胸苷酸激酶(Thymidine-Kinase-1-TK1)是恶性肿瘤预后判断的动态标志.ppt

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　　胸苷酸激酶(Thymidine Kinase 1，TK1)是恶性肿瘤 预后判断的动态标志 xx医院

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　　标题： 据2011年官方统计，在我国城市人口中，恶性肿瘤所致的死亡率为172人/10万，占全部死亡率620/10万的27.8 %，为死因的第一位;在县乡级，肿瘤所致的死亡率23.6%，也是第一位的。无疑，肿瘤是我国最重要的疾病，是医务人员面临的重大课题。

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　　标题： 当一个人被确诊为肿瘤时他和他的家人最关心如下问题：1，这个肿瘤恶性度如何?2，这一肿瘤是否转移了?3，肿瘤手术后是否复发，何时复发?4，用什么办法能有效治疗肿瘤?

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　　标题： 2007年，世界肿瘤学会第35届年会主题是胸苷激酶(Thymidine Kinase 1，TK1)的检测和临床应用。大会主席Topolcan认为这一标志可作为血液系统肿瘤和实体瘤的监测、长期随访，以及辅助和姑息化疗是否有效指标，建议在临床上作为常规应用

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　　标题： 胸腺嘧啶是DNA重要组成,1960年代提纯和确定了胸苷激酶，全称为腺苷三磷酸:胸苷 5，-磷酸转移酶( ATP: thymidine 5′-phosphotransferase),简称 胸苷激酶 TK，(EC 2.7.1.21)。

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　　标题： 嘧啶核苷酸合成有两条途径：一条是从头(de novo)合成通路，另一条是一步完成的补救途径 。TK有两个同工酶 ：细胞质中存在的胚胎TK(fetal TK)，又称为细胞质胸苷激酶，简称TK1，线粒体胸苷激酶，简称TK2。

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　　标题： 癌症最基本的特征是由癌基因突变所致的细胞生长失控，异常增殖。肿瘤的恶性行为和特殊的代谢密切有关，当肿瘤细胞快速增殖时，异常的嘧啶啶合成以补救途径为主，胸苷激酶TK1是该途径的关键酶，

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　　人TK1 空间结构图。P 环和套索闭环，N 和C 端位置显示在人TK1 单体结构图A 黄色示镁原子，灰色示锌原子。

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　　标题： 胸苷激酶还是一种特殊的细胞周期依赖酶，仅出现在细胞增殖期的S期。TK1水平和S期DNA合成速度密切相关。健康正常人血清胸苷激酶1(STK1) 含量极低预后差的肿瘤S期细胞增多，高恶性度的细胞S期增殖指数达46.9%，有人发现乳腺癌病人TK1活性比正常人高14倍。

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　　标题： 2007年，世界肿瘤学会第35届年会主题是胸苷激酶(Thymidine Kinase 1，TK1)的检测和临床应用。大会主席Topolcan认为这一标志可用于血液系统肿瘤和实体瘤的监测、长期随访，以及辅助和姑息化疗是否有效指标，建议在临床上作为常规应用。

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　　标题： 检测方法：目前，临床应用的血清非同位素TK1的检测有三种方法：①DiviTum 由瑞典 Biovica公司提供的高敏试剂ELISA药盒;TK1活性对照组值2.0～7.5U/L,平均4.3 U/L，cut-off值8 U/L，有的用国际单位IU/L表示，为了强调血清TK1常用STK1表示; ②由意大利DiaSorin公司提供的可在Liaison全自动分析仪用的血清TK1活性检测免疫化学药盒药盒。对照组值4～114DU/L, 平均43 DU/L; ③瑞典最近开发一种灵敏度和特异性高的血清学检测方法即点印迹/免疫增强发光检测系统(ECL dot blot )， 血清TK1浓度正常范围﹤2pM。灵敏度高。

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　　标题： 临床应用研究 (一)，血液系统肿瘤： 2009年Stilgenbauer等德国、奥地利专家讨论109例慢性白血病，其中103例在应用阿仑单抗(alemtuzumab)治疗，探讨了TK1和预后的关系。发现：所有病人中34%对药物有反应，但无论用药与否，TK1浓度和患者存活的关系用存活图展示。

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　　CLA存活模式图，纵座标为存活率，蓝色曲线代表TK1〈26.5U/L(45例)平均存活29个月,金黄色线代表TK1〉26.5U/L(47例)平均存活14.7个月(P〈0.001〉

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　　标题： V.Euler等作了203条犬类动物实验研究。对照组：健康犬30条，(CUT-OFF值〈7U/L), 14条细菌感染犬;病理组：患白血病(LEUK)犬35条，患恶性淋巴瘤( ML) 犬84条，非血液系统肿瘤50条。犬龄1～12年(平均7.6年)，结果TK>30U/L平均存活期1.5个月, TK<30U/L平均存活期9.5个月。

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　　标题： O`Neil分析了在确定急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性髓性白血病的预后价值，对照组49例，TK1的水平在不同年龄、种族、血型之间无差别。细胞增殖期，从G1到S期，TK1增加10～20倍，直至M期才快速下降。

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　　ALL和对照组TK1活性比较，a：放免法，b：免疫化学法(资料来自4个不同实验室)

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　　标题： Konoplew检测了117例慢性淋巴系统白血病(CLL)，CLL后预后差别很大。预后指标在CLL临床中有特殊价值。用COX风险指数法罗列影响CLL存活的17个项目。比较两个配对指标对生存率的影响，如P﹤0.05 说明该配对指标对生存率有显著影响。表中，TK1和Richter syndrome, P值分别为0.02和0.01。在患CLL病人中，伴Richter syndrome意味CLL伴弥漫性组织细胞性淋巴瘤，预后极差。研究结果表明TK1升高是CLL恶化复发的最有价值的指标，远强于学术界提出的其他预后指标，作者认为TK1的出现对估计CLL预后有里程碑意义?。

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　　表2全部存活病人多变量COX结果

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　　标题： Topolcan联合了六家在美的实验室，做了一个样本量达1087例多种肿瘤的TK1试验。肿瘤病人中355例为血流系统肿瘤，732例实体瘤，肿瘤病人至少随访2年。对照组340例(包括100例健康者，100例感染者，100例病毒感染者，40例自身免疫病者)。对照组TK1在4～54IU/L，在病毒感染者有所增加。TK1值低的25%人群5年存活率远高于TK1值高的25%人群。

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　　90例乳腺癌病人在出现临床复发恶化前3个月，6个月，9个月时，TK值(IU/l)

　　70例直肠癌病人在临床复发、恶化出现前3个月，6个月，9个月时，TK值(IU/l)

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　　标题： (二)乳腺癌的大样本研究Broet联合六个研究所作了一个详细的TK1的研究，调查了1692例术前乳腺癌病人，平均随访82个月，其中857例是淋巴结阴性患者，所有患者均接受了化疗。在随访的病人中,超过判断值的病人169例局部复发，387例有转移，43例发现了第二处癌症，374例死亡。在全部病人中，85.5±0.9%病人活60个月,71.1%病人存活达120个月。

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　　标题： S.Gronowitz研究了224例女性患者作了COX风险评估，其中未转移乳腺癌病人160例(46～67岁)，对照组64例为良性乳腺病人(25～46岁)，243例健康献血者。所有病人均在术前采血，且未接受化疗。术后至少随访三年。

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　　标题： 统计结果显示①5%～95%对照组TK1活性在2.0～7.5U/L(平均4.3 U/L), 变异系数为8.6%。②TK1和良恶性乳腺病呈线性相关，y=3.9+0.04x。乳腺癌病人显著高于良性乳腺病者，ROC曲线下面积分别为0.5和0.4,判断值8.0 U/L，占全部乳腺病人70。③TK1高者(〉8U/L或〉80DU/L)比TK1低的(〈8U/L或〈80DU/L)复发更早,存活期短。且两者差异有极显著意义。用多变量分析法，这一差异和肿瘤分级、无雌二醇受体、无孕酮受体预后判断价值相一致，高于有无血管浸润。

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　　标题： 英国的Beresford同意肿瘤细胞增殖是肿瘤生长的观点。肿瘤预后可以根据肿瘤大小、有无淋巴结涉及、肿瘤分级、激素受体等估计，但是肿瘤细胞增殖率提供了更多关于进展和恶化的有用的信息，并且能指导治疗。增殖率的测定能区别哪些易复发和恶化的病人，需要系统全身治疗。

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　　标题： 瑞典的Carlsson等在2009年发表了评估乳腺癌的TK1作用的专题论。他们研究认为手术后四周TK1的AUC为0.56,当复发转移时的TK1的AUC为0.73 (95% CI 0.65-0.80，P=0.0001))。复发转移病人TK1大大高于术后未见复发转移者。

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　　标题： Her-2阳性、雌激素受体阴性、孕酮受体阴性都是公认的乳腺癌预后差的因素，伴有上述因子的病人TK1相对较高，特别需要指出的是上述因子只能通过病理检验才能确定，而TK1是由血清测得，无创、方便、价格低廉，可以动态监测，更适宜临床应用。

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　　标题： (三)肺癌的研究：肺癌是常见的癌症，特别非小细胞肺癌(NSCLC占所有肺癌的75～80%)和小细胞肺癌SCLC。肺癌是凶险的疾病,每年死于肺癌达110万,70%非小细胞肺癌进程很差,即使I期，5年生存率也只有60～70%，在IIIB 和 IV期,只有5%活过5年。

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　　标题： 2010年德国的Holdenrieder全面描述了TK1在诊断、治疗监测、和预后判断中的作用。该研究采集了181例确诊的肺癌病人，其中小细胞肺癌53例，128例非小细胞肺癌，40例良性肺部疾病，44例无肺部疾病的良性病人，29例健康对照者。

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　　标题： 和TK1同时测定了CEA、CYFRA 21-1、NSE、前胃泌素肽(ProGRP)，癌症病人TK(中位值4.2 U/L) ，对照组TK(中位值 2.5 U/L), 良性肺腑病人和癌症病人TK差别不大。对于NSCLC, 较好的诊断指标是：CYFRA 21-1 (AUC 88.2%), NSE (AUC 86.4%),和 CEA (AUC 82.9%);但TK1在预后判断中价值较大，在随访中发现：当TK≥20 U/L，病人多数存活时间3～4个月,最长﹤10个月，当病人TK<20 U/l时,病人存活时间可长达两年以上。

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　　不同TK1肺癌患者，不同生存率。TK1≥20U/L时，存活率<10个月;TK1≥20U/L时，存活率>24个月

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　　标题： ((四)其他肿瘤 瑞典的Nisman研究过TK1在肾癌复发中的作用。研究对象共计163例，116例行手术切除的肾癌患者肾切除后病人随访1～110个月(平均33个月)，以20例健康者和27例良性肾脏病者作对照组。和对照组相比，肾癌患者TK1普遍较高，13～37比20～108，P=0.03，107例RCC病人中有13例(16.1%)在随访期发现转移,其中7例死亡。TK1的ROC曲线面积0.52±0.10,判断值为170DU/L,敏感性38.5%,特异性89.7%。存活5年的病人90%在正常水平，复发病人TK1﹥170DU/L。

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　　标题： Li等采用常规临床标本，食管(101例)和贲门癌39例，非小细胞肺癌157例，发现STK1水平与食管癌患者肿瘤大小T值和临床分期相关。非小细胞肺癌患者STK1水平与肿瘤分级，肿瘤大小T-值，临床分期相关。 鳞状小细胞肺癌患者的STK1值高于腺癌(P =0.024)。并且复发患者STK1水平更高。

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　　标题： 总结:国内外学术界近十余年来,针对TK1作为肿瘤预后标志方面作了大量的研究工作，总结如下：一，肿瘤的恶性行为和特殊的代谢密切有关，以满足其异常快速增殖性增长需要。胸苷激酶反映了肿瘤增殖时主要嘧啶合成途经-补救途径的关键酶的活性，本文收集了多种肿瘤，大量的病人，所有的资料都表明，TK1是有特殊价值的S期增殖标志，能用于监测和随访肿瘤病人，当肿瘤细胞快速增殖时，该酶显著升高。

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　　标题： 二，TK1升高和肿瘤恶化的关系得到了细胞试验、动物实验和大量临床资料的验证：国内外论文都表明一致的规律：不管什么肿瘤，当血清TK1处于正常状态，意味肿瘤处于稳定期或缓解期，TK浓度或活性升高，肿瘤复发，预后较差，生存期明显短于TK1活性或浓度低者，且有显著统计学意义。这一结论已为肿瘤学术界所公认，成为共识。35届世界肿瘤大会经专家讨论建议在肿瘤诊治中，作为常规检测项目，定期检查。

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　　标题： 为了进一步探讨TK1在判断预后的价值，不少研究都做了COX比例风险回归模型分析，这是1972年提出并应用于肿瘤预后评估。本综述中引用了多种肿瘤的COX报告，这些报告除了TK1外，比较了大量的公认的影响预后的因素，统计结果表明TK1属于风险率最高的风险率因子， TK1和一些肿瘤固有的预后差的病理因素，如年龄、肿瘤分级等，以及众所周知的公认预后因素比较，其风险率和CLL是否存在Richter syndrome及乳腺癌PR、ER、erb-b2基因缺失等公认的高危因子一致。

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　　标题： TK1是一个独立的动态的预后标志。该标志和肿瘤类型无关，只反映增殖速度和肿瘤恶化程度。临床经验表明，TK1主要用于预后评估，令学术界倍感兴趣的是该标志是动态的，其敏感性取决病情，恶化程度越高，敏感性越高。TK1有还有预测价值。在恶化症状出现3个月、6个月甚至9个月前，即出现变化，可提醒临床及时采取措施。临床试验表明，当特异性为95%时，肿瘤恶性度高时，敏感性>70%，可靠性较大。

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　　标题： TK1也是制订临床抗肿瘤治疗方案的有效依据。世界肿瘤大会和随后出现的大量临床结果都表明：肿瘤术后如TK1不高，可不必使用有强毒副作用的化疗药物。如使用抗癌治疗时TK1逐渐降低说明治疗有效，TK1不降甚至升高，意味治疗无效。

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　　标题： 谢谢!