高胰岛素血症--2型糖尿病“潜伏的杀手”.ppt
1615251280解决。
1张
标题： 高胰岛素血症-- 2型糖尿病“潜伏的杀手”
PP-GLU-CN-0029-1
2张
标题： T2DM自然病程中“潜伏的杀手”： 早期内源性HI(高胰岛素血症)和晚期医源性HI
糖尿病前期高血糖症状使β细胞过度分泌胰岛素,导致代偿性HI 糖尿病中晚期由于β细胞功能衰竭,胰岛素分泌减少,需补充胰岛素治疗,可能导致医源性HI
(Gp:) 血糖(mg/dl)
(Gp:) 补充胰岛素 治疗
(Gp:) 12
(Gp:) 16
(Gp:) 18
(Gp:) 20
(Gp:) 22
(Gp:) 24
(Gp:) 14
(Gp:) 10
(Gp:) 275
(Gp:) 250
(Gp:) 225
(Gp:) 200
(Gp:) 175
(Gp:) 150
(Gp:) 125
(Gp:) 100
(Gp:) 75
(Gp:) 50
(Gp:) 8
(Gp:) 6
(Gp:) 4
(Gp:) 2
(Gp:) 0
(Gp:) -10
(Gp:) -5
(Gp:) 0
(Gp:) 5
(Gp:) 10
(Gp:) 15
(Gp:) 20
(Gp:) 25
(Gp:) -10
(Gp:) -5
(Gp:) 0
(Gp:) 5
(Gp:) 10
(Gp:) 15
(Gp:) 20
(Gp:) 25
(Gp:) 糖尿病发病
(Gp:) 高血糖
(Gp:) 高胰岛素血症
(Gp:) 胰岛素(UU/ml)
(Gp:) β细胞功能衰竭
(Gp:) 糖尿病程(年)
(Gp:) 血糖和血浆胰岛素-2型糖尿病的自然病程
José Alejandro Luchsinger. Eur J Pharmacol. ;585(1):119-129
3张
(Gp:) 诊断标准
标题： 高胰岛素血症的定义
其他占位符： 高胰岛素血症是指血液中的胰岛素高于正常值 高胰岛素血症与T2DM密切相关
1.Is hyperinsulinemia a form of diabetes? ://mayoclinic/diseases-conditions/type-2-diabetes/expert-answers/hyperinsulinemia/faq-20058488.2.李秀均.代谢综合征(胰岛素抵抗综合征)[M].第2版.北京:人民卫生出版社,2007:93.
空腹高胰岛素血症：空腹INS>15mU/L 餐后高胰岛素血症：OGTT2h胰岛素>80mU/L
餐后高胰岛素血症性低血糖：? PHH was defined as blood glucose < 50?mg/dL AND plasma insulin > 3?mU/L at 120 minutes post glucose challenge Ann Surg.?2016 Nov;264(5):878-885.
(Gp:) 2型糖尿病
(Gp:) 1.胃将食物 转化为葡萄糖
(Gp:) 胰腺
(Gp:) 3.胰腺产生足够的胰岛素 并发生胰岛素抵抗
(Gp:) 5.血糖水平增加
(Gp:) 2.葡萄糖进入血液
(Gp:) 胃
(Gp:) 4.葡萄糖无法有效进入细胞内
4张
标题： T2DM前期和新诊断患者 空腹和餐后胰岛素水平明显升高
HINS诊断标准值：空腹胰岛素>15mU/L和(或)OGTT2h胰岛素>80mU/L
1.李秀均.代谢综合征(胰岛素抵抗综合征)[M].第2版.北京:人民卫生出版社,2007:93. 2.LI Sha,et al. laboratory Medicine.2013,5;28(5):366-369.
T2DM各组OGTT胰岛素水平比较
(Gp:) 0
(Gp:) 120
(Gp:) 30
(Gp:) 0
(Gp:) 1
(Gp:) 2
(Gp:) 60
(Gp:) 90
(Gp:) 胰岛素(mU/L)
(Gp:) 时间(h)
(Gp:) 对照组
(Gp:) T2DM前期组
(Gp:) 新诊断组
(Gp:) 80mU/L
(Gp:) 15mU/L
(Gp:) 餐后HI
(Gp:) 空腹HI
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标题： 糖尿病前期和糖尿病患者中 高胰岛素血症比例高达50%
1.Li C,et al.Diabetes Care.?2006 Nov;29(11):2396-402. 2.LI Sha,et al. laboratory Medicine.2013,5;28(5):366-369.
一项研究纳入202例受试者，探讨2型糖尿病(T2DM)不同发展阶段高胰岛素血症(HINS)的变化情况
一项美国调查研究纳入1998-1994和1999-2002年≥20岁的非DM患者
(Gp:) 高胰岛素血症患者的比例(%)
6张
HI在T2DM病程早期已然“潜伏”,它是T2DM的始作俑者?还是治疗后的并发症?
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标题： Banting奖：高胰岛素血症,是因还是果?
Corkey BE.Diabetes. 2012 Jan;61(1):4-13.
Barbara E. Corkey
(Gp:) β细胞胰岛素分泌过多
(Gp:) 高胰岛素血症
(Gp:) 胰岛素抵抗
(Gp:) 肥胖和糖尿病
Barbara E. Corkey认为 高胰岛素血症是导致胰岛素抵抗的重要原因
(Gp:) 胰岛素抵抗
(Gp:) 高胰岛素血症
(Gp:) 肥胖 糖尿病
(Gp:) β细胞胰岛素分泌过多
(Gp:) HI是导致肥胖和糖尿病的根本
8张
标题： HI的危害之1：增加胰岛素抵抗，使整体代谢状况恶化
HI
(Gp:) 增加 胰岛素抵抗
(Gp:) 增加 低血糖风险
(Gp:) 增加体重
(Gp:) 血脂代谢紊乱
(Gp:) 高血压
(Gp:) 大血管并发症
(Gp:) 内皮功能障碍
9张
标题： 长时间高胰岛素血症造成胰岛素受体结合率下降, 从而造成胰岛素抵抗
Proc Natl Acad Sci U S A 71:84–88, 1974.
将喂养48小时后的淋巴细胞等分转移到无菌培养瓶中,在37°条件下,在完全培养基中进行预培养16小时 淋巴细胞暴露于10-8M浓度的标记后的胰岛素下的时间分别为:0、0.5、2、5、16hr;从生长培养基中分离细胞后,洗涤并重悬于Tris-白蛋白测定缓冲液中,分别测定其胰岛素结合率 旨在评估胰岛素结合率随细胞在高胰岛素条件下暴露时间的变化情况
(Gp:) 胰岛素浓度(ng/ml)
(Gp:) 胰岛素结合 (ng/1.5X107细胞)
(Gp:) 胰岛素结合(%)
(Gp:) 对照组 0.5 hr 2 hr
(Gp:) 5 hr
(Gp:) 16 hr
(Gp:) 结合/ 游离 胰岛素
淋巴细胞暴露于10-8M浓度的标记后的胰岛素下的时间越长,胰岛素结合率越低
注:10-8M胰岛素浓度:相当于存在胰岛素抵抗和胰岛素受体减少的肥胖小鼠的激素浓度
10张
标题： 高胰岛素血症导致胰岛素抵抗的相关机制
1.DeMeyts P,et al.J Biol Chem. 1976 Apr 10;251(7)：1877-88. 2. Proc Natl Acad Sci U S A 71:84–88, 1974. 3.Zick Y.Trends Cell Biol. 2001 Nov;11(11)：437-41. 4. Insulin autoantibodies (IAA) were first convincingly demonstrated by Palmer and co-workers in 1983
(Gp:) 胰岛素受体亲和力下降
(Gp:) 胰岛素受体减少和分解
(Gp:) 胰岛素下游通路信号分子浓度减小
(Gp:) HI
(Gp:) 胰岛素 抵抗
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标题： HI的危害之2 ：增加低血糖风险
HI
(Gp:) 增加 胰岛素抵抗
(Gp:) 增加 低血糖风险
(Gp:) 增加体重
(Gp:) 血脂代谢紊乱
(Gp:) 高血压
(Gp:) 大血管并发症
(Gp:) 内皮功能障碍
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(Gp:) 餐后反应性低血糖可能由夸张的胰岛素反应或胰岛素抵抗造成
(Gp:) 高胰岛素血症可以增加响应于低血糖症的肾上腺素,去甲肾上腺素和皮质醇分泌
(Gp:) 对应文献:Davis MR.J Clin Endocrinol Metab.1993.76:1383-1385.
(Gp:) 对应文献: AS Luyckx.Diabetes 1971 Jun; 20(6):435-442.
(Gp:) 与古典假设一致,由Luyckx和Lefebvre 在47例有反应性低血糖的患者中所进行的一项研究表明,夸张的胰岛素反应是解释低血糖症的主要原因,无论患者是否肥胖、糖耐量受损或只是单纯的PRH
标题： 高胰岛素血症是解释低血糖症状的主要原因
1.Davis MR.J Clin Endocrinol Metab.1993.76:1383-1385. 2.AS Luyckx.Diabetes 1971 Jun; 20(6):435-442. 3.Brun JF.Diabetes Metab. 2000 Nov;26(5)_337-51.
(Gp:) HI
(Gp:) 导致餐后反应性低血糖
(Gp:) 增加引起低血糖 症状激素的分泌
(Gp:) 激素:肾上腺素,去甲肾上腺素和皮质醇
胰岛素 反应增加
胰岛素抵抗
13张
标题： 高胰岛素血症的糖尿病患者 更易导致低血糖发生
与正常人群相比,糖尿病患者高胰岛素血症更易导致低血糖
研究纳入20位非肥胖糖尿病患者和11位匹配年龄与体重且无家族糖尿病史的志愿者在夜间血糖维持正常的情况下,在向受试者注射治疗剂量的常规胰岛素后观察葡萄糖浓度观察低血糖发生情况
Bolli GB, et al. N Engl J Med.1984;310:1706–1711.
14张
标题： HI的危害之3： 增加大血管并发症及其危险因素的发生风险
HI
(Gp:) 增加 胰岛素抵抗
(Gp:) 增加 低血糖风险
(Gp:) 增加体重
(Gp:) 血脂代谢紊乱
(Gp:) 高血压
(Gp:) 大血管并发症
(Gp:) 内皮功能障碍
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标题： 最新综述：增加胰岛素分泌可促进多余的葡萄糖转化为脂肪，诱发心血管风险……
Pillarisetti S. Trends Pharmacol Sci. 2016 Mar;37(3):207-19.
(Gp:) 促泌剂——磺脲类、DPP-4i，胰岛素以及贝特类等药物或增加胰岛素分泌或促进多余的葡萄糖转化为脂肪，可激发内皮应激(Endothelial stress)。这些药物目前公布的大型心血管安全性研究结果令人失望 非促泌剂——AGI、二甲双胍、SGLT-2i以及依折麦布、奥利司他等药物延缓或阻止葡萄糖/血脂的吸收，或增加葡萄糖的生成和清除，可减轻内皮应激(Endothelial sparing)，有望在减少糖尿病患者CVD风险中发挥重要价值
2016年3月，《Cell》子刊《药理学趋势(Trends Pharmacol Sci) 》上发表一篇文章，指出降糖药物的心血管风险源于“耗竭机体防御机制，激发内皮应激”
16张
(Gp:) 对照组(雄性)
(Gp:) 对照组(雌性)
(Gp:) 人胰岛素导入组(雌性)
(Gp:) 人胰岛素导入组(雄性)
(Gp:) 体重(kg)
(Gp:) P<0.001
(Gp:) P<0.01
标题： 慢性HI增加小鼠体重
Jensen VFH.Int J Endocrinol. 2017;2017_7861236. doi_ 10.1155_2017_7861236. Epub 2017 Mar 21.
(Gp:) 对成长期雌性小鼠来说,抑制高胰岛素血症 可以长期避免肥胖 在发育完全的成年人中,早期抑制高胰岛素血症有可能对肥胖有深远影响
(Gp:) Templeman NM.Diabetologia. 2015 Oct;58(10):2392-402.
约8-9周龄雄性和雌性大鼠,分为HI-M 和HI-F,对照-M和对照-F四组 HI-M和HI-F组接受28天最大耐受剂量的全天的人胰岛素输注(HI:人胰岛素;M:雄性,F:雌性)
与对照组相比,8周的人胰岛素导入增加小鼠体重约10%
17张
(Gp:) 血浆NO代谢产物浓度(umol/l)
(Gp:) *：与胰岛素导入前相比，P<0.05 +：与同一时间对照组相比，P<0.05
实验组小鼠(n=7)通过皮下渗透微量泵的方式进行6周的胰岛素输注(21.5pmol / kg / min)以达到持续的高胰岛素血症;对照组小鼠(n=7)只输注对应溶剂
1.PA Sarafidis.American Journal of Nephrology.2006;26 (3) 232-44 2.TC Fang.Journal of Hypertension.2001;19 (7):1255-62
标题： 高胰岛素血症导致内皮功能障碍
持续的高胰岛素血症可导致NO合成的部分损伤，导致内皮舒张功能障碍
Day 0
Day 28
Day 42
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标题： 高胰岛素血症增加TG,降低HDL-C
(Gp:) 指标水平(mmol/L)
(Gp:) P<0.001
(Gp:) P<0.001
(Gp:) P<0.01
(Gp:) P<0.01
研究纳入HI患者100例, Fins 正常者130例,进行对比分析及相关性分析 结果表明,TG与Fins呈显著正相关,与HDL-C呈显著负相关
研究纳入Kuopio Ischemic缺血性心脏病危险因素研究中的975名无糖尿病受试者,其中高胰岛素血症患者269名,胰岛素正常者706名,观察两组受试者基线时的相关参数,旨在评估高胰岛素血症和脂质代谢紊乱之间的关系
1.Salonen JT,et al. Diabetes.?1998 Feb;47(2):270-5. 2.王伟.中国糖尿病杂志.2010 09;18(9):645-647
注:HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇 S-TG:血清甘油三酯
高胰岛素血症组TG高于正常组,HDL-C低于正常组
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标题： 高胰岛素血症导致高血压
Salonen JT,et al. Diabetes.?1998 Feb;47(2):270-5.
1998年对Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor研究中高血压和血脂异常的发病率进行了调查,该研究是对芬兰东部的975例无糖尿病中年人进行4年的随访;高胰岛素血症患者269例,正常胰岛素者706例,结果高胰岛素血症组中113例血压正常的人群38.1%发生了高血压,正常胰岛素组中430血压正常的人群18.8%发生了高血压
(Gp:) N=430
(Gp:) N=113
高血压发生率(%)
P<0.001
高胰岛素血症组高血压的发生率高于正常胰岛素组
20张
标题： 高胰岛素血症通过PI3-K胰岛素依赖性信号通路协同耦合 胰岛素抵抗和内皮功能障碍,增加体重及其他CV危险因素
Endocrine Reviews.2007;28(5):463–491.
注:GLUT4:葡萄糖运载体4 eNOS:内皮型一氧化氮合酶
(Gp:) ↓GLUT4转运
(Gp:) ↓葡萄糖摄取
(Gp:) ↓血管舒张
(Gp:) 内皮功能障碍
(Gp:) 胰岛素 抵抗
(Gp:) 糖尿病 肥胖 血脂异常
(Gp:) CHD 高血压 动脉粥样硬化
(Gp:) ↓eNOS
(Gp:) NO
(Gp:) 健康人群 HI
(Gp:) 糖毒性 脂毒性 炎症
21张
标题： 病例对照研究：胰岛素浓度每增加1个标准差， 缺血性心脏疾病风险增加70%
Després JP, et al. N Engl J Med. 1996 Apr 11;334(15):952-7.
*
1985年收集2103名年龄在45~76之间,未发生过缺血性心脏病的男性受试者的血样 在1985~1990年间,114名受试者发生缺血事件(病例) 在匹配年龄、BMI、吸烟习惯、酒精摄入后,从1989名在5年随访时间里未发生缺血性事件的受试者中选出对照组 在排除糖尿病患者后,比较91名病例和105名对照组受试者的基线时空腹血浆胰岛素和脂蛋白浓度
(Gp:) 空腹胰岛素(pmol/l)
(Gp:) *两组相比,P<0.001
(Gp:) #
高胰岛素血症增加心血管事件
#校正收缩压,既往用药 和家族性缺血性心脏病史后
22张
标题： HI和胰岛素抵抗可导致心衰
Jia G.Nat Rev Endocrinol. 2016 Mar;12(3):144-53.
(Gp:) 在胰岛素抵抗或高胰岛素血症状态下观察到的糖尿病性心肌病的特征在于心肌胰岛素信号传导受损,线粒体功能障碍,内质网应激,钙稳态受损,冠状动脉微循环异常,交感神经系统活化,肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统的激活 和不适应的免疫应答 这些病理生理变化导致氧化应激,纤维化,肥大,心脏舒张功能障碍和最终的收缩期心力衰竭
(Gp:) 胰岛素信号传导降低或胰岛素抵抗,与葡萄糖转运减少均会促进胰腺代偿性分泌胰岛素,最终导致高胰岛素血症
(Gp:) 胰岛素抵抗和高胰岛素血症与糖尿病性心肌病和心脏舒张功能障碍的发展独立相关 患有肥胖,胰岛素抵抗和高胰岛素血症的患者发生糖尿病性心肌病和心力衰竭的风险较高
(Gp:) 高胰岛素血症 胰岛素抵抗
(Gp:) 全身性代谢紊乱
(Gp:) 激活SNS和RAAS系统
(Gp:) 适应性免疫应答和炎症反应
(Gp:) 氧化 应激
(Gp:) 线粒体功能紊乱
(Gp:) 内质网 应激反应
(Gp:) 钙稳态受损,Ca2+敏感性和[Ca2+]增加
(Gp:) 心肌纤维化和心肌肥大
(Gp:) 心肌细胞死亡
(Gp:) 冠状动脉微循环 功能障碍
(Gp:) 心舒功能障碍,心力衰竭
患有肥胖,高胰岛素血症和胰岛素抵抗的患者发生糖尿病性心肌病和心力衰竭的风险较高
23张
标题： 队列研究： 促进内源性胰岛素分泌的药物增加心衰风险
(Gp:) 与二甲双胍相比,使用SU的糖尿病患者心衰风险更高
一项队列研究，纳入在2001-2011年间以磺脲或二甲双胍作为起始治疗药物的退伍军人，每组各纳入65986例受试者 旨在比较磺脲和二甲双胍作为糖尿病起始治疗药物时的心衰和心血管死亡风险
Roumie CL.J Am Heart Assoc. 2017 Apr 19;6(4).
24张
标题： 常用的OAD是否增加HI风险呢?
(Gp:) 磺脲类 格列奈类 DPP-4抑制剂
(Gp:) 二甲双胍 AGI
25张
标题： 从HI风险看常用OAD的选择
(Gp:) HI
(Gp:) 增加 胰岛素抵抗
(Gp:) 增加 低血糖风险
(Gp:) 增加体重
(Gp:) 血脂代谢紊乱
(Gp:) 高血压
(Gp:) 大血管并发症
(Gp:) 内皮功能障碍
(Gp:) 增加HI风险
(Gp:) 降低HI风险
(Gp:) ×
(Gp:) -
SU:增加HI DPP-4i/格列奈类:增加餐后HI
MET:改善胰岛素抵抗，间接改善HI AGI:节约胰岛素分泌，直接改善HI
26张
标题： 磺脲类增加内源性胰岛素水平，诱发HI
宁光,等. 中华内分泌代谢杂志.2005;3:206-10.
磺脲类药物增加2型糖尿病患者胰岛素分泌AUC19-180水平的增长率
(Gp:) 胰岛素分泌(AUC19-180)的增长率(%)
27张
标题： DPP-4抑制剂/GLN: 亦可显著增加餐后胰岛素分泌
DPP-4抑制剂 显著增加餐后胰岛素分泌水平1
Mikada A, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Dec;106(3):538-47. Kato T, et al. Cardiovascular Diabetology .2010, 9:12.
一项多中心，开放性24周研究，纳入接受MET和/或SU治疗的超重T2DM患者随机接受米格列醇50mg tid，西格列汀50mg qd(n=14)，或两者联合治疗
纳入了30例新诊断T2DM患者,平均年龄67.8岁;随机分为3组，接受阿卡波糖300mg/d、那格列奈270mg/d、或不给予药物治疗治疗12周;所有患者进行饮食耐量试验，分别在进食的第0,30,60,120分钟时测定血糖和胰岛素水平
血清胰岛素(pmol/L)
(Gp:) *P<0.01
(Gp:) 西格列汀治疗前 西格列汀治疗后
(Gp:) 格列奈类 显著增加餐后胰岛素分泌水平1
(Gp:) 空腹
(Gp:) 30min
(Gp:) 60min
(Gp:) 120min
(Gp:) 那格列奈组基线
(Gp:) 那格列奈组12周时
(Gp:) P<0.01;基线vs 12w
(Gp:) P<0.001;基线vs 12w
(Gp:) **
(Gp:) ***
28张
标题： 阿卡波糖及二甲双胍均可减少胰岛素分泌
其他占位符： MARCH研究主要评价阿卡波糖100mg tid对中国新诊断2型糖尿病患者的降糖疗效，纳入患者788例，主要观察终点为第24和第48周时的HbA1c变化
Yang WY,et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology.2014 ;2(1):46-55.
治疗24周和48周后,两组餐后胰岛素水平均降低,且第48周时阿卡波糖组降低幅度优于二甲双胍组
(Gp:) ? p<0.05, ? p<0.01, 与基线比较
(Gp:) **两组间比较p<0.01 ? p<0.05, ? p<0.01, 与基线比较
(Gp:) 0min 30min 120min 180min
(Gp:) 0min 30min 120min 180min
(Gp:) ?
(Gp:) ?
(Gp:) ?
(Gp:) ?
(Gp:) ?
(Gp:) ?**
(Gp:) ?
(Gp:) ?
(Gp:) ?
(Gp:) ?
(Gp:) ?
(Gp:) ?
(Gp:) ?
(Gp:) 平均胰岛素(uIU/mL) ?
(Gp:) 胰岛素相对于基线变化值
(Gp:) 平均胰岛素(uIU/mL) ?
(Gp:) 阿卡波糖
(Gp:) 二甲双胍
(Gp:) ?**
(Gp:) ?**
29张
标题： 阿卡波糖减少胰岛素分泌，改善患者代谢状态
(Gp:) 但在NAVIGATOR研究中，那格列奈促进胰岛素分泌，增加体重、腰围，整体把代谢推向了一个恶化的状态
(Gp:) ACE研究中，阿卡波糖显著降低了治疗组患者的体重，进一步优化了病人代谢状态
N Engl J Med. 2010; 362: 1463-76.
30张
标题： ACE研究：阿卡波糖50mg著降低新发糖尿病风险
正文： Lancet Diabetes Endocrinol 2017 ://dx.doi/10.1016/ S2213-8587(17)30309-1
(Gp:) RR 0.82; 95%CI 0.71-0.94
(Gp:) 新发糖尿病风险
(Gp:) 新发糖尿病(%)
(Gp:) P=0.005
(Gp:) 对照组 阿卡波糖
(Gp:) 随访时间(年)
(Gp:) 18%
31张
标题： NAVIGATOR 研究： 那格列奈不能降低IGT进展为糖尿病的风险，还增加风险7%
正文： 1.The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med,2010,362:1463-76.
(Gp:) 9306名糖耐量受损、心血管危险因素或有确诊的心血管疾病患者随机接受那格列奈(或安慰剂)治疗，并进行中位随访时间为5年的随访
(Gp:) 7%
(Gp:) 新发糖尿病比例(%)
(Gp:) 风险比, 1.07 (95% CI, 1.00–1.15) P=0.05
(Gp:) 随机后的时间(年)
(Gp:) 那格列奈
(Gp:) 安慰剂
32张
标题： 磺脲和DPP4I 也不能降低IGT进展为糖尿病的风险
正文： 1.Barbara Westerhaus,et al.Prim Care Diabetes. 2011 Jul; 5(2): 73–80. 2.Hemmingsen B, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2017 May 10;5:CD012204.
(Gp:) 0.002
(Gp:) 0.1
(Gp:) 10
(Gp:) 500
(Gp:) 1
(Gp:) DPP4i更优
(Gp:) 安慰剂更优
(Gp:) DPP-4抑制剂 安慰剂 风险比(95%CI)
(Gp:) The Cochrane Library(考克兰图书馆) 汇集了关于医疗保健治疗和干预有效性的研究。它是循证医学的黄金标准，并且提供有关最新医疗的最客观信息
(Gp:) 新发 糖尿病 风险
(Gp:) 两项1磺脲类药物预防糖尿病的10年随访研究，证实经磺脲类药物治疗， 不能延缓IGT患者向糖尿病进展
33张
标题： 对于早期糖代谢异常的患者， 不应选择增加HI风险的药物
HINS诊断标准值：空腹胰岛素>15mU/L和(或)OGTT2h胰岛素>80mU/L
1.李秀均.代谢综合征(胰岛素抵抗综合征)[M].第2版.北京:人民卫生出版社,2007:93. 2.LI Sha,et al. laboratory Medicine.2013,5;28(5):366-369.
(Gp:) T2DM各组OGTT胰岛素水平比较
(Gp:) 0
(Gp:) 120
(Gp:) 30
(Gp:) 0
(Gp:) 1
(Gp:) 2
(Gp:) 60
(Gp:) 90
(Gp:) 胰岛素(mU/L)
(Gp:) 时间(h)
(Gp:) 对照组
(Gp:) T2DM前期组
(Gp:) 新诊断组
(Gp:) 80mU/L
(Gp:) 15mU/L
(Gp:) 餐后HI
(Gp:) 空腹HI
34张
标题： 改善HI，能改善结局吗?
(Gp:) HI
(Gp:) 增加 胰岛素抵抗
(Gp:) 增加 低血糖风险
(Gp:) 增加体重
(Gp:) 血脂代谢紊乱
(Gp:) 高血压
(Gp:) 大血管并发症
(Gp:) 内皮功能障碍
35张
(Gp:) HI
(Gp:) 增加 胰岛素抵抗
(Gp:) 增加 低血糖风险
(Gp:) 增加体重
(Gp:) 血脂代谢紊乱
(Gp:) 高血压
(Gp:) 大血管并发症
(Gp:) 内皮功能障碍
标题： 常用OAD的低血糖风险
36张
标题： 增加HI风险的药物在胰岛素分泌节律异常的基础上 进一步促泌,易诱发低血糖
1.Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1996 Mar 21;334(12):777-83. 2.宁光,等. 中华内分泌代谢杂志.2005;3:206-10. 3.Sangle GV et al. Endocrinology. 2012 Feb;153(2):564-73.
(Gp:) 6 am
(Gp:) 10 am
(Gp:) 2 pm
(Gp:) 6 pm
(Gp:) 10 pm
(Gp:) 2 am
(Gp:) 6 am
(Gp:) 胰岛素分泌(pmol/min)
(Gp:) 早餐
(Gp:) 午餐
(Gp:) 晚餐
(Gp:) 2型糖尿病 正常人群 2型糖尿病+SU/DPP4i
2型糖尿病患者胰岛素分泌节律异常:第一时相反应缺乏,第二时相反应降低 磺脲类/DPP4抑制剂未能显著改善1相分泌,并在1相延迟的基础上进一步促泌,易增加下一餐餐前低血糖的风险
37张
标题： 增加HI风险的药物联合MET增加低血糖风险， 联合胰岛素后进一步增加低血糖风险
1.Liu SC,et al.Diabetes Obes Metab.2012;14:810-820. 2.Diabetes Ther. 2014 Jun;5(1):1-41.
(Gp:) 与 安慰剂相比的风险比
(Gp:) DPP-4i
(Gp:) GLP-1
(Gp:) TZD
(Gp:) AGI
(Gp:) 与安慰剂相比, 相对风险降低60%
(Gp:) 与安慰剂相比, 相对风险增加13%
一项系统综述纳入83项RCT研究,对DPP-4抑制剂单用或联合的疗效和安全性进行评价
一项荟萃分析纳入29项RCT研究,17860例T2DM患者 探讨各种降糖药物联合二甲双胍的降糖,低血糖和体重变化
二甲双胍基础上加用DPP-4抑制剂 低血糖风险增加13%
胰岛素治疗基础上加用DPP-4抑制剂 低血糖绝对风险增加22~30%
(Gp:) 低血糖风险比
38张
标题： 阿卡波糖节约胰岛素分泌, 显著降低老年糖尿病患者餐前低血糖风险
Hsieh CJ. Diabetes Res Clin Pract. 2010 Sep;89(3)_e66-8
研究纳入30例早餐食粥≥2年、每周至少2次午餐前低血糖发作、服用除阿卡波糖之外的其他降糖药物6个月以上的中国老年糖尿病患者(平均年龄70.9岁); 保持现有治疗方案3个月不变后在早餐前加用阿卡波糖50mg治疗3个月,观察6个月内干预前后患者血糖、血脂及体重等指标的变化和3餐前后血糖的变化 结果显示服用阿卡波糖后患者未出现午餐前低血糖
(Gp:) 血糖水平(mg/dL)
(Gp:) P<0.001
(Gp:) P<0.001
39张
一项双中心、双盲、双模拟、安慰剂对照研究,共纳入84例T2DM患者,将其随机为4个治疗组:阿卡波糖100 mg组、格列本脲3.5 mg组、阿卡波糖+格列本脲组和安慰剂组
(Gp:) 低血糖发生率(%)
标题： 阿卡波糖100mg可以显著降低 增加HI风险药物的低血糖发生风险
1.Rosak C,et al.Diabetes Nutr Metab.2002 Jun;15(3)：143-51. 2.SU Jian-bin,et al. Chin Med J 2011;124(1):144-147. 3.马艳荣,等.中华流行病学杂志.2012;33(8)854-856.
(Gp:) 14
(Gp:) 10
(Gp:) 8
(Gp:) 6
(Gp:) 16
(Gp:) 4
(Gp:) 2
(Gp:) 0
(Gp:) 12
(Gp:) 高MAGE组 阿卡波糖治疗后
(Gp:) 高MAGE组 阿卡波糖治疗前
(Gp:) 0
(Gp:) 6
(Gp:) 10
(Gp:) 18
(Gp:) 2
(Gp:) 8
(Gp:) 14
(Gp:) 20
(Gp:) 4
(Gp:) 12
(Gp:) 16
(Gp:) 24
(Gp:) 22
(Gp:) 时间 (小时)
(Gp:) 葡萄糖浓度(mmol/L)
(Gp:) 减少夜间低血糖
一项研究纳入86例接受预混胰岛素类似物治疗的2型糖尿病患者分为低MAGE组(MAGE<3.4mmol/L,N=41)和高MAGE组(MAGE≥3.4mmol/L,N=45) 高MAGE组接受进一步的阿卡波糖50mg tid,治疗2周2
40张
(Gp:) HI
(Gp:) 增加 胰岛素抵抗
(Gp:) 增加 低血糖风险
(Gp:) 增加体重
(Gp:) 血脂代谢紊乱
(Gp:) 高血压
(Gp:) 大血管并发症
(Gp:) 内皮功能障碍
标题： 常用OAD对体重的影响
41张
标题： UKPDS研究: SU增加HI，显著增加T2DM患者体重
Lancet 1998:352:854–65
(Gp:) 随访时间(年)
(Gp:) 体重变化(kg)
(Gp:) 常规治疗组
(Gp:) 胰岛素治疗组
(Gp:) 格列本脲治疗组
(Gp:) 氯磺丙脲治疗组
(Gp:) UKPDS 33:12年间,磺脲类治疗的患者体重增加约8kg
(Gp:) 0 3 6 9 12 16
(Gp:) 10
(Gp:) 7.5
(Gp:) 5
(Gp:) 2.5
(Gp:) 0
(Gp:) -2.5
(Gp:) -6
42张
标题： 对83项RCT研究的系统评价指出, DPP4抑制剂单用或联用均增加患者体重
Diabetes Ther. 2014 Jun;5(1):1-41.
一项纳入83项RCT研究的系统综述
(Gp:) 与基线先比,体重的平均改变(kg)
(Gp:) *
(Gp:) *
(Gp:) *
(Gp:) *
(Gp:) *
(Gp:) *
(Gp:) *
(Gp:) *P<0.05
无论单药还是联合,不同DPP-4抑制剂对体重的影响大多为增加,少数为中性
43张
标题： MARCH研究:阿卡波糖100mg与二甲双胍改善HI,有效降低2型糖尿病患者体重,且阿卡波糖效果更显著
Yang WY,et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology.2014 ;2(1):46-55.
MARCH研究是一项为期1年,多中心、开放、随机对照,前瞻性研究,入选中国新诊断T2DM患者784例,随机接受阿卡波糖100mg tid或二甲双胍治疗
(Gp:) 基线体重(kg)
(Gp:) 70.10 70.68
(Gp:) 70.10 70.68
(Gp:) 体重自基线的变化(kg)
(Gp:) P=0.0054
(Gp:) P=0.0194
44张
(Gp:) HI
(Gp:) 增加 胰岛素抵抗
(Gp:) 增加 低血糖风险
(Gp:) 增加体重
(Gp:) 血脂代谢紊乱
(Gp:) 高血压
(Gp:) 大血管并发症
(Gp:) 内皮功能障碍
标题： 常用OAD对内皮功能的影响
45张
标题： 与格列奈相比, 阿卡波糖100mg有效改善2型糖尿病患者餐后内皮功能
*FMD：血流介导的血管舒张功能
P<0.05
(N=10)
(N=10)
(N=10)
餐后FMD *下降百分比(%)
P<0.00001
P<0.05
(Gp:) 对血管内皮功能的净效应
Kato T, et al. Cardiovascular Diabetology .2010, 9:12.
同样干预餐后高血糖，血管内皮反应有所不同，与降低HI有关?
46张
(Gp:) HI
(Gp:) 增加 胰岛素抵抗
(Gp:) 增加 低血糖风险
(Gp:) 增加体重
(Gp:) 血脂代谢紊乱
(Gp:) 高血压
(Gp:) 大血管并发症
(Gp:) 内皮功能障碍
标题： 常用OAD的CV风险
47张
标题： 荟萃分析:磺脲类增加T2DM患者心血管死亡的绝对风险,显著增加患者全因死亡风险
Diabetes Obes Metab. 2013 Oct;15(10):938-53.
共计纳入115项在2型糖尿病中进行的、观察时间6个月以上、磺脲类与非磺脲类药物对照研究
荟萃分析结果显示,磺脲类药物增加T2DM患者心血管死亡的绝对风险40% 显著增加患者全因死亡风险22%
48张
标题： 系列荟萃分析显示,DPP-4抑制剂 显著增加心衰风险达15.8%~25%
1.Savarese G et al. Int J Cardiol. 2015 Feb 15;181:239-44.2.Udell JA et al. Lancet Diabetes Endocrinol.2015; May;3(5):356-66. 3.Gilbert RE, et al.Lancet. 2015 May 23;385(9982):2107-17.
(Gp:) 94项研究的荟萃分析:DPP-4i显著增加心衰发生风险达15.8%1
(Gp:) 14项研究的荟萃分析:DPP-4i显著增加心衰发生风险达25%2
(Gp:) 50项研究的荟萃分析:DPP-4i显著增加心衰事件风险达16%3
DPP-4抑制剂显著增加心衰风险达15.8%~25%
49张
1.Chiasson JL, et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4)486-94. 2.Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.
标题： 阿卡波糖100mg显著降低IGT/T2DM患者 心血管事件风险,对心衰风险也有改善
(Gp:) 心肌梗死
(Gp:) 任一心血管事件
(Gp:) -35%
(Gp:) P=0.012
(Gp:) P=0.0061
(Gp:) 发病风险(%)
(Gp:) -100
(Gp:) -80
(Gp:) -60
(Gp:) -40
(Gp:) -20
(Gp:) 0
(Gp:) 发病风险(%)
(Gp:) -100
(Gp:) -80
(Gp:) -60
(Gp:) -40
(Gp:) -20
(Gp:) 0
(Gp:) -64%
(Gp:) -49%
(Gp:) 任一心血管 事件
(Gp:) 高血压
(Gp:) -34%
(Gp:) P=0.0059
(Gp:) 心肌梗死
(Gp:) -91%
(Gp:) P=0.0226
(Gp:) P=0.0326
(Gp:) IGT患者1
(Gp:) T2DM患者2
(Gp:) -45%
(Gp:) P=0.2251
(Gp:) 心衰
STOP-NIDDM研究:一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机试验共纳入1429例IGT患者,14例患者接受阿卡波糖治疗比较其使用阿卡波糖干预3年后,对心血管疾病影响研究结果 MeRIA7 :一项对七个关于阿卡波糖的随机、安慰剂对照试验中获得的心血管相关数据进行评估的荟萃分析,这共纳入2 型糖尿病患者2180例,其中最短试验周期为52 周,主要观察终点为发生心血管事件的时间
50张
标题： 对于早期T2DM的患者， 应选择降低HI风险的OAD，提高患者综合获益
(Gp:) HI
(Gp:) 增加 胰岛素抵抗
(Gp:) 增加 低血糖风险
(Gp:) 增加体重
(Gp:) 血脂代谢紊乱
(Gp:) 高血压
(Gp:) 大血管并发症
(Gp:) 内皮功能障碍
降低HI风险
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MET:改善胰岛素抵抗，间接改善HI AGI:节约胰岛素分泌，直接改善HI
51张
THANKS
谢谢聆听