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第七章 核酸分解与核苷酸代谢.ppt

第七章 核酸分解与核苷酸代谢.ppt
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第七章 核酸分解与核苷酸代谢.ppt

  第七章 核酸分解与核苷酸代谢

  Chpert 7 Degradation of nuclic acid & metablism of nucleotides

  第一节 核酸降解

  核酸在生物体内可以被降解; 外源核酸在动物体内的小肠被降解; 胰nuclease 肠粘膜释放的phosphodiesterase 降解的产物在小肠内被转化和吸收; 核酸的降解一般不为生物提供能量;

  核酸酶(Nuclease)

  核酸酶是作用于核酸中磷酸二酯键的水解酶,包括核糖核酸酶(RNase)和脱氧核糖核酸酶(DNase) 能水解核酸分子内部磷酸二酯键的酶又称为核酸内切酶(endonuclease) 从核酸的一端逐个水解下核苷酸的酶称为核酸外切酶(exonuclease)。

  常见的核酸酶专一性

  AP核酸内切酶的作用

  AP核酸内切酶能识别去除了碱基的核酸(无嘌呤酸、无嘧啶酸 )磷酸二酯键,并切除糖基,使核酸链断开。

  限制性核酸内切酶

  限制性核酸内切酶是一类高度专一性的DNases,它们是顺序专一性,或结构专一性的核酸内切酶。 它们不是与DNA降解代谢有关的酶; 是基因重组用酶,是胞内DNA的“卫士”。它们是分子生物学的工具酶,在分子生物学中占有非常重要的地位。

  2.1 核苷酸的分解 肠粘膜细胞中有nucleotidase (phosphomonoesterase),水解Nt为Ns和Pi。 脾、肝等组织中的nucleosidase进一步水解Ns为戊糖和碱基。

  第二节 核苷酸、核苷与碱基的分解代谢

  N-R-P

  2.1.1 核苷酸降解为核苷 核苷酸 + H2O 核苷 + Pi

  磷酸酯酶

  或核苷酸酶

  N-R-P

  生物体普遍存在的磷酸单酯酶或核苷酸酶可催化2’-, 3’-和5’-核苷酸的水解,而特异性强的磷酸单酯酶只能水解3’-核苷酸或5’-核苷酸,对不同的碱基也有选择性。

  核苷酸 + H2O 碱基 + 戊糖-Pi 催化该反应的酶称为核苷酸核苷酶; 主要在微生物(细菌)中存在;

  2.1.2 核苷酸中糖苷键的断裂

  N-R-P

  2.1.3 核苷酸的脱氨反应与核苷酸转换

  带氨基的核苷酸在核苷酸脱氨酶的作用下可脱掉氨基而转变成另一种核苷酸。 核苷酸的脱氨反应较为普遍; 例: 5’-AMP 5’-IMP + NH3

  嘌呤核苷酸循环中

  2.2 核苷的分解代谢

  核苷的代谢去路:

  核苷-N-转糖苷作用 (主要脱氧核苷)

  脱氨反应

  2.2.1 核苷的水解作用: 核苷 + H2O Pu or Py + pentose Ns hydrolase主要存在于植物和微生物,只对核糖核苷起作用,对脱氧核糖核苷无作用。

  Ns hydrolase

  Ns phosphorylase

  2.2.2 核苷的磷酸解作用: 核苷 + Pi Pu or Py + pentose-1-P Ns phosphorylase存在广泛,反应可逆,糖的 构型由β-型转变为α-型;

  2.2.3 核苷的相互转换 核苷-N-转糖苷作用 主要发生在脱氧核苷中 脱氨反应 带氨基的核苷在核苷脱氨酶的作用下脱掉氨基而转变成另一种核苷 2.2.4 核苷的排泄 主要为修饰核苷酸,不被分解,也不被利用

  嘌呤互换 嘧啶互换

  2.3 核苷酸三级水平的降解

  脱氨作用主要发生在核苷酸和核苷水平

  2.4 碱基的分解代谢

  不同生物嘌呤碱的分解能力不同,代谢产物也不同,人和猿类及一些排尿酸的动物(鸟类、某些爬行类和昆虫)嘌呤的代谢产物为尿酸。

  O2 + H2O

  H2O2

  尿酸

  鸟嘌呤脱氨主要在碱基水平下进行

  2.4.1 嘌呤碱的分解:

  嘌呤核苷酸的分解

  黄嘌呤氧化酶 (Xanthine Oxidase)

  催化次黄嘌呤和黄嘌呤氧化产生尿酸。 该酶为复合黄素酶,由两个相同的亚基组成,每个亚基含一个FAD、一个钼原子[Mo(IV) ?Mo(VI)]和一个Fe4S4中心。 反应要求分子氧作为电子受体,还原产物是H2O2,进入尿酸的氧来自水。

  不同生物中嘌呤核苷酸的 分解产物不同

  尿囊素

  尿囊酸

  痛风(Gout)

  嘌呤碱分解代谢产生过多的尿酸,由于其溶解性很差,易形成尿酸钠结晶,沉积于关节部位,引起疼痛或灼痛—痛风。如果发生HGPRT的缺陷,不能以补救途径合成嘌呤核苷酸,吸收或合成的嘌呤碱不完全降解,导致大量尿酸积累,也引起肾结石和痛风。 HGPRT:次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖酶

  2.4.2 嘧啶碱基的分解

  不同生物对嘧啶碱的分解过程不一样; 一般情况下含氨基的嘧啶要先水解脱去氨基,脱氨基也可以在核苷或核苷酸水平上进行。

  U

  CMP

  CR

  UR

  UMP

  C

  dTMP

  dTR

  T

  氧化分解

  还原分解

  2.4.2 嘧啶碱基的分解

  只在微生物中发现

  2.4.2.1 嘧啶碱基分解的还原途径

  2.4.2.2 嘧啶碱基分解的氧化途径

  第三节 核苷酸的生物合成 Biosynthesis of nucleotides

  3.1 核苷酸合成的基本途径 可以通过两条完全不同的途径进行: 由非核苷和碱基的前体小分子化合物从头合成——De novo Synthesis ; 由现成的Pu, Py, Pentose及Pi在酶的作用下直接合成核苷酸——“补救合成途径Salvage Pathway ” 。

  3.2 嘌呤核苷酸的从头生物合成

  嘌呤环元素的来源:

  1

  嘌呤核苷酸的全程 合成总图

  磷酸核糖基焦磷酸(PRPP)

  嘌呤核苷酸的全程 合成(反应1)

  构象由α–构型转变为β –构型

  PRPP转酰胺酶

  嘌呤核苷酸的全程 合成(反应2)

  甘氨酰胺核苷酸合成酶

  嘌呤核苷酸的全程 合成(反应3)

  甘氨酰胺核苷酸转氨甲酰酶

  嘌呤核苷酸的全程 合成(反应4)

  甲酰甘氨脒核苷酸合成酶

  嘌呤核苷酸的全程 合成(反应5)

  氨基咪唑核苷酸合成酶

  嘌呤核苷酸的全程合成(反应6)

  氨基咪唑核苷酸羧化酶

  嘌呤核苷酸的全程合成(反应7)

  嘌呤核苷酸的全程 合成(反应8)

  氨基咪唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶

  嘌呤核苷酸的全程合成(反应9)

  腺苷酸琥珀酸裂解酶

  嘌呤核苷酸的全程合成(反应10)

  氨基咪唑氨甲酰核苷酸转甲酰基酶

  嘌呤核苷酸的全程 合成(反应11)

  嘌呤核苷酸的合成一直是在核苷酸的水平上进行的,不是分解的逆过程。 反应需要5(或6)ATP

  次黄嘌呤核苷酸合酶

  由IMP合成AMP和GMP

  嘌呤核苷酸合成的调节

  ATP

  GTP

  嘧啶环元素的来源:

  3.3 嘧啶核苷酸的生物合成

  From aspartate

  氨甲酰磷酸的合成

  氨甲酰磷酸合成氨甲酰Asp

  乳清酸的合成

  二氢乳清酸脱氢酶的辅酶在不同的生物中是不同的,有的是NAD+,有的是FMN, FAD,或同时含有黄素辅酶和NAD+。

  乳清酸合成UMP

  由UMP合成UTP和CTP

  由UMP合成UTP和CTP

  在E. coli 中也可以以HN3为氮源

  嘧啶核苷酸合成的调节

  UTP

  ATP

  CTP和ATP对天门冬氨酸羧转氨甲酰酶的变构调节

  3.4 核苷酸合成的补救途径Salvage Synthesis of Nts

  利用食物吸收或自身核酸降解产生的碱基和核苷通过磷酸核糖基转移酶(APRT)或核苷激酶实现核苷酸的合成。这一途径称之为补救合成途径,或回收利用途径。 人体细胞大多为全程合成,但在某些特殊类型的细胞中如在脑细胞中主要通过补救途径合成。

  3.4.1 嘌呤核苷酸的补救合成

  途径1: 碱基→核苷酸(主要途径)

  自毁容貌综合症机理 Lesch-Nyhan Syndrome

  HGPRT缺陷的男性儿童表现为一种自毁容貌综合症,为先天性遗传疾病(缺乏HGPRT),行为对立,侵略性强,自咬手指、脚趾、嘴唇等,智力低下。

  HGPRT:次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖酶

  嘌呤核苷酸的补救合成

  Adenine + R-α-1-P ————? AR + Pi Adenosine + ATP ————? AMP + ADP

  途径2:碱基→核苷→核苷酸:

  核苷磷酸化酶

  核苷激酶

  糖构型转为β-型

  3.4.2 嘧啶核苷酸的补救合成

  Uracil + R-α-1-P ———? Uridine + Pi Uridine + ATP ———? UMP + ADP Uracil + PRPP —————? UMP + PPi Cytosine不能与PRPP作用。

  尿嘧啶磷酸化酶

  尿苷激酶

  UMP磷酸核糖基转移酶

  PRPP

  AMP

  IMP

  GMP

  OMP

  UMP

  XMP

  SAMP

  Adenine

  Hypoxanthine

  Gln

  Glu

  PRA

  Guanine

  xanthine

  Orotidelate

  Uracil

  PRPP与核苷酸的合成

  3.5 脱氧核糖核苷酸的合成

  以核糖核苷酸为原料,通过Nt-reductase将核糖分子还原为脱氧核糖。 多数生物中核糖核苷酸必须先行转化为二磷酸核苷酸(NDP)水平,再还原为脱氧核苷二磷酸水平。 少数生物在三磷酸核苷酸的水平上还原为脱氧核苷酸。

  脱氧核苷酸的合成除需还原酶外,还需另两种氧还蛋白参与,即硫氧还蛋白(thioredoxin)和谷氧还蛋白(glutaredoxin)。

  3.5 脱氧核糖核苷酸的合成

  3.5.1 核苷二磷酸水平的还原

  ATP, Mg2+

  形成的产物dNDP在激酶的作用下形成相应的dNTP。

  核糖核苷酸还原酶催化核糖核苷酸还原为脱氧核糖核苷酸

  H2O

  3.5.2 核苷三磷酸水平的还原

  核苷三磷酸水平的还原主要在乳酸菌、根瘤菌梭、梭状芽孢杆菌、眼虫等生物里存在; 还原途径需要辅酶B12; 氢的传递方式与NDP还原是相似的

  3.5.3 dTMP的生物合成

  N5,N10-methylene THFA

  THFA

  3.5.4 脱氧核苷酸的补救合成

  脱氧核苷酸的补救合成只有一条途径:碱基→脱氧核苷→脱氧核苷酸 以dTMP合成为例: Thymine + deoxyribose-1-P——————? dT dT + ATP —————? dTMP + ADP

  Thymidylate phosphorylase

  dT kinase

  3.5.4 脱氧核苷酸合成的调节

  第四节 辅酶核苷酸的合成

  常见的辅酶核苷酸: 烟酰胺核苷酸 黄素核苷酸 辅酶A 辅酶B12

  辅酶Ⅰ(NAD+) 辅酶Ⅱ (NADP+)

  FMN FAD

  NAD的合成

  NAD的合成过程

  ATP ADP

  黄素激酶

  FAD焦磷酸化酶

  ATP

  PPi

  FAD的合成

  第五节 核苷酸合成的抑制作用

  核苷酸合成的抑制剂主要是人工合成的化学药物; 这些抑制剂作用于核苷酸合成途径的不同位点; 所有抑制剂对细胞都有毒性; 主要用于癌症与细菌感染的治疗药物

  重氮丝氨酸等Gln类似物

  主要抑制嘌呤环的合成,也抑制嘧啶环的合成

  氨甲蝶呤

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