同和相杀互作用 (1)先用抗生素清理肠道，后用微生态制剂调整菌群(间隔2d)。(2)地衣芽胞杆菌对头孢菌素、庆大霉素、氧哌嗪青霉素等不敏感，对环丙沙星、亚胺培南西司他丁等高度敏感(停用上述药)。(3)双歧三联活菌对头孢菌素、庆大霉素、环丙沙星、亚胺培南西司他丁等高度敏感(停用上述药)。(4)死菌制剂和地衣芽胞杆菌、酪酸菌可与抗菌药物合用。(5)乳酸菌素、复方乳酸菌胶囊、嗜酸乳酸菌须与抗生素联合(间隔2h)。 Rehman A，Heinsen FA，Koenen ME，et al.Effects of probiotics and antibiotics on the intestinal homeostasis in a computer controlled model of the large intestine[J].BMC Microbiol，2012，12(5)：352～360

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　　抗血小板药导致出血和溃疡的机制 阿司匹林—抑制环氧酶—抑制前列腺素合成—失去胃肠黏膜保护作用—致黏膜碳酸氢盐屏障功能减退—使其更易受到传统危险因素(酸、酶、胆盐)的侵害—消化性溃疡(与剂型、服用时间无关) 阿司匹林—破坏黏膜屏障—直接损伤胃黏膜—减少内皮细胞增生—减少溃疡床血管形成—溃疡(与剂型、服用时间有关)-肠溶片适宜餐前-碱性环境溶解 阿司匹林—抑制血栓烷A2—抑制X因子—抑制血小板聚集—出血 阿司匹林—抑制肝脏凝血酶原合成—出血 氯吡格雷—抑制二磷酸腺苷—抑制血小板聚集—抑制血小板释放血管内皮生长因子—减少血管增生—减缓溃疡愈合—出血、溃疡 孙艺红，胡大一.阿司匹林与胃肠道出血：我们共同面对问题[J].中华内科杂志，2009，48(2)：89.

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　　阿司匹林进行一级预防的选用原则 年龄：男性≥50岁，女性绝经期后(50-55岁)。 30岁以下不推荐(没有证据)，70岁以上慎重。 家族史：有心血管病家族史。疾病史：10年以上 不健康生活方式：吸烟、肥胖(BMI≥28)、动脉粥样硬化、不运动。 基础代谢性疾病：高血压、糖尿病、血脂异常 肾功能：血肌酐、蛋白尿 50岁+高血压(150/90mmHg)+一项危险=高危 上述危险因素中具有三项者建议选用

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　　标题： 典型药品不良反应的防范

　　正文： 药品是把双刃剑，疗效与不良反应并存。疗效是公众和医师、药师所共同追求的理想结果，而不良反应(毒副作用、后遗作用、三致、相互作用)是在与疾病搏击征途中所然要付出的代价!是潜在的、正常的和不可预知的，但可预警、规避和减少!尤其是不良事件，应当警戒和防范! 当前,医患关系紧张、医药科学信息尚不完全对应、不良反应和事件索赔机制尚不健全，主动规避风险，监测处方的规范、适宜、合理，是药师的责任，也是持续而有效的方法!

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　　谢谢各位老师! 感谢河北省执业药药师学会 ! 祝好人一生平安!

　　谢谢各位老师! 感谢河北省执业药师协会! 祝好人一生平安!