核苷酸代谢.ppt

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　　第九章 核苷酸代谢

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　　核苷酸的功能

　　1、核酸合成的原料(最主要) 2、体内能量的利用形式： ATP是细胞的主要能量形式;GTP也可提供能量 3、参与代谢和生理调节： ATP/ADP/AMP, 第二信使cAMP、cGMP 4、组成辅酶:如腺苷酸→CoA / FAD / NAD+ / NADP+ 5、活化中间代谢产物：UDP-葡萄糖→糖原合成 CDP-二脂酰甘油→磷脂合成

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　　第一节 核酸的酶促降解

　　核 酸 酶

　　核酸酶的分类

　　(1)根据对底物的 专一性分为

　　(2)根据切割位点分为

　　核糖核酸酶(RNase)

　　脱氧核糖核酸酶(DNase)

　　非特异性核酸酶

　　核酸内切酶

　　核酸外切酶

　　--作用于核酸的磷酸二酯键的酶称为核酸酶

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　　核酸

　　核酸酶

　　单核苷酸

　　磷酸单脂酶

　　核苷

　　嘧啶(嘌呤)

　　核糖(脱氧核糖)

　　核苷酶

　　核苷磷酸化酶

　　嘧啶(嘌呤)

　　核糖-1-磷酸

　　脱氧核糖-1-磷酸

　　核糖-5-磷酸

　　磷酸戊糖途径

　　醛缩酶

　　乙醛

　　甘油醛-3-磷酸

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　　第二节 嘌呤和嘧啶的分解

　　一、嘌呤的分解

　　人体内嘌呤分解代谢特点:

　　1、氧化降解，环不打破; 2、最终产物:尿酸; 3、嘌呤代谢障碍: 痛风症

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　　标题： 嘌呤的分解

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　　嘌呤代谢的终产物

　　尿酸

　　灵长类，鸟类、爬虫类、软体动物、海鞘类、昆虫

　　尿囊素

　　哺乳动物(灵长类除外)、腹足类

　　尿囊酸

　　硬骨鱼

　　尿素

　　大多数鱼类、两栖类、淡水瓣鳃类

　　氨

　　甲壳类、咸水瓣鳃类

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　　二、嘧啶的分解

　　嘧啶分解代谢特点

　　1、还原降解，环被打破 2、终产物: NH3 、CO2 、β-丙氨酸、 β-氨基异丁酸

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　　标题： 嘧啶的分解

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　　第三节 核苷酸的生物合成

　　一、核苷酸生物合成的基本途径

　　1. 从头合成途径-主要是肝组织 以核糖磷酸、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经一系列酶促反应合成核苷酸

　　2. 补救途径-脑、骨髓等 利用体内游离的碱基或核苷合成核苷酸

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　　(Gp:) 甲 酸

　　(Gp:) 天冬氨 酸

　　(Gp:) 甲 酸

　　(Gp:) 甘 氨 酸

　　(Gp:) 谷 氨 酰 胺

　　嘌呤环上原子的来源

　　二、嘌呤核苷酸的从头合成

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　　正文： 嘌呤环原子来源：Asp、Gln、 Gly、甲酸、CO2 合成部位：胞液 特点： 嘌呤最初不是以游离碱基的形式合成，而 是从5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP) 开始，经一系 列酶促反应，先生成次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸, IMP)，然后再转变为AMP和GMP。 嘌呤的各个原子是在PRPP的C1上逐渐加上 去的(由Asp、Gln、 Gly、甲酸、CO2 提供N和 C)。

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　　1、IMP的合成

　　5-磷酸核糖 5磷酸核糖焦磷酸 5- 磷酸核糖胺 (PRPP) (PRA)

　　甘氨酰胺核苷酸 (GAR)

　　甲酰甘氨酰胺核苷酸 (FGAR)

　　谷氨酰胺

　　甘氨酸、ATP

　　N5，N10-甲炔四氢叶酸

　　①

　　②

　　③

　　④

　　⑤

　　谷氨酰胺

　　谷氨酸

　　甲酰甘氨咪核苷酸 (FGAM)

　　ATP、Mg2+

　　戊糖磷酸途径代谢产物

　　磷酸戊糖焦磷酸激酶

　　同时也是嘧啶/色氨酸/组氨酸合成前体

　　磷酸核糖酰胺基转移酶 限速酶

　　甘氨酰胺核苷酸合成酶 可获得多个原子

　　GAR甲酰转移酶

　　ATP AMP

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　　5-氨基咪唑核苷酸 (AIR)

　　5-氨基咪唑，4-羧基核苷酸 (CAIR)

　　脱水、 ATP 环化

　　CO2

　　⑥

　　甲酰甘氨咪核苷酸 (FGAM)

　　⑦

　　5-氨基咪唑核苷羧化酶

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　　5-氨基咪唑，4-羧基核苷酸 (CAIR)

　　5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸 (AICAR)

　　5-甲酰氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸 (FAICAR)

　　次黄嘌呤核苷酸(IMP)

　　天冬氨酸 ATP

　　延胡索酸

　　⑧ ⑨

　　一碳单位

　　⑩

　　脱水 环化

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　　不同于⑥, 不需要ATP

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　　2、AMP和GMP的合成

　　天冬氨酸，Mg2+，GTP

　　腺苷酸代琥珀酸 合成酶

　　延胡索酸

　　腺苷酸代琥珀 酸裂解酶

　　腺苷酸代琥珀酸

　　AMP

　　IMP

　　IMP脱氢酶

　　NAD+

　　H2O

　　NADH+H+

　　XMP

　　GMP合成酶

　　谷氨酰胺

　　Mg2+,ATP

　　谷氨酸

　　GMP

　　★

　　★

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　　标题： IMP的生物合成

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　　标题： IMP转变为GMP和AMP

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　　三、嘧啶核苷酸的合成

　　天冬氨酸

　　=o

　　=o

　　嘧啶环原子的来源

　　NH3 CO2

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　　嘧啶环原子来源：NH3、CO2、Asp 特点： 先利用小分子化合物形成嘧啶环，再与核糖磷酸(PRPP提供)结合成乳清酸，然后生成UMP。其他嘧啶核苷酸由尿苷酸转变而成。

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　　CO2+谷氨酰胺

　　氨甲酰磷酸

　　天冬氨酸

　　氨甲酰天冬氨酸

　　氨甲酰转移酶

　　Pi

　　氨甲酰磷酸合成酶

　　乳清酸核苷酸 乳清酸 二氢乳清酸

　　二氢乳清酸酶

　　H2O

　　脱氢酶

　　磷酸核糖转移酶

　　尿嘧啶核苷酸(UMP)

　　脱羧酶

　　CO2

　　OMP

　　PRPP

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　　标题： 尿嘧啶核苷酸合成途径

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　　正文： 胞苷酸的生物合成 UMP UDP UTP ATP ADP ATP ADP UTP + NH3 + ATP CTP + ADP + Pi (细菌体内) 在动物体内,由谷氨酰胺代替氨参加反应提供氨基 UTP + 谷氨酰胺 +ATP +H2O CTP + 谷氨酸 + ADP + Pi

　　(Gp:) CTP合成酶

　　(Gp:) Mg2+

　　尿嘧啶核苷酸激酶

　　核苷二磷酸激酶

　　CTP合成酶

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　　UMP UDP UTP

　　尿苷酸激酶

　　ATP ADP

　　ATP ADP

　　二磷酸核苷激酶

　　CTP

　　CTP 合 成 酶

　　谷氨酸 谷氨酰胺 ADP+Pi ATP

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　　四、核苷酸转化成核苷三磷酸

　　(d)NMP + ATP (d)NDP +ADP

　　(d)NDP + ATP (d)NTP + ADP

　　核苷单磷酸激酶

　　核苷二磷酸激酶

　　核苷单磷酸激酶对碱基专一，对戊糖无特殊要求

　　核苷二磷酸激酶对碱基、戊糖均无特殊要求

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　　五、脱氧(核糖)核苷酸的合成

　　生物体内的脱氧核糖核苷酸由核糖核苷酸还原而成。 通常，核糖核苷酸是在核苷二磷酸的水平上被还原而生成脱氧核糖核苷酸的。√

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　　标题： 核糖核苷酸的还原反应

　　NADP+

　　NADPH+H+

　　硫氧还蛋白还原酶

　　FAD

　　核糖核苷酸还原酶(B12)

　　ATP 、Mg2+

　　(Gp:) 硫氧还蛋白(还原型)

　　(Gp:) SH

　　(Gp:) SH

　　(Gp:) 硫氧还蛋白(氧化型)

　　(Gp:) S

　　(Gp:) S

　　(Gp:) O

　　(Gp:) P-P-CH2

　　(Gp:) B

　　(Gp:) OH

　　(Gp:) OH

　　(Gp:) 核糖核苷二磷酸

　　(Gp:) O

　　(Gp:) P-P-CH2

　　(Gp:) B

　　(Gp:) OH

　　(Gp:) H

　　(Gp:) + H2O

　　(Gp:) 脱氧核糖核苷二磷酸

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　　标题： 六、脱氧胸腺苷酸的合成----dUMP甲基化而成

　　胸腺嘧啶核苷酸合成酶

　　NADPH + H+ + Ser

　　NADP+ + Gly

　　(Gp:) N5,N10 –CH2-FH4 FH2

　　二氢叶酸还原酶

　　Ser羟甲基转移酶

　　O

　　N

　　HN

　　O

　　dR-P

　　CH3

　　O

　　N

　　HN

　　O

　　dR-P

　　dUMP

　　dTMP

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　　UMP

　　UDP dUDP UTP dUMP CTP TMP

　　核苷二磷酸还原酶

　　TMP合成酶 甲基化

　　ATP ATP ATP Gln Mg+

　　CTP合成酶

　　磷酸 激酶

　　dCMP

　　脱氨基

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　　七、核苷酸从头合成的调节 1. 嘌呤核苷酸合成的调节 2. 嘧啶核苷酸合成的调节

　　八、核苷酸从头合成的抗代谢物

　　抗代谢物即代谢抑制物(剂)，都是与代谢物在结构上的类似物。它们在代谢反应中跟正常的代谢物相拮抗，以减少正常代谢物参加反应的机会，从而影响正常代谢。 核苷酸从头合成的抗代谢物以竞争性抑制或“以假乱真”方式干扰或 阻断核苷酸的合成代谢,进而阻止核酸及蛋白质的生物合成，因此具有抗肿瘤作用。

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　　1.嘌呤类似物 6-巯基嘌呤(6MP)、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤 其中, 6MP临床应用较多。其化学结构与次黄嘌呤相似,并可在体内转变成6MP核苷酸，因而可抑制IMP转变为AMP及GMP;可通过竞争性抑制影响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)而阻止补救合成途径;还可反馈抑制PRPP酰基转移酶而阻断从头合成途径。

　　(Gp:) N

　　(Gp:) N

　　(Gp:) N

　　(Gp:) N

　　(Gp:) H

　　(Gp:) H

　　(Gp:) H

　　(Gp:) SH

　　(Gp:) N

　　(Gp:) N

　　(Gp:) N

　　(Gp:) N

　　(Gp:) H

　　(Gp:) H

　　(Gp:) H

　　(Gp:) O

　　次黄嘌呤

　　6-巯基嘌呤

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　　2.谷氨酰胺和天冬氨酸类似物 重氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸 其结构与谷氨酰胺相似,可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用而抑制其合成。

　　天冬氨酸类似物--羽田杀菌素，能强烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性。 HOC-NOH-CH2-COOH

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　　3.叶酸类似物 氨基蝶呤、氨甲蝶呤(MTX)等 竞争性抑制二氢叶酸还原酶,使叶酸不能还原成二氢叶酸及四氢叶酸。嘌呤分子中来自一碳单位的C2、8得不到供应而抑制其合成。

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　　4.嘧啶类似物 5-氟尿嘧啶

　　5.核苷类似物 阿糖胞苷 环胞苷

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　　九、核苷酸的补救合成 1. 嘌呤核苷酸合成的补救途径 2. 嘧啶核苷酸合成的补救途径

　　总结： 核苷酸生物合成与核酸生物合成的关系

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