慢性肾脏病铁剂管理.ppt

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　　正文： 慢性肾脏病(CKD)铁剂管理

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　　Part 1:  铁缺乏 vs. 铁超载

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　　标题： 绝对铁缺乏原因

　　血液丢失相关:1–3 化验抽血所致(住院患者更明显) 血液透析过程中失血(滤器凝血及动静脉内瘘、移植物穿刺部位或导管出血)

　　Sargent JA et al. Blood Purif 2004;22:112-113. Rosenblatt SG et al. Am J Kidney Dis 1982;1:232-236. Wizemann V et al. Kidney Int Suppl 1983;16:S218-S220.

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　　标题： 绝对铁缺乏原因

　　其他占位符： 胃肠道丢失(透析过程中系统性抗凝，为防治心血管疾病使用口服抗凝剂或抗血小板药物) 药物所致肠道铁吸收减少(如,质子泵抑制剂和磷结合剂) 铁调素水平升高所致肠道铁吸收下降 食欲下降，营养不良或膳食改变(低蛋白饮食)所致摄入减少

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　　标题： 功能性铁缺乏原因

　　其他占位符： 炎症反应导致: 铁在网状内皮系统(RES)滞留 总铁结合力下降 红细胞生成所需决对铁量下降。 在慢性炎症患者中，ESAs对红细胞生成的刺激可能会增加对铁的需求，从而暴露及/或加剧了铁供应不足。

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　　标题： 铁缺乏的检测

　　其他占位符： 铁蛋白和转铁蛋白饱和度(TSAT)对于判断CKD患者铁负荷状态及指导补铁治疗价值有限。 在透析患者中，诊断绝对铁缺乏时血清铁蛋白浓度界值常为200 μg/l。 尽管缺乏证据, 通常认为TSAT <20%亦代表绝对铁缺乏。1 当然高于这一水平并不能否定绝对铁缺乏诊断。 在CKD患者中，应结合铁蛋白和TSAT来评估铁状态。1,2 低色素红细胞比例和网织红细胞Hb曾被用来作为诊断铁供应不足的指标，但这种方法在临床中未广泛应用。

　　KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl. 2012;2:279–335. NICE Guideline No. 8, 2015.

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　　标题： 所需补铁剂量

　　其他占位符： 由于不同个体及患者群体的具体失铁量差异较大，因此难以确定精确的补铁剂量。 一般而言，IVI剂量大于3g/yr即可能超过失铁量、导致铁正平衡。 铁正平衡对临床预后的影响尚不清楚。 铁剂需求量增高需明确是否存在铁丢失增加(尤其是胃肠道丢失情况)。

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　　标题： 肝脏中铁沉积

　　静脉铁剂主要沉积并储存在网状内皮系统中的Kupffer细胞中，Kupffer细胞也是肝脏中铁的储存系统。 铁同样可以沉积在肝实质中的肝细胞内。

　　Liver: structure of human liver. Art. Encyclop?dia Britannica Online. Web. 07 Dec. 2015. ://britannica/science/liver/images-videos/Microscopic-structure-of-the-liver-Liver-cells-or-hepatocytes-have/60419>

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　　标题： 体内铁的区室化

　　其他占位符： 有学者认为当铁被网状内皮系统隔离后，实质细胞中的铁及不稳定铁过量是有害的。

　　圆圈的大小表示在各个隔间中的铁的相对比例

　　Source: Hoffmann Hematology Basic Principles and Practice, 2012

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　　标题： 铁超载定义

　　其他占位符： 目前尚无精确方法评估机体总铁量。 铁超载是指机体总体量超过正常。 可能存在器官功能损害的风险 病理性铁超载指机体铁含量增加及已存在可能由于铁超载所致的器官功能损害表现。 常用来描述血液系统疾病(如，色素沉着症)

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　　标题： 评估铁超载

　　其他占位符： 血清铁蛋白增高并不都代表肝内铁含量增加。 来自遗传性血色素沉着病及输血所致铁超载患者的经验显示，高转铁蛋白饱和度可促进实质细胞铁沉积，因此临床需特别注意转铁蛋白饱和度及血清铁蛋白均很高的情况。

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　　标题： 铁蛋白:评估铁超载

　　其他占位符： 高铁蛋白水平并不意味着铁超载。 依据血清铁蛋白无法区别实质细胞和网状内皮系统中的铁储存差别。 血清铁蛋白和肝脏铁含量并没有很大相关性 来自血色病患者的数据显示，高转铁蛋白饱和度联合高血清铁蛋白可作为评价实质铁超量的良好指标。

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　　标题： MRI:评估铁超载

　　其他占位符： 目前认为MRI可以很好的评估非CKD患者组织铁含量。 然而在血液透析(HD)患者中缺乏证据。 肝酶正常时肝脏含铁量增加是否存在意义尚不清楚。 目前尚无足够证据支持应用肝脏MRI来指导临床铁剂使用。

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　　标题： 铁超载: 血液系统疾病

　　其他占位符： 血液病铁超载所致器官毒性取决于铁蓄积程度及速度。 主要累及肝脏、心肌、内分泌腺及关节。

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　　标题： 铁超载所致器官损伤

　　其他占位符： CKD时铁蓄积的程度、分布以及持续时间可能不足以产生与血色素沉着病类似的器官损伤。 由于近几年IVI的使用才得以普及，暴露于大剂量铁剂的时间尚不足以产生临床可观察到的毒性。 肾脏疾病患者IVI使用与器官损害之间的关系尚不明确，目前不能排除反复大剂量IVI对CKD患者的潜在毒性。

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　　标题： 案例分析： “Barry”

　　其他占位符： ? 男性，58岁，血液透析龄：3年。 ? 原发病：高血压相关肾损害。 ? 既往史：慢性丙型肝炎病史。 ? EPO-α 4000u 3次/周+ 静脉使用铁剂(IVI) 200mg/月 实验室检查 Hb 9.4 g/dL 铁蛋白 1145 μg/L TSAT 18% CRP 2 mg/L

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　　标题： 案例分析： “Barry”

　　其他占位符： 接下来如何处理? 继续目前的EPO+IVI治疗 增加EPO剂量，继续原方案IVI治疗 增加每月使用静脉铁剂量，维持原方案EPO剂量 增加EPO及铁剂剂量 继续原方案EPO剂量，减少每月铁剂剂量

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　　Part 2:  氧化应激

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　　标题： CKD中的氧化应激

　　其他占位符： 肾脏功能受损的早期即可出现氧化应激，常提示预后不佳。 由于活性氧/氮产生过多或细胞抗氧化酶活性受损引起一些大分子的氧化而导致的损伤称为氧化应激。 尿毒症患者血清氧化应激标志物( NO2, HOCl, 和OH )水平升高，表明体内氧化应激反应增加。 然而，目前尚无监测氧化应激的金标准，用于指导临床进行风险或预后评估。

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　　标题： 静脉铁剂，氧化应激和心血管风险

　　其他占位符： 静脉铁剂可促进外周血淋巴细胞DNA损伤1及内皮细胞功能障碍。2,3 然而，尚不清楚静脉铁剂是如何促进动脉粥样硬化的。 目前尚无证据证明斑块中铁蓄积可增加心血管风险。 观察性研究无法明确铁剂剂量和心血管风险之间的相关性。

　　Kuo KL et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19:1817-1826. Kamanna VS et al. Am J Nephrol. 2012;35:114-119. Rooyakkers TM et al. Eur J Clin Invest. 2002;32 (Suppl 1): 9-16.

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　　标题： 铁调素和心血管风险

　　其他占位符： 一些研究认为一般人群中铁调素上调可增加心血管风险，但目前CKD患者中无相关证据。

　　铁调素导致斑块不稳定的可能机制

　　Source: Li JJ, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:1158–1166.

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　　标题： 铁蛋白作为风险因素

　　其他占位符： 铁蛋白可能如铁调素一样，仅反映了铁满荷时的炎症状态。 普通人群中高血清铁蛋白水平和心肌梗塞风险增加及颈动脉斑块相关。 在CKD患者中，铁蛋白和预后之间的关系尚未可知。 需前瞻性对比研究来评估高铁蛋白血症与心血管风险关系，到底只是一种危险度标志物还是其本身就是危险因素。

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　　标题： 抗氧化剂和补充铁剂

　　其他占位符： 有研究显示抗氧化剂可改善脂质过氧化。 然而，近期一项在HD患者中的随机对照研究(RCT)显示，抗氧化治疗无效。1 目前尚不清楚抗氧化治疗对尿毒症高氧化应激水平是否有效。

　　Himmelfarb J, et al. J Am Soc Nephrol. 2014;25:623–633.

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　　标题： 案例分析：“John”

　　其他占位符： 男性，68岁，血透透析龄：6年 EPO + IVI治疗，维持铁蛋白水平在KDIGO指南最低限 患者因担心“氧化应激”项要求停用IVI。

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　　标题： 个案分析： “John”

　　其他占位符： 接下来我们该如何处理? 同意John的要求，停用IVI 告诉John将进行一些检测来评估氧化应激水平。 向John解释这些问题目前还存在争议，可以暂时继续IVI。 进行 B 和 C

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　　Part 3:  感染风险

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　　标题： IVI： HD患者感染风险

　　其他占位符： Ishida及Johansen对HD患者铁和感染的关系进行了综述，分析了血清铁蛋白、铁剂使用与感染风险的关系： 铁蛋白：9项结果阳性，而4项阴性。(阳性结果显示，铁蛋白水平高者细菌感染率及感染相关死亡率增高达1.5-3.1倍) 铁剂使用：12项结果阳性，10项阴性(阳性结果显示使用IVI者感染相关死亡率增加14%–45%) 有研究显示，与小剂量维持给药方式比，短期内大剂量给药(bolus dosing)感染风险增加，有导管和近期感染史的患者风险更高。2 与之相反，维持给药或者低剂量给药感染相关住院或死亡的风险并不高于未使用铁剂者

　　Ishida JH, Johansen KL. Semin Dial. 2014;27:26–36. Brookhart MA, et al. J Am Soc Nephrol. 2013;24:1151–1158.

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　　标题： HD患者使用IVI：感染相关预后

　　HD患者中IVI剂量和病因特异性死亡率的相关性。1

　　Bailie G, et al. Kidney Int. 2015;87:162–168.

　　(4个月总剂量的平均值)

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　　标题： HD患者使用IVI: 感染相关预后

　　Tangri N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2015;30:667–675.

　　IVI剂量和感染相关住院率的相关性。1

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　　标题： HD患者使用IVI：感染相关的预后

　　Zitt E, et al. PLoS ONE. 2014;9:e114144.

　　IVI和心血管/脓毒症相关死亡率之间的相关性。1

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　　标题： 针对PD及非透析患者的研究

　　其他占位符： 一项研究显示腹膜透析(PD)患者使用静脉注射后更易患腹膜炎。1 近期一项单中心RCT(REVOKE) 结果同样显示IVI伴随高不良事件的发生;这些结论尚存在争议。2 FIND-CKD全球多中心研究(非透析CKD患者)显示在高铁蛋白组、低铁蛋白组、口服铁剂组，感染、心血管事件风险无明显差异。3

　　Prakash S, et al. Perit Dial Int. 2001;21:290–295. Agarwal R, et al. Kidney Int. 2015;88:905–914. Macdougall IC, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014;29:2075–2084.

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　　标题： REVOKE研究

　　Agarwal R, et al. Kidney Int. 2015;88:905–914.

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　　标题： FIND-CKD 研究

　　Macdougall IC, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014;29:2075–2084.

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　　标题： 现有证据: 无明确结论

　　其他占位符： 目前分别针对HD、PD以及非透析CKD患者的研究中，铁剂使用和感染风险相关性的结果存在很大差异。 大多数数据来源于针对HD患者的观察性研究(存在诸多混杂因素)，仅有的少数RCT，随访时间短，不足以评估感染风险。 目前KDIGO慎重推荐： 临床需平衡IVI的潜在益处Vs风险 建议有活动性系统感染患者不使用IVI

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　　标题： 案例分析： “Tammy”

　　其他占位符： 女性，67岁，HD 目前存在憩室脓肿破裂，皮肤瘘管形成。 治疗方案：蔗糖铁100mg/周(依据KDOQI指南)+EPO-α 6000u/周，目标Hb 10.0–11.5 g/dL 实验室检测 Hb 9.2 g/dL 铁蛋白 335 μg/L TSAT 10%

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　　标题： 案例分析： “Tammy”

　　其他占位符： 我们下一步该如何处理? 增加EPO剂量 由于TSAT低，继续予以IVI 暂停IVI，增加EPO剂量 暂停IVI，维持原方案EPO剂量 维持原剂量EPO和IVI频次

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　　Part 4:  铁剂相关超敏反应

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　　标题： IVI的超敏反应

　　其他占位符： IVI的安全性问题主要来源于含有右旋糖酐的老式分子结构。 不应使用大分子右旋糖酐铁(HMW) 替代品有低分子右旋糖酐铁，蔗糖铁，葡萄糖酸铁钠, 羧基麦芽糖铁, iron isomaltoside 1000, 纳米氧化铁。 以上新型铁剂剂型可很好替代口服铁剂，虽然药物费用相对较高，但在某些情况下效价比也可能更好。

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　　标题： 超敏反应分类

　　KDIGO 依据超敏反应严重程度进行分类，并提出相应治疗方法。

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　　标题： 重型超敏反应

　　其他占位符： 包括大分子右旋糖酐铁在内，一般IVI发生的过敏反应相对罕见，发生率约为<1:200,000。 透析用铁和新型口服铁剂目前未有过敏反应的报道，但其风险仍不能排除。 目前还没有可预测或诊断超敏反应的有效检查方法(如皮肤试验或者体外试验)

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　　标题： 轻微输液反应

　　其他占位符： 轻微输液反应一般表现为皮肤潮红，轻度胸部不适，头晕，恶心，瘙痒等。 如果上述症状在暂停输注或减慢输注速度后得到缓解，即可判定为轻微输液反应，一般不需中止IVI的继续使用。

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　　标题： 超敏反应的危险因素

　　其他占位符： 目前还没有可预测或诊断超敏反应的有效检查方法 伴有下列特征者提示高危可能

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　　标题： IVI超敏反应的处理

　　其他占位符： 第一次使用铁剂应在临床机构进行。 单次透析静脉输注葡萄糖酸铁或蔗糖铁剂量分别不超过125mg或200mg。 目前并无生理学依据建议患者铁剂输注完后再观察30min，因为并未发现铁剂有类似于疫苗接种或变应原免疫治疗时皮下抗原注射中所出现的严重延迟反应。 目前不推荐预先脱敏治疗。 关于IVI使用的法规不同地区要求不尽相同，需严格遵守。

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　　标题： IVI超敏反应的处理

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　　标题： 案例分析：“Judy”

　　其他占位符： 患者女性，38岁，CKD (IgA肾病) 既往史：哮喘 实验室检测: eGFR 22 ml/min/1.73 m2 Hb 9.5 g/dL 铁蛋白 101 μg/L TSAT 14% 静脉予以纳米氧化铁 510 mg(输注时间>20min)。 患者主诉呼吸困难、轻微头痛，出现新发斑丘疹。护士监测到患者血压缓慢下降。

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　　标题： 案例分析：“Judy”

　　其他占位符： 患者目前出现何种问题，接下来如何处理? 患者患流感 患者存在超敏反应 患者存在类过敏样反应。 患者对IVI存在轻微输液反应。

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　　标题： 研究建议：总结

　　其他占位符： 研究可客观评估CKD及终末期肾病患者体内铁储存量及组织分布的方法. 研究遗传性血色病患者引起器官损害风险的阈值是否同样适用于CKD患者? 进一步研究铁调素能否作为预测因子 进一步研究静脉使用铁剂的安全性及有效性，尤其是对临床硬终点的影响。 在透析前CKD患者、肾移植患者、腹透患者中开展观察性研究。 研制出标准化调查问卷，以报告静脉使用铁剂过程中任何不良反应。

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　　标题： 结论

　　其他占位符： 现有数据并不足以支持对使用大剂量铁剂及高铁蛋白水平的潜在风险做出任何结论性声明 需RCT评估IVI治疗的安全性及有效性，尤其是对硬终点的影响。 现正在进行的PIVOTAL试验，拟从英国50个中心募集>2000例HD患者，并随机分配至低和高剂量IVI治疗组，计划随访2-4年，可能会填补这一方面证据的空白。 研究在CKD患者，铁剂治疗是否具有除促红细胞生成外的其他临床相关益处，这点在充血性心力衰竭，肺动脉高压，不宁腿综合征及低铁蛋白水平的绝经前女性患者中已有相关报道。 同时，肾科医生应充分评分患者静脉使用铁剂的利与弊。