第27章 核酸的降解和核苷酸的代谢.ppt

　　第 27 章 核酸的降解和核苷酸的代谢

　　本章的主要内容

　　一、食物中的核酸是如何降解的? 二、核苷酸的分解? 三、核苷酸是如何合成的? 四、核苷酸代谢障碍对机体有什么影响?

　　核酸和核苷酸的分解代谢

　　核苷酸的生物合成

　　辅酶核苷酸的生物合成

　　第 27 章 核酸的降解和核苷酸的代谢

　　一、核酸的降解

　　(Gp:) 食物核蛋白

　　(Gp:) 蛋白质

　　(Gp:) 核酸(RNA及DNA)

　　(Gp:) 胃酸

　　(Gp:) 核苷酸

　　(Gp:) 胰核酸酶

　　(Gp:) 核苷

　　(Gp:) 磷酸

　　(Gp:) 胰、肠核苷酸酶

　　(Gp:) 碱基

　　(Gp:) 戊糖

　　(Gp:) 核苷酶

　　(Gp:) 分解

　　(Gp:) 戊糖代谢

　　1.核酸酶的定义及分类 核酸酶是指作用于核酸 的磷酸二酯键的酶。 依据底物不同分类 DNA酶(deoxyribonuclease, DNase)： 专一降解DNA; RNA酶(ribonuclease, RNase)： 专一降解RNA。

　　核酸酶(Nuclease)

　　Crystals of DNase protein

　　Structure of RNase A

　　依据切割部位不同 核酸内切酶：分为限制性核酸内切酶和非特异性限制性核酸内切酶。 限制性内切酶：在细菌细胞内存在的一类能识别并水解外源双链DNA的核酸内切酶，可用于特异切割DNA，常作为工具酶。 核酸外切酶：5′→3′ 或3′→5′核酸外切酶。

　　Type II site-specific deoxyribonuclease

　　参与DNA的合成与修复及RNA合成后的剪接等重要基因复制和基因表达过程; 负责清除多余的、结构和功能异常的核酸，同时也可以清除侵入细胞的外源性核酸; 在消化液中降解食物中的核酸以利吸收; 体外重组DNA技术中的重要工具酶。

　　生物体内的核酸酶负责细胞内外催化核酸的降解。

　　2.核酸酶的功能

　　(Gp:) 核苷酸代谢的动态

　　(Gp:) 单核苷酸库

　　(Gp:) 氨基酸 葡萄糖 磷酸

　　(Gp:) 核苷酸的从头合成

　　(Gp:) 核酸的降解

　　(Gp:) 核苷酸的降解 产物的再利用

　　(Gp:) 核苷酸的降解

　　(Gp:) 核酸的合成

　　GMP还原酶

　　二、嘌呤核苷酸的分解代谢

　　次黄嘌呤核苷酸

　　核苷磷酸化酶

　　嘌呤核苷磷酸化酶

　　此酶缺陷，能引起一种严重联合免疫缺陷，包括T、B cell耗竭(淋巴细胞减少症)。未治疗的缺陷患儿常于2岁前死于严重感染。

　　此酶缺陷仅影响T细胞，具反复感染和神经发育延迟的特征。

　　鸟嘌呤脱氨酶

　　次黄嘌呤

　　鸟嘌呤

　　黄嘌呤

　　黄嘌呤氧化酶

　　黄嘌呤氧化酶

　　黄嘌呤脱氢酶

　　黄嘌呤脱氢酶

　　xanthine oxidase/dehydrogenase

　　尿酸的分解

　　灵长类、鸟类、爬虫类、昆虫

　　除人及猿以外哺乳动物、腹足类

　　硬骨鱼

　　大多数鱼类和两栖类

　　甲壳类和咸水瓣鳃类

　　尿酸氧化酶

　　尿囊素

　　尿囊素酶

　　尿囊酸

　　尿囊酸酶

　　尿素

　　乙醛酸

　　脲酶

　　尿苷磷酸化酶

　　胸腺苷磷酸化酶

　　三、嘧啶核苷酸的分解代谢

　　nucleoside phosphorylase

　　脲基丙酸酶

　　核酸和核苷酸的分解代谢

　　核苷酸的生物合成

　　辅酶核苷酸的生物合成

　　第 27 章 核酸的降解和核苷酸的代谢

　　嘌呤核苷酸的合成有两条途径

　　从头合成途径(de novo synthesis pathway) 利用氨基酸等作为原料合成 补救合成途径(salvage synthesis pathway) 利用体内游离的碱基或核苷合成

　　一、嘌呤核糖核苷酸的合成

　　指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。

　　肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。

　　定义

　　合成部位

　　嘌呤核苷酸的从头合成

　　Origin of the ring atoms of purines

　　甲酸盐

　　甲酸盐

　　Gln

　　1

　　2

　　3

　　4

　　5

　　6

　　7

　　8

　　9

　　同位素标记实验给出了嘌呤环中各个原子的来源：N-1来自Asp;C-2和C-8来自甲酸(通过N10-甲酰四氢叶酸);N-3和N-9来自Gln的酰胺基;C-4、C-5和N-7都来自Gly;C-6来自CO2。

　　嘌呤碱合成的元素来源

　　合成原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳基团、CO2、磷酸核糖。 合成特点：磷酸 核糖为起始物，逐 步加原料合成嘌呤 环，形成重要中间 产物 IMP(次黄嘌 呤核苷酸)，再由 它转变为AMP和GMP。

　　包括3个阶段 A:合成激活阶段(第 1步反应); B:合成咪唑环的阶段 (2--6步反应); C:合成出IMP的阶段 (7--11步反应)。

　　2.AMP和GMP的生成

　　过程

　　1.IMP的合成途径(11步反应)

　　5-磷酸核糖-1-焦磷酸

　　磷酸核糖焦磷酸激酶

　　合成激活阶段(第一步反应)：

　　5-磷酸核糖-1-焦磷酸

　　Gln

　　5-磷酸核糖胺(PRA)

　　磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶

　　谷氨酰胺提供嘌呤环 N-9，转化成谷氨酸，该步骤是嘌呤核苷酸合成的限速步骤和主要调节环节。

　　第二步：

　　α

　　β

　　甘氨酰胺核苷酸

　　第三步：

　　5-磷酸核糖胺(PRA)

　　甘氨酰胺核苷酸合成酶

　　PRA再由甘氨酸提供嘌呤环的C-4、C-5、N-7，生成甘氨酰胺核苷酸(GRA)。

　　甲酰甘氨酰胺核苷酸

　　甘氨酰胺核苷酸

　　甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶

　　N10-甲酰-FH4

　　第四步：

　　由N10-CHO-FH4提供嘌呤C-8

　　甲酰甘氨脒核苷酸

　　甲酰甘氨酰胺核苷酸

　　Gln

　　第五步：

　　由谷氨酰胺提供嘌呤N-3

　　甲酰甘氨脒核苷酸合成酶

　　5-氨基咪唑核苷酸

　　甲酰甘氨脒核苷酸

　　第六步：

　　氨基咪唑核苷酸合成酶

　　脱水，闭环形成含咪唑环5-氨基咪唑核苷酸。

　　N5-羧基氨基咪唑核苷酸

　　5-氨基咪唑核苷酸

　　第七步：

　　氨基咪唑核苷酸羧化酶

　　由CO2提供嘌呤环C-6

　　5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸

　　N5-羧基氨基咪唑核苷酸

　　5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸

　　第八步：

　　5-氨基咪唑-4-(N-琥珀基)氨甲酰核苷酸

　　氨基咪唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶

　　由天冬氨酸提供嘌呤环N-1

　　SAICAR synthetase

　　5-氨基咪唑-4-(N-琥珀基)氨甲酰核苷酸

　　第九步：

　　腺苷酸琥珀酸裂解酶

　　延胡索酸

　　5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸

　　天冬氨酸N-C键断裂

　　5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸

　　N10-甲酰-FH4

　　5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸

　　第十步：

　　氨基咪唑氨甲酰核苷酸转甲酰基酶

　　由N10-CHO-FH4 提供嘌呤环C-2

　　次黄嘌呤核苷酸

　　5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸

　　第十一步：

　　次黄嘌呤核苷酸合酶

　　脱水闭环

　　甘氨酰胺核苷酸合成酶

　　甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶

　　甲酰甘氨脒核苷酸合成酶

　　氨基咪唑核苷酸合成酶

　　甘氨酰胺核苷酸

　　甲酰甘氨酰胺核苷酸

　　5-磷酸核糖胺(PRA)

　　甲酰甘氨脒核苷酸(FGAM)

　　Gln

　　5-氨基咪唑核苷酸(AIR)

　　ATP

　　ADP+Pi

　　第3~6步

　　氨基咪唑核苷酸羧化酶

　　氨基咪唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶

　　腺苷琥珀酸裂解酶

　　氨基咪唑氨甲酰核苷酸转甲酰基酶

　　IMP环化水解酶

　　第7~11步：

　　次黄嘌呤核苷酸

　　5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸

　　5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸

　　5-氨基咪唑-4-(N-琥珀基)氨甲酰核苷酸

　　5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸

　　5-氨基咪唑核苷酸

　　Origin of the ring atoms of purines

　　甲酸盐

　　甲酸盐

　　Gln

　　1

　　2

　　3

　　4

　　5

　　6

　　7

　　8

　　9

　　同位素标记实验给出了嘌呤环中各个原子的来源：N-1来自Asp;C-2和C-8来自甲酸(通过N10-甲酰四氢叶酸);N-3和N-9来自Gln的酰胺基;C-4、C-5和N-7都来自Gly;C-6来自CO2。

　　嘌呤碱合成的元素来源

　　Summary

　　第4步反应类似于第10步反应，来自N10-甲酰四氢叶酸的甲酰基转移到氨基咪唑氨甲酰核苷酸的氨基上。 第6、11步反应是闭环反应。 IMP从头合成消耗了大量的能量。在合成5-磷酸核糖-1-焦磷酸时，ATP转换为AMP， 第3、5、6、7和8步反应也是通过ATP转换为ADP驱动的，另外由谷氨酸和氨合成谷氨酰胺也需要ATP。

　　(Gp:) 次黄嘌呤

　　(Gp:) 黄嘌呤

　　2.由IMP合成AMP和GMP

　　腺苷酸琥珀酸

　　腺苷酸琥珀酸合成酶

　　腺苷酸琥珀酸裂解酶

　　黄嘌呤核苷酸

　　次黄嘌呤核苷酸脱氢酶

　　腺嘌呤核苷酸

　　鸟嘌呤核苷酸

　　鸟嘌呤核苷酸合成酶

　　Gln

　　Asp的结构类似物羽田杀菌素，可强烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性，阻止AMP生成。羽田杀菌素：N-羟基-N-甲酰-Gly

　　霉酚酸通过抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶，使鸟嘌呤核苷酸合成减少，选择性阻断T和B细胞增殖，对移植排异和自身免疫病均有显著疗效 。

　　练习

　　1.嘌呤核苷酸合成过程中最先合成的核苷酸是______________，进而再转变成其他的嘌呤核苷酸。(中山大学2011年硕士研究生入学试题) 2.从IMP合成GMP需要消耗________，而从IMP合成AMP需要消耗________作为能源物质。 3.嘌呤碱在不同生物的分解终产物不同，人类的是_______，哺乳类动物则分解为______，硬骨鱼产生______。(厦门大学2009年硕士研究生入学试题)

　　次黄嘌呤核苷酸

　　ATP

　　GTP

　　尿酸

　　尿囊素

　　尿囊酸

　　利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成(或重新利用)途径。

　　嘌呤核苷酸的补救合成途径

　　定义

　　(Gp:) 腺嘌呤 + PRPP

　　(Gp:) AMP + PPi

　　(Gp:) APRT

　　腺嘌呤磷酸核糖转移酶

　　(Gp:) 腺嘌呤 + PRPP

　　(Gp:) AMP + PPi

　　(Gp:) APRT

　　(Gp:) 次黄嘌呤 + PRPP

　　(Gp:) IMP + PPi

　　(Gp:) HGPRT

　　(Gp:) 鸟嘌呤 + PRPP

　　(Gp:) HGPRT

　　(Gp:) GMP + PPi

　　合成过程

　　(Gp:) 腺嘌呤核苷

　　(Gp:) 腺苷激酶

　　(Gp:) ATP

　　(Gp:) ADP

　　(Gp:) AMP

　　腺嘌呤磷酸核糖转移酶

　　次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶

　　缺少次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)会导致自毁面容症(Lesch-Nyhan 综合症)。

　　次黄嘌呤

　　嘌呤核苷酸合成的补救合成

　　次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶

　　5-磷酸核糖焦磷酸

　　鸟嘌呤

　　5-磷酸核糖焦磷酸

　　次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶

　　患者表现为尿酸增高(肾结石和痛风)及神经异常。

　　补救合成的生理意义

　　补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。

　　嘌呤核苷酸合成的调控

　　5-磷酸核糖焦磷酸

　　5-磷酸核糖胺

　　次黄嘌呤核苷酸脱氢酶

　　腺苷酸琥珀酸合成酶

　　磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶

　　从头合成的调节

　　(Gp:) R-5-P

　　(Gp:) ATP

　　(Gp:) PRPP合成酶

　　PRPP

　　(Gp:) 酰胺转移酶

　　PRA

　　(Gp:) IMP

　　(Gp:) 腺苷酸代 琥珀酸

　　(Gp:) AMP

　　(Gp:) ADP

　　(Gp:) ATP

　　(Gp:) XMP

　　(Gp:) GMP

　　(Gp:) GDP

　　(Gp:) GTP

　　(Gp:) +

　　(Gp:) +

　　(Gp:) _

　　(Gp:) _

　　(Gp:) _

　　(Gp:) _

　　(Gp:) _

　　(Gp:) IMP

　　(Gp:) 腺苷酸代 琥珀酸

　　(Gp:) XMP

　　(Gp:) AMP

　　(Gp:) ADP

　　(Gp:) ATP

　　(Gp:) GMP

　　(Gp:) GDP

　　(Gp:) GTP

　　(Gp:) ATP

　　GTP

　　(Gp:) _

　　(Gp:) _

　　(Gp:) +

　　(Gp:) +

　　调节方式：反馈调节和交叉调节。

　　嘌呤核苷酸的相互转变

　　(Gp:) IMP

　　(Gp:) AMP

　　(Gp:) 腺苷酸代 琥珀酸

　　(Gp:) XMP

　　(Gp:) GMP

　　(Gp:) NH3

　　(Gp:) 腺苷酸脱氨酶

　　(Gp:) 鸟苷酸还原酶

　　(Gp:) NADPH+H+

　　(Gp:) NADP+

　　(Gp:) NH3

　　练习

　　从5-磷酸核糖开始合成一分子AMP需要多少能量(用ATP表示)?假设所有其它前体都存在。

　　练习

　　需要8个ATP分子。合成磷酸核糖焦磷酸(PRPP)需要将一个焦磷酸基团从ATP转移到核糖-5-磷酸上去，在合成IMP途径的步骤1中该焦磷酸基团以PPi的形式释放出来并且被水解为2Pi，因而合计相当于消耗2个ATP。在步骤3、5、6、7和8中消耗5个ATP分子，在上述步骤中ATP转化为ADP和Pi。在IMP转化为AMP时，由腺苷酸琥珀酸合成酶催化的反应又另外消耗一个GTP。

　　二、嘧啶核糖核苷酸的合成

　　嘧啶核苷酸的结构

　　1

　　2

　　嘧啶核苷酸的合成代谢

　　从头合成途径 补救合成途径

　　(一)嘧啶核苷酸的从头合成

　　主要是肝细胞胞液。

　　嘧啶核苷酸的从头合成是指利用氨基酸、二氧化碳、磷酸核糖等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。

　　定义

　　合成部位

　　嘧啶合成的元素来源

　　氨甲酰磷酸

　　Asp

　　同位素实验表明嘧啶环中的原子来自三个前体。C-2来自HCO3-;N-3来自谷氨酰胺的酰胺基团;其余原子都来自天冬氨酸。各种嘧啶核苷酸的前体是尿嘧啶核苷酸(UMP)，尿嘧啶核苷酸从头合成的过程比嘌呤简单，并且消耗的ATP少。

　　合成原料：谷氨酰胺、天冬氨酸、CO2、磷酸核糖。 合成特点：用 原料先合成嘧 啶环，然后再 与磷酸核糖连 接生成嘧啶核 苷酸。

　　合成过程

　　1. 尿嘧啶核苷酸的合成

　　UMP的从头合成分三个阶段： 第一个阶段是氨基甲酰磷酸的合成 第二个阶段是氨基甲酰天冬氨酸的合成 第三个阶段是嘧啶环的合成

　　(Gp:) 谷氨酰胺 + HCO3-

　　(Gp:) 氨基甲酰磷酸合成酶II

　　(Gp:) 2ATP

　　(Gp:) 2ADP+Pi

　　(Gp:) 谷氨酸 + 氨甲酰磷酸

　　第一个阶段是氨甲酰磷酸的合成

　　嘧啶核糖核苷酸从头合成途径

　　氨甲酰磷酸

　　天冬氨酸转氨甲酰酶

　　氨甲酰磷酸合成酶II

　　氨甲酰天冬氨酸

　　二氢乳清酸

　　二氢乳清酸酶

　　环化脱水

　　二氢乳清酸脱氢酶

　　乳清酸

　　乳清苷酸焦磷酸化酶

　　乳清苷酸

　　磷酸核糖焦磷酸

　　乳清苷酸脱羧酶

　　尿嘧啶核苷酸

　　遗传性乳清酸尿症患者体内乳清酸中磷酸核糖转移酶及乳清苷酸脱羧酶都缺乏或活性降低。两种酶有异常则尿嘧啶核苷酸的合成被阻断，乳清酸过度产生，尿中乳清酸排出增多，临床表现为遗传性乳清酸尿症。本病多见于近亲婚配所生的婴儿，出生5个月即发病，表现为低色素巨细胞性贫血，身体发育和智力发育障碍，用铁剂及叶酸、维生素B 治疗无效，用尿嘧啶核苷酸治疗后，病情可缓解。

　　2.胞嘧啶核苷酸的合成

　　(Gp:) ATP

　　(Gp:) ADP

　　(Gp:) 尿苷酸激酶

　　UDP

　　(Gp:) 核苷二磷酸激酶

　　(Gp:) ATP

　　(Gp:) ADP

　　UTP

　　(Gp:) CTP合成酶

　　(Gp:) 谷氨酰胺 ATP

　　(Gp:) 谷氨酸 ADP+Pi

　　(Gp:) -

　　(Gp:) -

　　(Gp:) -

　　(Gp:) ATP + CO2+ 谷氨酰胺

　　(Gp:) 氨甲酰磷酸

　　(Gp:) UMP

　　(Gp:) 氨甲酰天冬氨酸

　　(Gp:) UTP

　　(Gp:) CTP

　　(Gp:) 天冬氨酸

　　(Gp:) 嘌呤核苷酸

　　(Gp:) ATP + 5-磷酸核糖

　　(Gp:) 嘧啶核苷酸

　　(Gp:) PRPP

　　(Gp:) -

　　从头合成的调节

　　氨甲酰磷酸合成酶II

　　天冬氨酸转氨甲酰酶

　　(二)嘧啶核苷酸的补救合成

　　尿嘧啶 + PRPP

　　尿嘧啶核苷酸 + PPi

　　尿嘧啶磷酸核糖转移酶

　　尿嘧啶核苷 + ATP

　　尿苷激酶

　　UMP +ADP

　　尿嘧啶+ 1-磷酸核糖

　　尿苷磷酸化酶

　　尿嘧啶核苷+Pi

　　胞嘧啶核苷 + ATP

　　尿苷激酶

　　CMP +ADP

　　Human Uridine-Cytidine Kinase

　　N.N.Suzuki et al. (2004). Structural basis for the specificity, catalysis, and regulation of human uridine-cytidine kinase. Structure, 12, 751-764.

　　三、脱氧核糖核苷酸的合成

　　在核苷二磷酸水平上进行 (N代表A、G、U、C等碱基)

　　核糖核苷酸还原酶

　　硫氧还蛋白还原酶

　　核糖核苷酸还原酶

　　谷氧还蛋白还原酶

　　(Gp:) dNDP + ATP

　　(Gp:) 激酶

　　(Gp:) dNTP + ADP

　　dTMP或TMP的生成

　　TMP合酶

　　N5,N10-亚甲基FH4

　　FH2

　　FH2还原酶

　　FH4

　　NADP+

　　NADPH+H+

　　dUMP

　　胸腺嘧啶核苷酸 dTMP

　　UDP

　　脱氧核苷酸还原酶

　　dUDP

　　CTP

　　CDP

　　dCDP

　　dCMP

　　(一)核苷酸代谢障碍疾病

　　参与核苷酸代谢的某些酶的缺失或调节失常，都会引起核苷酸代谢障碍和疾病。 目前已经发现核苷酸代谢障碍能引起多种疾病。它们大多是嘌呤核苷酸代谢障碍引起的疾病。

　　四、核苷酸代谢异常及抗代谢物

　　常见的核苷酸代谢疾病

　　痛风 自毁容貌症 ADA缺乏的免疫缺陷症 乳清酸尿症

　　(Gp:) 临床疾病

　　(Gp:) 缺陷的酶

　　(Gp:) 原因

　　(Gp:) 临床特点

　　(Gp:) 遗传类型

　　(Gp:) 1.嘌呤核苷酸代谢障碍

　　(Gp:) 痛风

　　(Gp:) ①PRPP合成酶↑ ②HGPRT酶缺陷

　　(Gp:) 调节失常

　　(Gp:) 嘌呤产生过多或排泄受阻

　　(Gp:) x-染色体连锁，隐性遗传。

　　(Gp:) Lesch-Nyhan综合征(自毁容貌症)

　　(Gp:) HGPRT酶

　　(Gp:) 遗传缺 陷

　　(Gp:) 嘌呤产生排泄多,脑性瘫痪

　　(Gp:) x-染色体连锁，隐性遗传。

　　(Gp:) 免疫缺陷症

　　(Gp:) ①腺苷脱氨酶(ADA)缺乏②嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)

　　(Gp:) 遗传缺陷

　　(Gp:) ①B细胞免疫缺陷②脱氧腺苷尿症

　　(Gp:) 常染色体隐性遗传

　　次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶

　　(Gp:) 肾结石

　　(Gp:) APRT酶

　　(Gp:) 遗传缺陷

　　(Gp:) 2,8-二羟基腺嘌呤肾结石

　　(Gp:) 常染色体隐性遗传

　　(Gp:) 黄嘌呤尿

　　(Gp:) 黄嘌呤氧化酶

　　(Gp:) 遗传缺陷

　　(Gp:) 黄嘌呤肾结石,低尿酸血症

　　(Gp:) 常染色体隐性遗传

　　(Gp:) 2.嘧啶核苷酸代谢障碍

　　(Gp:) 先天性乳清酸尿症

　　(Gp:) ①乳清酸磷酸核糖转移酶 ②乳清酸核苷酸脱羧酶

　　(Gp:) 遗传缺陷 遗传缺陷

　　(Gp:) 巨红细胞性贫血 乳清酸排泄较多

　　(Gp:) 常染色体隐性遗传 ?

　　痛风：由于尿酸在体内过量积累而引起。

　　非布索坦

　　1.痛风

　　1.嘧啶类似物

　　胸腺嘧啶(T)

　　5-氟尿嘧啶(5-FU)

　　(二)核苷酸抗代谢物

　　5-FU在体内可转变为F-dUMP，其结构与dUMP相似，可竞争性抑制胸苷酸合成酶的活性，从而抑制胸苷酸的合成。

　　2.

　　3.某些改变了核糖结构的核苷类似物

　　(Gp:) UMP

　　(Gp:) UTP

　　(Gp:) CTP

　　(Gp:) CDP

　　(Gp:) dCDP

　　(Gp:) UDP

　　(Gp:) dUDP

　　(Gp:) dUMP

　　(Gp:) dTMP

　　氮杂丝氨酸

　　阿糖胞苷

　　氨甲碟呤

　　氮杂丝氨酸

　　一些抗代谢药物的功能 药物名称 6-巯基嘌呤(6MP) 正常代谢物 嘌呤核苷酸 治疗的疾病 ①白血病②自身免疫性病 ③妊娠滋养细胞肿瘤等 主要作用的酶 ①IMP脱氢酶 ②腺苷酸代琥珀酸合成酶 作用的代谢途径 嘌呤核苷酸合成

　　药物名称 别嘌呤醇(APO) 正常代谢物 黄嘌呤、鸟嘌呤、次 黄嘌呤 治疗的疾病 痛风 主要作用的酶 黄嘌呤氧化酶 作用的代谢途径 嘌呤核苷酸 分解

　　药物名称 5-氟尿嘧啶 正常代谢物 尿嘧啶 治疗的疾病 ①胃癌②大肠癌 ③食管癌④肝癌 ⑤乳腺癌⑥皮肤癌等 主要作用的酶 胸苷酸合成酶 作用的代谢途径 嘧啶核苷酸合成

　　药物名称 利巴韦林(病毒唑)，5-氮基 咪唑-4-羧酸核苷酸 正常代谢物 5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸 治疗的疾病 广谱抗病毒药①呼吸道合胞病 毒②流感病毒③甲肝病毒④腺 病毒等 主要作用的酶 5-磷酸核糖-5-氨基咪唑-4- N-琥珀基甲酰胺合成酶 (SAICARS) 作用的代谢途径 嘌呤核苷酸合成

　　药物名称 氮杂丝氨酸和6重氮-5-氧 正亮氨酸 正常代谢物 谷胺酰胺 治疗的疾病 多种肿瘤 主要作用的酶 ①谷氨酰胺PRPP氨基转移酶 ②甲酰甘氨酰胺核苷酸合成酶 ③GMP合成酶 ④二磷酸核苷激酶胸苷酸合成酶 作用的代谢途径 嘌呤核苷酸合成和 嘧啶核苷酸合成

　　药物名称 重氮脱氧胸苷(AZT) 正常代谢物 胸嘧啶核苷 治疗的疾病 艾滋病 主要作用的酶 不详 作用的代谢途径 嘧啶核苷酸合成

　　But what is AZT? It is the drug given to pregnant women worldwide who test HIV positive, on non-specific, poly-reactive, non-standardized HIV tests. The drug has an FDA ‘Black Box’ label, meaning it has caused death at normal, prescribed doses. What could possibly go wrong?

　　药物名称 氨基蝶呤和氨甲蝶呤 正常代谢物 叶酸 治疗的疾病 ①急性白血病②头颈部 肿瘤③妊娠滋养细胞瘤 ④成骨肉瘤⑤淋巴癌⑥肝癌⑦乳 腺癌⑧卵巢癌等 主要作用的酶 ①二氢叶酸还原酶②GAR转甲酰 酶③AICR转甲酰酶 作用的代谢途径 嘌呤核苷酸合成

　　为什么一种嘌呤和嘧啶生物合成的抑制剂往往可以用作抗癌药和/或抗病毒药?

　　因为许多癌细胞的特点是快速生长，需要供给大量的核苷酸。一旦嘌呤和嘧啶的生物合成受到抑制，癌细胞的生长就受到限制。所以抑制嘌呤和嘧啶生物合成的抑制剂可能就是一种抗癌药。由于病毒复制速度非常快，所以也会受到同样抑制剂的影响。

　　核酸和核苷酸的分解代谢

　　核苷酸的生物合成

　　辅酶核苷酸的生物合成

　　第 27 章 核酸的降解和核苷酸的代谢

　　辅酶核苷酸的生物合成 1.烟酰胺核苷酸的合成 (1)烟酸 + 5-磷酸核糖焦磷酸 → 烟酸单核苷酸 + PPi (烟酸单核苷酸焦磷酸化酶) (2)烟酸单核苷酸 + ATP → 脱酰胺-NAD + PPi (脱酰胺-NAD焦磷酸化酶) (3)脱酰胺-NAD + 谷氨酰胺 + ATP → NAD + 谷氨酸 + AMP + PPi(NAD合成酶) (4)NAD + ATP → NADP + ADP (NAD激酶) 2.黄素核苷酸的合成 (1)核黄素 + ATP → FMN + ADP(黄素激酶) (2)FMN + ATP → FAD + PPi(FAD焦磷酸化酶)

　　3.辅酶A的合成(结构式见p403) (1)泛酸 + ATP → 4ˊ-磷酸泛酸 + ADP(激酶) (2)4ˊ-磷酸泛酸 + 半胱氨酸 + ATP(CTP) → 4ˊ-磷酸泛酰半胱氨酸 + ADP(CDP)(合成酶) (3)4ˊ-磷酸泛酰半胱氨酸 → 4ˊ-磷酸泛酰巯基乙胺 + CO2 (脱羧酶) (4) 4ˊ-磷酸泛酰巯基乙胺 + ATP → 脱磷酸辅酶A + PPi(焦磷酸化酶) (5)脱磷酸辅酶A + ATP → 辅酶A + ADP (激酶)

　　基本要求

　　1.了解核苷酸的分解代谢。 2.熟悉核苷酸的生物合成途径。 3.了解有关的抗代谢物及与抗癌药的关系。

　　Thank you!

　　AZT anti-AIDS drug crystals