重症哮喘的气道重塑及评估方法.ppt

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　　标题：

　　重症哮喘的气道重塑及评估方法

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　　标题： 内 容

　　其他占位符： 重症哮喘的概述 重症哮喘的气道重塑 气道重塑的机制 气道重塑的评估方法

　　其他占位符： 2

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　　标题： 内 容

　　其他占位符： 重症哮喘的概述 重症哮喘的气道重塑 气道重塑的机制 气道重塑的评估方法

　　其他占位符： 3

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　　标题： 2014年ERS/ATS“重度哮喘指南”

　　(Gp:) Definition of severe asthma for patients aged >6 years: with correct diagnosis and complications properly handled, asthma which requires treatment with (guidelines suggested medications for GINA step 4-5) high dose ICS and combination use of another controller medication or systemic corticosteroids for the previous year to prevent it from becoming "uncontrolled" or which remains "uncontrolled" despite this therapy.

　　(Gp:) 重度哮喘(>6岁)：哮喘诊断正确、合并症已排除或得到妥善处理，前一年需要高剂量ICS联合另一种控制药和/或全身性激素治疗(GINA 4–5 级治疗)才能控制或仍未控制的哮喘。

　　(Gp:) Poor asthma control High treatment requirements Chronic airflow obstruction Recurrent exacerbations Poor response to corticosteroids

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　　各种吸入糖皮质激素高日剂量定义

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　　标题： 《重症哮喘诊断与处理中国专家共识》

　　重症哮喘是指在：在过去的一年中，需要使用全球哮喘防治创议(GINA)建议的第4级或第5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘。 重症哮喘分为以下2种情况： 第4级治疗能够维持控制，但降级治疗会失去控制 第4级治疗不能维持控制，而需要采用第5级治疗 前者称为单纯重症哮喘，后者称为重症难治性哮喘。

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　　标题： 内 容

　　其他占位符： 重症哮喘的概述 重症哮喘的气道重塑 气道重塑的机制 气道重塑的评估方法

　　其他占位符： 7

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　　气道重塑：气道壁发生了在正常人不存在的结构变化 ——几乎累计气道壁的所有部分和整个支气管树

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　　哮喘早期即发生气道重塑

　　Fedorov IA等在23名5-15岁的哮喘儿童右中叶和下叶之间黏膜活检病理发现：上皮细胞损伤，在没有显著的嗜酸性炎症情况下出现网状层中的胶原沉积。说明气道重塑在哮喘发病的早期就已经发生，而此时的气道炎症并不明显。

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　　正文： 随着哮喘严重程度增加网状层 和上皮 均增厚

　　*p < 0.05

　　A. 支气管活检标本进行苏木精-伊红染色，Bar=20μm;B.对A结果的定量分析

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　　中-重度哮喘疾病严重程度的差异

　　Ye等根据不同的临床特征将哮喘分为4个集簇，即：早发性过敏性哮喘(簇1)、中度过敏性哮喘(簇2) 、迟发性和非过敏性哮喘(簇3) 、固定气流受限哮喘(簇4/重症)。

　　Data are presented as count (%)?

　　不同集簇的疾病严重程度不同

　　Ye WJ , et al. J Thorac Dis.2017; 9(9): 2904-2914.

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　　中-重度哮喘气道重塑存在差异 ——右上肺尖段及其亚段支气管的测量数据

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　　多层螺旋CT(MSCT)

　　纤支镜活检病理

　　A. 簇1右上叶尖段支气管 B. 簇4右上叶尖段支气管

　　基底膜厚度(BM)(HE ×400)(箭头：BM) A.簇1 BM; B.簇2 BM; C. 簇3 BM; D. 簇4.

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　　重症哮喘与正常对照相比，气道壁面积百分比(WA%)在第3级和第5级支气管显著高于基线;重症哮喘与轻-中度哮喘相比，在基线和Year 2，第3级支气管WA%显著增高。此外，Year 2与基线相比第3级支气管WA %在所有组均有增加。*p = <重症哮喘与轻-中度哮喘及重症哮喘与正常对照的关系;??p = < 0.05 所有研究者基线和Year 2 WA% 相比。

　　重症哮喘与轻-中度哮喘气道壁面积(WA)不同

　　从SARP中选取在38名哮喘患者(重症N=24，轻-中度N=14)和9名正常对照者，分别在的基线和2.6年后(Year 2 CT)进行表型特征和定量多排CT扫描(MDCT)。用沙丁胺醇(540-720mcg)扩张支气管后获得图像。 MDCT平均2.6年( Year 2 CT )后重复。

　　Generation refers to airway generation where generation 3 is the first segmental bronchus

　　(Gp:) Generation

　　(Gp:) Generation

　　(Gp:) 3 4 5 6

　　(Gp:) 3 4 5 6

　　(Gp:) Severe asthma

　　(Gp:) Mild-to-Severe asthma

　　(Gp:) Normal

　　(Gp:) Severe asthma

　　(Gp:) Mild-to-Severe asthma

　　(Gp:) Normal

　　(Gp:) Baseline WA%

　　(Gp:) Year 2 WA%

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　　重症哮喘与轻-中度哮喘气道壁厚度(WT)不同

　　基线期重症哮喘患者气道壁厚度百分比(WT%)显著高于正常对照。此外， Year 2与基线相比，第3、4和6级支气管WT%在所有组均有增加。*p = < 0.05重症哮喘与正常对照相比;??p = < 0.05所有研究者基线和Year 2 WT% 相比。

　　从SARP中选取在38名哮喘患者(重症N=24，轻-中度N=14)和9名正常对照者，分别在的基线和2.6年后(Year 2 CT)进行表型特征和定量多排CT扫描(MDCT)。用沙丁胺醇(540-720mcg)扩张支气管后获得图像。 MDCT平均2.6年( Year 2 CT )后重复。

　　Generation refers to airway generation where generation 3 is the first segmental bronchus

　　3 4 5 6

　　3 4 5 6

　　Generation

　　Generation

　　Severe asthma

　　Mild-to-Severe asthma

　　Normal

　　Severe asthma

　　Mild-to-Severe asthma

　　Normal

　　Baseline WT%

　　Year 2 WT%

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　　标题： 基底膜胶原沉积

　　其他占位符： 基底膜(真基底膜，分致密层和疏松层)主要由IV型胶元、粘蛋白和纤维连接蛋白构成，其厚度正常 基底膜下(网状基底膜)则有Ⅲ型胶元、Ⅴ型胶、Ⅰ型胶元、纤维粘连蛋白以及IgG和IgM沉积 证实：1.增厚的基底膜主要是基底膜下的增生; 2.上皮下成纤维细胞和肌纤母细胞是细胞外 基质的主要来源

　　细胞外基质变化

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　　其他占位符： 成纤维细胞主要来源于： ①血液循环 ， ②作为结构的成纤维细胞， ③EMT 成纤维细胞功能特点：具有生长和再生能力，可分化成各种细胞类型，如：ASMCs、肌纤母细胞等，还具有分泌炎性因子和ECM等功能 肌纤母细胞：由成纤维细胞分化而来。其主要功能特点：可分化成ASMCs，具有分泌炎性细胞因子、趋化因子、生长因子和ECM的功能

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　　标题： 弹力纤维网异常

　　哮喘气道

　　对照气道

　　哮喘患者气道呈现收缩，基底膜透明带增厚，上皮下弹力纤维溶解变性和断裂，纤维短小散在。 而对照气道无收缩，无炎症，透明带甚薄，上皮下弹力纤维呈条索状，较丰富。

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　　标题： 细胞外基质沉积的意义

　　其他占位符： 气道变硬，顺应性降低 改变气道平滑肌收缩力方向，使得其收缩所致的气道狭窄更为明显 在临床上表现为：与哮喘病情严重度和气道高反应性相关;F-V环异常，过度充气和FEV1降低。

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　　标题： 平滑肌增厚

　　与非哮喘者相比，致死性哮喘患者的气道平滑肌(ASM)增加50%-200%,而非致死性哮喘患者则增加25%-55%。主要因为ASM增生或肥大所致。

　　气道平滑肌异常

　　正常者

　　哮喘患者

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　　其他占位符： 哮喘患者ASM还获得了向上皮细胞方向游走的能力 ASM通过释放前炎性细胞因子、趋化因子、生长因子和ECM蛋白参与气道炎症和重塑的发生和发展

　　平滑肌生物学行为异常

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　　哮喘ASM收缩的调节及其异常

　　气道平滑肌异常

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　　标题： 内 容

　　其他占位符： 重症哮喘的概述 重症哮喘的气道重塑 气道重塑的机制 气道重塑的评估方法

　　其他占位符： 23

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　　上皮细胞紧密连接丧失及后果

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　　上皮-间充质营养单元的活化

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　　标题： 气道重塑发生机制

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　　WNT非依赖性β-catenin信号传导

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　　WNT依赖性β-catenin信号传导

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　　β-catenin 通路在气道重塑中的主要作用

　　其他占位符： 气道平滑肌增生、肥大 上皮增生 上皮——间充质细胞转化(EMT) 成纤维细胞增生，合成细胞外基质增多 肌成纤维细胞分化、增殖，合成炎性因子 和生长因子等

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　　标题： 内 容

　　其他占位符： 重症哮喘的概述 重症哮喘的气道重塑 气道重塑的机制 气道重塑的评估方法

　　其他占位符： 30

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　　标题： 气道重塑的评估方法

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　　标题： 气道重构的评估：经支气管活检

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　　N

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　　CF：囊性纤维化 BX：非囊纤支扩

　　Vv：气道平滑肌占上皮下组织的体积

　　中、重度哮喘儿童出现平滑肌增生

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　　标题： 气道重构的评估：经支气管活检

　　19名重度儿童哮喘，至少吸入ICS 1,600 g/d

　　重症哮喘儿童和重度哮喘成人基底膜增厚程度相当

　　(Gp:) Mild adult asthma

　　(Gp:) Severe adult asthma

　　(Gp:) Paediatric asthma

　　(Gp:) adult controls

　　(Gp:) Paediatriccontrols

　　(Gp:) RBM thickness in adult and peditric subgroups *p?0.01, **p?0.05

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　　气道重构的评估：支气管肺泡灌洗(BAL)

　　哮喘患者基底膜厚度与BALF成纤维细胞的关系

　　A 对照组，B. 轻度哮喘患者BALF成纤维细胞(+)， C. 轻度哮喘患者BALF成纤维细胞(-)

　　[Log]fibrocytes in bronchial biopsies

　　control

　　+BALF fibroblastes

　　-BALF fibroblastes

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　　气道重构的评估：支气管肺泡灌洗(BAL)

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　　(a–f) Representative thin-section CT images in (a–c) control subject and (d–f) patient with asthma. (a, d) Original images, (b, e) images of bronchi after orthogonal reconstruction, and (c, f) semiautomated segmentations are presented. In a and d, the analyzed bronchus is shown by an arrow and belongs to the sixth generation (dorsal branch of left B1). LA and WA, normalized by BMI, were 0.62 and 0.78 and 0.32 and 0.43 for the healthy subject and the patient with asthma, respectively.

　　气道重构的评估：影像学

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　　标题： 气道重构的评估：HRCT

　　Measurement of airway dimensions. This image briefly shows the process of measuring the airway dimensions using our in-house software. After the selection of a segmental bronchus, the data regarding airway dimensions were automatically obtained.

　　Chae EJ, et al. Allergy Asthma Immunol Res.?2011 Apr;3(2):111-7.

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　　标题： 气道重构的评估：EBUS

　　正文： EBUS能够探测出支气管壁3~5层结构,鉴于EBUS无放射性，未来有可能在气道重构的评估中发挥重要作用。

　　The methods of bronchial wall thickness measurement based on?HRCT?(A, B) and EBUS (C, D) images.

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　　标题： 气道重构的评估：肺功能检查

　　Correlation of Δ Vd?with FEV1, Flow Rates, and Reticular Basement Membrane Thickening

　　after albuterol administration

　　after albuterol administration

　　Ward C,et al. Am J Respir Crit Care Med.?2001 Nov 1;164(9):1718-21.

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　　谢 谢!