胰岛素及口服降血糖药概述.ppt

　　胰岛素及口服降血糖药

　　Insulin and oral hypoglycemic drugs

　　【糖尿病】

　　估计全世界病人2 亿。 空腹血糖>7.0mmol/L，餐后血糖>11.1mmol/L 胰岛素依赖性糖尿病(Insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM)，亦称 1 型糖尿病。常青少年时发病，病情重，需胰岛素治疗 非胰岛素依赖性糖尿病(Non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM)，亦称2型糖尿病。常成年肥胖者发病，病情轻。一般饮食调节和口服降血糖药即可控症。 妊娠糖尿病 其他糖尿病

　　糖尿病治疗药物的分类 (一) 胰岛素及其类似物制剂 (二) 促胰岛素分泌剂：磺酰尿类、格列奈类、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂 (三) 非促胰岛素分泌剂：双胍类、胰岛素增敏剂如噻唑烷二酮类、 ?-葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、胰淀粉样多肽类似物等

　　第一节 胰岛素(Insulin) 【化学】 51个氨基酸，A和B两链以二硫键相连。 【体内过程】 口服无效。注射。经肝和肾的谷光苷肽转氢酶(glutathione insulin transhydrogenases)，也称胰岛素酶 (insulinase)代谢。半衰期短， t1/2仅为9-10分钟，但改变制剂组成可增加稳定性和延缓吸收。 【胰岛素制剂】 1.以往多来源于猪和牛的胰岛素，有抗原性。 2.加碱性蛋白，改变等电点。 3.加Zn，增加胰岛素在制剂中的稳定性。

　　【药理作用】 1.影响代谢 糖:介导骨骼肌和脂肪组织等对葡萄糖的摄取，加速葡萄糖氧化和酵解。促进糖原在肝脏、骨骼肌中合成和储存、抑制糖原分解和异生、 脂肪：促进合成，抑制分解?游离脂肪酸和酮体生成减少。 蛋白: 增加氨基酸转运和蛋白质、核酸合成，抑制分解。 2.促进 K+ 进入细胞内：激活Na+-K+-ATP酶。 3.促生长作用 4.其他 ↑HR，↑ 心肌收缩力，↓肾血流

　　【作用原理】

　　激动胰岛素受体， +α亚基→β亚基自身磷酸化，激活酪氨酸激酶，胞内蛋白连续磷酸化而产生降血糖作用。

　　【临床应用】 1.糖尿病人的血糖控制 1)IDDM 2)重度NIDDM: 饮食控制或口服降血糖药无效者。 3)轻中度糖尿病并发感染,高热,甲亢,消耗性疾病,或有妊娠,分娩,手术,创伤等。 4)发生急性或严重并发症的糖尿病:糖尿病酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷： 2.纠正细胞内失钾或高钾血症---极化液?防治心肌梗塞时的心律失常。。 3.危重患者辅助治疗 +ATP、COA组成能量合剂

　　【不良反应】 1.低血糖症 早发现及时进食，重者iv50%葡萄糖 2.过敏反应 用高纯度胰岛素or人胰岛素，H1受体阻滞剂、糖皮质激素 3.胰岛素抵抗 : 多因素引起。 急性抵抗:应激所致 慢性抵抗：抗体产生、受体下调、Glu转运障碍 4.其他：注射部位脂肪萎缩、屈光不正、体重增加、胰岛素水肿等

　　第二节 口服降血糖药

　　一、促胰岛素分泌剂(Insulin secretagogues)

　　(一)磺酰脲类(Sulfonylureas) 【历史】伴随磺胺的发展史。1940-1950s

　　【药理作用与应用】 1.降血糖作用: 阻滞ATP敏感的钾通道，刺激胰岛B细胞释放胰岛素;刺激生长抑素(Somatostatin)释放，抑制胰高血糖素分泌;增加靶组织对胰岛素的敏感性;促进葡萄糖利用及糖原和脂肪合成。 用于胰岛功能尚存2型糖尿病人。 2.影响凝血功能：减弱血小板黏附和聚集、纤溶酶原活性增强 3.抗利尿作用: 主要格列苯脲和氯磺丙脲。

　　【常用药物】 格列苯脲，格列齐特….。 【不良反应】 胃肠道反应，低血糖，皮肤黏膜过敏，粒细胞减少，肝损害，等。 【药理相互作用】注意在血浆蛋白结合水平作用。

　　(二)瑞格列奈(repaglinide) 作用机制与磺酰脲类相似，刺激B细胞释放胰岛素。作用快而短，特点：模拟胰岛素生理分泌--“餐时血糖调节剂”。低血糖反应\肝肾负担低. 那格列奈

　　(三)胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂 利拉糖肽liraglutide 长效GLP-1受体激动剂。 T1/2 12.5h。 激动GLP-1，促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、促进生长抑素释放、增加胰岛BC数目、降低食欲、抑制胃肠排空，。。。 恶心、呕吐、腹泻，胰腺炎 依克那肽exenatide

　　西他列汀sitagliptin,

　　口服吸收迅速、2h达峰，F约80% 抑制DPP-4 恶心、胰腺炎，致癌 维格列汀Vildagliptin、 沙格列汀saxagliptin、

　　二、胰岛素增敏药( insulin sensitizers ) 为噻唑烷酮类(Thiazolidinediones)化合物，如罗格列酮( Rosiglitazone )，吡格列酮( pioglitazone )，曲格列酮(troglitazone )，环格列酮(ciglitazone ) ， 和恩格列酮( englitazone )等。

　　【作用及作用原理】

　　机理：为核受体过氧化物酶体增殖器激活受体?(PPAR?)的激动剂，通过调控与糖和脂质代谢相关的基因表达而发挥作用。 作用： 1.降低靶组织对胰岛素抵抗 骨骼肌，脂肪组织，肝脏等。 2.调节脂代谢: 使TG?，但HDL和LDL均?。 3.防治2型糖尿病的血管并发症：抑制血小板聚集、抗炎、抗增生、抗动粥、延缓蛋白尿发生 4.改善胰岛β细胞功能。

　　【临床应用】 主要用于胰岛素抵抗病人和2型糖尿病。 【不良反应】 安全范围大，TI约200。注意心力衰竭、肝毒性、骨毒性(尤绝经期女性)。 2011年11月08日 膀胱癌 ?

　　(二) 、双胍类(Biguanides) 1920s- 1957 甲福明(metformin，二甲双胍) 苯乙福明(phenformin，苯乙双胍) 【特点】 1.为正血糖药，而非严格的降血糖药。 2.作用不依赖于胰腺B细胞功能存在。?糖原异生，?肠道对GS吸收，?组织对糖的利用和?胰高血糖素水平。 3.适于肥胖\TG高的糖尿病人(DM微血管病)。 4.糖酵解? 而血乳酸增加。血乳酸?3mM，或心肌梗塞及败血症病人不用。腹泻。

　　三、阿卡波糖(acarbose) 【特点】 1.为?-葡萄糖苷酶抑制剂，阻遏糖类在肠道内水解生成GS而吸收。 2.用于餐后阻止血糖升高。 3.腹胀、腹泻 伏格列波糖、米格列醇

　　四、醛糖还原酶抑制剂 依帕司他epalresat 预防和延缓DM并发症 改善糖尿病周围神经病变的症状和神经传导速度

　　六、普兰林肽pramlintide

　　人工合成的人淀粉样多肽类似物 抑制胰岛素分泌、G吸收和糖异生。 DM的辅助治疗。 疼痛、低血糖

　　Thank you!

　　表 不同种属动物胰岛素化学组成比较

　　Tab 2. Properties of currently available insulin preparations

　　*Most insulin preparations are supplied at pH7.2-7.4. Glargine is at pH of 4.0. # There is considerable variation from Pts to Pts and from time to time in a given Pt.

　　产品制剂 短效胰岛素： 常规胰岛素(R?I)，中性胰岛素(NI)适于重症初治及有酮酸等并发症者 中效胰岛素： 中性精蛋白锌胰岛素(NPH)，低精蛋白锌胰岛素，珠蛋白锌胰岛素(GZI)? 长效胰岛素： 精蛋白锌胰岛素(PZI)?和甘精胰岛素(insulin Glargine) 混合胰岛素： 50/50, 70/30? 为中效胰岛素和短效胰岛素的混合物,如优泌林和诺和灵.? 人胰岛素类似物：门冬胰岛素、赖脯胰岛素 甘精胰岛素、地特胰岛素