第四章 细菌的感染与致病机理.ppt

　　第四章 细菌的感染与致病机理

　　感染(infection)：是指病原微生物在宿主体内持续存在或增殖。 发病(disease)：表示病原微生物感染之后，对宿主造成明显的损害。 病原菌(pathogenic bacteria)：指那些导致机体发病的细菌。是一群高度特化了的微生物，为了自身的生存，已适应而且必须在宿主体内持续存在或增殖，有时可造成宿主发病。

　　第一节 细菌的致病性与毒力

　　致病性 (病原性)： 病原菌在特定寄主体内定居、增殖并引起感染的能力。它是病原菌种的特征。 要点： 病原菌的致病性是对特定的宿主而言的。 不同的病原体对宿主机体可引起不同的病理过程。

　　毒力(virulent)

　　病原菌致病力的强弱程度称为 ~。 同一细菌的不同菌株，其毒力不一样，同一种细菌也有强毒、弱毒及无毒株之分。 毒力是菌株的特征。

　　细菌致病性的确定

　　柯赫法则要点： 第一，特殊的病原菌应在同一疾病中查见，在健康者不存在; 第二，此病原菌能被分离培养而得到纯种; 第三，此纯培养物接种易感动物，能导致同样病症; 第四，自实验感染的动物体内能重新获得该病原菌的纯培养。

　　基因水平的柯赫法则

　　要点： 1、应在致病菌株中检出某些基因或其产物，而无毒力菌株中无。 2、如有毒力菌株的某个基因被破坏，则菌株的毒力应减弱或消除。若将此基因克隆到无毒菌株内，后者成为有毒力菌株。 3、将细菌接种动物时，这个基因应在感染的过程中表达。 4、在接种动物检测到这个基因产物的抗体，或产生免疫保护。

　　细菌毒力的测定

　　半数致死量(median lethal dose, LD50) 能使接种的实验动物在感染后一定时限内死亡一半所需的活微生物量或毒素量。 半数感染量(median infectious dose, ID50) 能引起接种的特定实验动物、鸡胚或细胞在一定时限内半数发生感染发病所需的微生物量。

　　第二节 细菌的毒力因子

　　毒力因子(virulent factor)：构成细菌毒力的物质称为~。 主要有侵袭力和毒素。

　　(一)侵袭力(invasiveness)

　　病原菌在机体内定殖，突破机体的防御屏障，内化作用，繁殖和扩散，这种能力称为侵袭力。

　　1 定殖(colonization)

　　细菌感染第一步就是在体内定殖(定居)。 粘附素(adhesin)：凡具有粘附作用的细菌结构成分，统称为~。 主要是G-菌的菌毛，其次是非菌毛粘附素，如某些外膜蛋白(OMP)以及G+菌的脂磷壁酸等。

　　粘附素受体(receptor)

　　细胞或组织表面与粘附素相互作用的成份称为受体，多为细胞表面糖蛋白，其中的糖残基往往是粘附素直接结合部位，如大肠杆菌F1结合D甘露糖、F5(K99)结合唾液酸和半乳糖。 部分受体为蛋白质，最有代表性的是细胞外基质( ECM)等。

　　某些粘附素无宿主特异性及组织嗜性。例如F1(1型菌毛)能与细胞表面的D甘露糖残基结合， 大多数细菌的粘附素具有宿主特异性及组织嗜性，如大肠杆菌的F4(K88) 和F6(987P)菌毛分别粘附于猪的小肠前段和后段，而F2及F3仅粘附于人的小肠，P菌毛仅粘附于人的尿道上段。

　　E. coli with fimbriae

　　Adhesion

　　adhesin

　　EPITHELIUM

　　receptor

　　BACTERIUM

　　S. pyogenes化脓链球菌

　　Fibronectin 纤粘蛋白

　　lipoteichoic acid F-protein

　　2.干扰或逃避宿主的防御机制

　　抗吞噬作用 抗体液免疫机制

　　抗吞噬作用

　　1.不与吞噬细胞接触而抑制吞噬细胞的作用，如链球菌溶血素等。 2.抑制吞噬细胞的摄取，如荚膜、菌毛和链球菌的M蛋白。 3. 在吞噬细胞内生存。 4.杀死或损伤吞噬细胞，细菌通过分泌外毒素或蛋白酶来破坏吞噬细胞的细胞膜，或诱导细胞凋亡，或直接杀死吞噬细胞。

　　抗体液免疫机制

　　细菌逃避体液免疫主要通过： 抗原伪装或抗原变异; 分泌蛋白酶降解免疫球蛋白; 通过LPS、OMP、荚膜及S层等的作用，逃避补体，抑制抗体产生。

　　3、内化作用(internalization)

　　指某些细菌粘附于细胞表面之后，能进入吞噬细胞或非吞噬细胞内部的过程。 内化作用对细菌的意义: 细菌通过内化作用进入深层组织，或进入血液循环，借以从感染的原发病灶扩散至较远或全身的靶器官。宿主细胞为进入其内的细菌提供了一个增殖的小环境和庇护所，从而使细菌逃避宿主免疫机制的杀灭作用。

　　4、在体内增殖

　　细菌如果在宿主体内增殖较快，在感染初期就能克服机体的防御机制，易在体内生存。反之，若增殖较慢，则易被机体清除。

　　5、在体内扩散

　　细菌分泌的胞外蛋白酶，最主要的作用是作用于组织基质或细胞膜，造成它们的损伤，增加其通透性，有利于细菌在体内的扩散性。

　　胞外蛋白酶的种类

　　1.透明质酸酶(hyaluronidase) 2.胶原酶(collagenase) 3.神经氨酸酶(neuraminidase) 4.磷脂酶(phospholipase) 5.卵磷脂酶(lecithinase ) 6.激酶(kinase) 7.凝固酶(coagulase)

　　二、毒素(toxin)

　　外毒素 内毒素

　　外毒素(exotoxin)

　　某些病原菌在生长繁殖过程中所产生的对宿主细胞有毒性的可溶性蛋白质。 大多数外毒素在菌体内合成后必须分泌至胞外。 少数外毒素存在于菌体细胞的胞周间隙，只有当菌细胞裂解后才释放至胞外。

　　特性：①外毒素通常具有菌种特异性;②外毒素的毒性作用极强;③外毒素的毒性具有高度的特异性;④外毒素具有良好的免疫原性;⑤多数外毒素不耐热;⑥外毒素都是蛋白质，具有酶的催化作用。

　　不同细菌产生种特异性的外毒素，如破伤风梭菌产生破伤风毒素、炭疽杆菌产生炭疽毒素、霍乱弧菌产生霍乱毒素等。 不同细菌产生的外毒素，对机体的组织器官有一定的选择作用，引起特征性的病症。如破伤风毒素作用于脊髓前角运动神经细胞，引起肌肉的强直性痉挛;但霍乱弧菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等许多细菌均可产生作用类似的肠毒素。

　　抗毒素(antitoxin)：外毒素具有良好的抗原性，可刺激动物机体产生特异性抗体，使机体具有免疫保护作用。 类毒素(toxoid)：外毒素可用0.3-0.4%甲醛溶液处理，使其毒性减弱或完全丧失，而保留其抗原性。

　　外毒素的组成

　　大多数由A、B亚单位组成： A亚单位为毒素的活性中心(活性亚单位);B亚单位(结合单位)，能使毒素分子特异性地结合在宿主易感组织的细胞膜受体上，并协助A亚单位穿过细胞膜。

　　A、B亚单位单独均无毒性，其毒素结构的完整性是其致病的必备条件。 B亚单位可作为良好的亚单位疫苗。 B亚单位可单独与细胞膜受体结合，刺激机体产生相应的抗体，并阻断完整毒素的结合。

　　内毒素(endotoxin)

　　指G-菌外膜中的脂多糖(LPS)成分，细菌在死亡后破裂或用人工方法裂解菌体后才释放。 G+菌细胞壁中的脂磷壁酸(LTA)具有LPS的绝大多数活性，但无致热功能。

　　(Gp:) 特 性

　　(Gp:) 外 毒 素

　　(Gp:) 内 毒 素

　　(Gp:) 化学本质

　　(Gp:) 蛋白质

　　(Gp:) 脂多糖

　　(Gp:) 来源

　　(Gp:) 由某些革兰氏阳性菌或阴性菌分泌

　　(Gp:) 由革兰氏阴性菌菌体裂解产生

　　(Gp:) 耐热性

　　(Gp:) 不耐热

　　(Gp:) 耐热

　　(Gp:) 毒性作用

　　(Gp:) 特异性。为细胞毒素、肠毒素或神经毒素，对特定的细胞或组织发挥特定作用

　　(Gp:) 无特异性，全身性。致发热、腹泻、呕吐

　　(Gp:) 毒性强弱

　　(Gp:) 强，往往致死

　　(Gp:) 弱，很少致死

　　(Gp:) 致热性

　　(Gp:) 对宿主不致热

　　(Gp:) 常致宿主发热

　　(Gp:) 免疫原性

　　(Gp:) 强，

　　(Gp:) 较弱，

　　(Gp:) 能否产生类毒素

　　(Gp:) 能

　　(Gp:) 不能

　　?

　　细菌外毒素和内毒素的特性比较

　　第三节 细菌毒力的增强与减弱

　　细菌毒力增强的方法 在自然条件下，回归易感动物(本动物或实验动物)是增强细菌毒力的最佳方法。

　　细菌毒力减弱的方法 在体外连续培养传代 在高于最适生长温度下培养 在含有特殊化学物质的培养基中培养 在特殊气体条件下培养 通过非易感动物 通过基因工程的方法去除基因或用点突变的方法使毒力基因失活，可获得无毒力菌株或弱毒菌株。

　　补充内容 菌血症：病原菌由局部侵入血流，但未在血流中生长繁殖，只是短暂的一过性通过血循环到达体内适宜部位后再进行繁殖而致病，称~。 败血症：病原菌进入血流后，并在血流和全身组织器官中大量生长繁殖，引起显著的全身症状。 毒血症：病原菌只在侵入的局部组织中生长繁殖且不进入血流，但其有毒产物(外毒素)进入血流引起全身症状。 脓毒血症：化脓性病原菌进入血流，在血流中生长繁殖，引起多个组织器官形成化脓病灶，称~。