核苷酸代谢教学.ppt

　　核 苷 酸 代 谢

　　Metabolism of Nucleotides

　　一般发作部位为大母趾关节，踝关节，膝关节等。长期痛风患者有发作于手指关节，甚至耳廓含软组织部分的病例。急性痛风发作部位出现红、肿、热、剧烈疼痛，一般多在子夜发作，可使人从睡眠中惊醒。

　　痛 风(代谢性关节炎)

　　一、疾病

　　患者在发病时会毁坏自己的容貌,用各种器械把脸弄得狰狞可怕。这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上。自毁容貌症患者大多死于儿童时代,很少活到20岁以后。

　　自毁容貌症

　　核酸基本组成单位：核苷酸(nucleotide) 　　　　磷酸 　核苷酸　 　 　　　　 戊糖： 核糖、脱氧核糖 核苷 嘌呤 腺嘌呤(adenine,A) 碱基 鸟嘌呤(guanine,G) 嘧啶 胞嘧啶(cytosine,C) 　　　　　 　　　　　　　　 胸腺嘧啶(thymine, T) 尿嘧啶(uracil, U)

　　核酸的基本知识

　　核酸分为两大类: DNA和RNA

　　(Gp:) Adenine (A)

　　(Gp:) Guanine (G)

　　Base: Purine

　　Base: Pyrimidine

　　(Gp:) Cytosine (C)

　　(Gp:) Uracil (U)

　　(Gp:) Thymine (T)

　　Bases/Nucleosides/Nucleotides

　　Base

　　Nucleoside

　　Nucleotide

　　Adenine

　　Deoxyadenosine

　　Deoxyadenosine 5’-triphosphate (dATP)

　　apostrophe

　　核酸的消化与吸收

　　食物核蛋白

　　蛋白质

　　核酸 (RNA及DNA)

　　核苷酸

　　胰核酸酶

　　(Gp:) 核苷

　　(Gp:) 磷酸

　　碱基

　　戊糖

　　核苷酶

　　(Gp:) 胃酸

　　(Gp:) 胰、肠核苷酸酶

　　戊糖代谢

　　排出，很少被吸收

　　嘌呤核苷酸的合成代谢

　　一、从头合成途径 (De novo synthesis pathway) 指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。 合成部位：肝、小肠和胸腺的胞液，并不是所有细胞都具有从头合成嘌呤的能力。 嘌呤碱合成的元素来源

　　CO2

　　天冬氨酸

　　甲酰基 (一碳单位)

　　甘氨酸

　　甲酰基 (一碳单位)

　　谷氨酰胺 (酰胺基)

　　甘氨右中站 谷氮坐两边 左上天冬氨 头顶二氧碳 二八俩叶酸

　　从头合成途径的特点 参与从头合成途径的酶均在胞液中,多以多酶复合体的形式存在。 在磷酸戊糖途径中合成的5-磷酸核糖(5-PR)分子上逐步合成嘌呤环。而不是分别合成以后再结合，这与嘧啶的合成过程不同。 先在5-磷酸核糖(5-PR)分子上经11步反应生成次黄嘌呤核苷酸(IMP,重要的中间产物)。 从IMP出发再合成AMP和GMP。 在合成IMP过程中，由氨基酸，CO2，一碳单位逐步提供元素或基团，在5-磷酸核糖分子上完成嘌呤碱基的合成。

　　(PRA)

　　(Gp:) (谷氨酰胺)

　　(Gp:) (谷氨酸)

　　(1)IMP的合成

　　(Gp:) (甘氨酸)

　　(Gp:) (N10-甲酰基四氢叶酸)

　　(Gp:) (谷氨酰胺)

　　(Gp:) (谷氨酸)

　　(Gp:) 变位酶

　　(天冬氨酸)

　　(Gp:) (N10-甲酰基四氢叶酸)

　　(2)AMP和GMP的生成

　　(天冬氨酸)

　　(黄嘌呤核苷酸)

　　(Gp:) AMP

　　(Gp:) ADP

　　(Gp:) ATP

　　(Gp:) ADP

　　(Gp:) ATP

　　(Gp:) 激酶

　　(Gp:) ADP

　　(Gp:) ATP

　　(Gp:) 激酶

　　(Gp:) GMP

　　(Gp:) GDP

　　(Gp:) GTP

　　(Gp:) ADP

　　(Gp:) ATP

　　(Gp:) 激酶

　　(Gp:) ADP

　　(Gp:) ATP

　　(Gp:) 激酶

　　(3)ATP和GTP的生成

　　从头合成的调节

　　需要消耗大量的ATP与氨基酸等原料，在机体精确的调节之下进行。 调节方式：反馈调节和交叉调节。 正性调节：指促进嘌呤核苷酸合成的调节(+);负性调节：是指抑制嘌呤核苷酸合成的调节(--)。 正性调节——两个关键酶的促进作用。PRPP合成酶和酰胺转移酶，底物ATP、5'-磷酸核糖和PRPP促进其活性，增加IMP的合成;后端正性调节——由ATP促进GMP合成酶，由GTP促进腺苷酸代琥珀酸合成酶增加GTP和ATP的合成。 负性调节——6个长反馈调节：由AMP、GMP和IMP分别反馈抑制PRPPK和GPAT这两关键酶的活性;2个短反馈调节：由AMP反馈抑制腺苷酸代琥珀酸合成酶，由GMP反馈抑制IMP脱氢酶的活性所进行的反馈抑制来调节嘌呤核苷酸的从头合成。 调节的意义：既满足需要，又不致于浪费。维持ATP与GTP浓度的平衡(交叉调节)。

　　(Gp:) ATP

　　(Gp:) GTP

　　(Gp:) R-5-P

　　(Gp:) ATP

　　(Gp:) PRPP 合成酶

　　(Gp:) PRPP

　　(Gp:) 酰胺 转移酶

　　(Gp:) PRA

　　(Gp:) IMP

　　(Gp:) AMPS

　　(Gp:) AMP

　　(Gp:) ADP

　　(Gp:) XMP

　　(Gp:) GMP

　　(Gp:) GDP

　　(Gp:) IMP

　　(Gp:) AMPS

　　(Gp:) XMP

　　(Gp:) AMP

　　(Gp:) ADP

　　(Gp:) GMP

　　(Gp:) GDP

　　(Gp:) GTP

　　(Gp:) ATP

　　(Gp:) GMP合成酶

　　(Gp:) AMPS合成酶

　　(Gp:) IMP脱氢酶

　　(Gp:) 正性调节 负性调节

　　长反馈

　　短反馈

　　二、嘌呤核苷酸的补救合成

　　腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶 (adenosine kinase)

　　参与补救合成的酶

　　补救合成：细胞利用现成的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸的过程。过程简单，消耗能量少。

　　补救合成过程

　　补救合成的生理意义

　　补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。因此，对这些组织器官来说，补救合成途径具有更重要的意义。如果补救合成发生障碍，就会导致疾病，如：Lesch-Nyhan综合征。

　　莱施-尼汉综合征，又称雷-尼综合征、自毁容貌综合征。 Lesch与Nyhan与1964年首次报道并描述本病的临床特点，本病的临床特点是男孩发病、智力低下，舞蹈状手足徐动、脑性瘫痪，强迫性自残、攻击性行为和高尿酸血症等 ，多于12岁之前死亡，很少活过20岁。 莱施-尼汉综合征属于伴性隐性遗传的先天性代谢病，Seegmiller于1965年证实本综合征由次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺陷致嘌呤代谢异常所致。 其基本生化异常是HGPRT的缺陷，多源于基因的点突变或者缺失。缺乏该酶使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸，过量尿酸将导致Lesch-Nyhan综合症。这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上。现有的医疗技术对此无计可施,而只能寄希望于基因治疗。

　　三、脱氧核糖核苷酸的生成

　　体内脱氧核糖核苷酸是通过相应的核糖核苷酸还原生成的。 这种还原反应是由核糖核苷酸还原酶催化，在二磷酸核苷(NDP)水平上进行的。

　　四、嘌呤核苷酸的分解代谢

　　嘌呤核苷酸的分解代谢包括3个基本步骤： (1)核苷酸在核苷酸酶的作用下水解为核苷。 (2)核苷在核苷磷酸化酶作用下分解为嘌呤碱基和1-磷酸 核糖。 (3)1-磷酸核糖在磷酸核糖变位酶作用下转变为5-磷酸核糖。5-磷酸核糖进入磷酸戊糖途径进行代谢。 嘌呤碱基进一步代谢。一方面可以参加核苷酸的补救合成。另一方面可进入分解代谢，最终形成尿酸，随尿液排出体外。

　　地点：肝、小肠和肾中进行。

　　有关尿酸

　　人体嘌呤分解代谢的终产物; 为三氧基嘌呤，其醇式呈弱酸性。各种嘌呤氧化后生成的尿酸随尿排出。因溶解度较小，体内过多时可形成尿路结石或痛风。 正常人血浆中尿酸含量为2-6mg%;男性平均为4.5mg%，女性为3.5mg%。 除了痛风，尿酸高还是许多疾病的危险指征。权威调查数据显示，高尿酸血症人群罹患冠心病死亡的几率是尿酸正常人群的5倍。

　　五、嘌呤核苷酸的抗代谢物

　　嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。 主要以竞争性抑制干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步干扰核酸以及蛋白质的生物合成。 肿瘤细胞的核酸和蛋白质的合成十分旺盛，因此这些抗代谢物可用于抗肿瘤。 但是，这些药物缺乏对肿瘤细胞的特异性，故对增殖速度较为旺盛的某些正常组织亦有杀伤性，有较大的毒副作用。

　　次黄嘌呤 (H)

　　6-巯基嘌呤 (6-MP)

　　嘌呤类似物： 主要有6-巯基嘌呤 ( 6-Mercaptopurine, 6-MP)等。

　　与次黄嘌呤结构相似，1)变为6-MP核苷酸，抑制IMP变为AMP和GMP; 2)竞争抑制HGPRT，抑制补救合成途径;3)反馈抑制PRPP酰胺转移酶，使PRA生成减少。

　　(Gp:) 6-MP

　　(Gp:) 6-MP核苷酸

　　(Gp:) 从头合成途径

　　(Gp:) 补救合成途径

　　(Gp:) HGPRT

　　(Gp:) PRPP酰胺转移酶

　　(Gp:) IMP

　　(Gp:) AMP 和 GMP

　　(Gp:) -

　　(Gp:) -

　　(Gp:) -

　　(Gp:) -

　　(Gp:) -

　　氨基酸类似物：

　　重氮丝氨酸 (Azas) 是 Gln的类似物。

　　叶酸类似物：C2及C8合成受抑制

　　氨蝶呤 (AP)和甲氨蝶呤 (MTX)

　　MTX

　　痛 风

　　痛风病是机体嘌呤代谢紊乱所致的一种代谢性慢性关节疾病。是由于嘌呤代谢产物尿酸在血液和组织中积聚，特别是在关节及其周围的肌肉、韧带。 1/3～1/2病人有家族史，以中老年男性脑力劳动者多见。 其临床表现，无症状期仅血尿酸升高;而急性关节炎期常于夜间发作，突感大脚趾、四肢关节、手指等处剧痛，关节有红、肿、热、痛炎性表现，持续数日可缓解或消退;慢性期表现发作频繁，持续时间长，受累关节增多，痛风结石侵蚀骨质可致骨骼畸形，病人还可伴慢性肾功能不全、冠心病及脑动脉硬化等症。

　　痛风病在任何年龄，都可以发生。但最常见的是40岁以上的中年男人。根据最新统计，男女发病比例是20∶1。脑力劳动者，体胖者发病率较高。 痛风偏爱男性的原因是：女性体内雌激素能促进尿酸排泄，并有抑制关节炎发作的作用。男性喜饮酒，喜食富含嘌呤、蛋白质的食物，使体内尿酸增加，排出减少。常吃火锅者发病也多。 火锅原料主要是动物内脏、虾、贝类、海鲜，再饮啤酒，自然是火上添油了。调查证明：涮一次火锅比一顿正餐摄入嘌呤高10倍。 饮酒容易引发痛风，因为酒精在肝组织代谢时，大量吹收水份，使血浓度加强，使到原来已经接近饱和的尿酸，加速进入软组织形成结晶，导致身体免疫系统过度反应(敏感)而造成炎症，古称“王者之疾” 。一瓶啤酒可使尿酸升高一倍。 高血压病人患痛风可能性会增加10倍。痛风与糖尿病一样是终生疾病。关键是自己控制饮食，多食含“嘌呤”低的碱性食物，如瓜果、蔬菜，少食肉、鱼等酸性食物，做到饮食清淡，低脂低糖，多饮水，以利体内尿酸排泄 。

　　男性为什么易患痛风?

　　药物：减少尿酸合成(别嘌呤醇);增加尿酸排出(丙璜舒，抑制肾小管对尿酸的再吸收)。 尿酸高(痛风)饮食控制：

　　痛风的防治

　　限制高嘌呤食物，如肝脏、肾、胰、脑等动物脏器以及浓肉汤、鸡汤、肉浸膏、沙丁鱼、鱼子等。 限制蛋白质，以植物蛋白为主，而牛奶、鸡蛋因无细胞核，嘌呤含量低，可随意选用。 大量提供B族维生素及维生素C等，使组织中沉积的尿酸盐溶解。 多吃一些碱性食品，如蔬菜、水果、矿泉水等，因为碱性环境中尿酸盐易溶解，在酸性条件下易结晶。 尽量多饮水，每日摄入量可在3000毫升以上，以促进尿酸盐排出。 严禁酗酒。

　　别嘌呤醇痛风症的治疗机制

　　鸟嘌呤

　　次黄嘌呤

　　黄嘌呤

　　尿酸

　　黄嘌呤氧化酶

　　黄嘌呤氧化酶

　　别嘌呤醇

　　别嘌呤醇

　　次黄嘌呤