第八章 镇痛药.ppt

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　　正文： 药理学 ( PHARMACOLOGY )

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　　正文： 第八章　镇痛药 ( Analgesics )

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　　正文：

　　1.掌握吗啡、哌替啶的作用、临床应用、不良反应和禁忌证 2.理解喷他佐辛的作用特点和临床应用 3.了解可待因、芬太尼、阿法罗定、美沙酮、丁丙诺非、布桂嗪、萘福泮、曲马朵、罗通定的作用特点和临床应用 4.了解滥用镇痛药的危害性

　　【学习目标】

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　　标题： 临床案例

　　正文： 1.某男性患者，30岁，极度消瘦。急诊时处于昏迷状态，检查：病人瞳孔极度缩小，两侧对称呈针尖样大小，呼吸深度抑制(5次/分)。根据病人症状和体征应考虑： (1)是何种药物中毒? (2)抢救应选择什么药物效果较好? (3)如何给药?应注意什么?

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　　疼痛是机体受到伤害性刺激后，经痛觉传入纤维传至大脑皮层产生的一种感觉，也是多种疾病的常见症状。疼痛不仅使患者感到痛苦，还可引起生理功能的紊乱，甚至发生休克。因此，适当应用镇痛药以缓解疼痛，防止生理功能的紊乱和休克的发生是十分必要的。疼痛通常分为两类：一类为快痛，即剧痛或锐痛，宜选用成瘾性镇痛药，如吗啡、哌替啶等;另一类为慢痛，即钝痛，宜选用解热镇痛抗炎药，如阿司匹林等。

　　疼痛分类

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　　正文： 镇痛药是一类作用于CNS缓解疼痛的药物。用于各种原因引起的急、慢性疼痛。最早使用的镇痛药是来自于罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片。与解热镇痛药相比，长期使用后易产生耐受性和依赖性，易导致药物滥用及停药戒断症状。因此，这类药物又被称为麻醉性镇痛药。因目前临床应用的镇痛药主要涉及阿片类镇痛系统，故也称为阿片类镇痛药。

　　概 述

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　　标题： 第一节　阿片生物碱类镇痛药

　　正文： 阿片(opium)为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有20多种生物碱。按其化学结构不同分为两大类，以吗啡为代表的菲类和以罂粟碱为代表的异喹啉类，吗啡为阿片镇痛的主要成份，而罂粟碱具有扩张血管和松弛平滑肌的作用。

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　　正文： 吗啡是阿片类镇痛药的经典代表药，镇痛作用强大，抑制呼吸、镇静和欣快等中枢作用明显，长期用药易产生耐受性和依赖性。

　　吗啡(Morphine)

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　　脑啡肽镇痛作用机制示意图

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　　正文： 当机体受到疼痛刺激后，可使感觉神经末梢释放兴奋性递质(P物质)，该递质与接受神经元上的P物质受体结合，将痛觉冲动传入脑内，引起疼痛。含脑啡肽的神经元释放内源性镇痛物质内阿片肽(脑啡肽)，与感觉神经末梢上的阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物质，阻止痛觉冲动传入脑内，产生镇痛作用。

　　吗啡镇痛作用机制

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　　正文： 【体内过程】 吗啡口服易吸收，首关消除明显，生物利用度低，常采用注射给药。血浆蛋白结合率为25%，游离型吗啡可迅速分布于肝、脾、肾、肺等组织器官。吗啡可通过胎盘进入胎儿体内，仅有少量可通过血-脑脊液屏障,但足以发挥中枢性镇痛作用。主要在肝代谢，经肾排泄，亦有少量经乳汁排出。t1/2为2.5-3小时。

　　吗 啡

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　　正文： 【作用】 1.中枢神经系统 (1)镇痛镇静：镇痛作用范围广，对各种疼痛均有强大的镇痛作用，对持续性慢性钝痛的作用强于间断性锐痛，一次用药可维持4-6小时。吗啡还有明显的镇静作用，可改善疼痛患者的紧张、焦虑、恐惧情绪，提高对疼痛的耐受力。随着疼痛的缓解和情绪稳定，部分患者可产生欣快感，常会促使患者渴望再次用药以致成瘾。

　　吗 啡

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　　正文： 【作用】 1.中枢神经系统 (2)抑制呼吸：对呼吸中枢有很强的抑制作用，治疗量即可抑制呼吸，使呼吸频率减慢、潮气量降低。剂量增大，呼吸抑制作用增强。呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。 (3)镇咳：抑制咳嗽中枢，产生镇咳作用。 (4)其他：兴奋动眼神经缩瞳核，产生缩瞳作用。针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征。可兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶心、呕吐。

　　吗 啡

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　　正文： 【作用】 2.平滑肌 (1)胃肠道：吗啡能提高胃肠道平滑肌和括约肌张力，肠内容物停留时间延长;还能抑制消化腺分泌，加之中枢抑制作用使便意迟钝，易引起便秘。 (2)胆道：治疗量吗啡能使胆道括约肌收缩，胆道排空受阻，胆囊内压明显升高，甚至诱发胆绞痛。 (3)其他：吗啡可提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难、尿潴留;大剂量诱发或加重哮喘;可对抗缩宫素对子宫的兴奋作用，延长产程。

　　吗 啡

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　　正文： 【作用】 3.心血管系统：较大剂量的吗啡扩张阻力血管和容量血管，引起直立性低血压，该作用与其促进组胺释放和抑制血管运动中枢有关。抑制呼吸使二氧化碳潴留，引起脑血管扩张，颅内压增高。

　　吗 啡

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　　正文： 【临床应用】 1.镇痛：吗啡对各种疼痛均有效，但反复应用易致成瘾。临床主要用于其他镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤、癌症及手术疼痛等。对心肌梗死引起的剧痛，若血压正常，可用吗啡镇痛。对内脏平滑肌痉挛引起的绞痛(胆、肾绞痛)，应与解痉药阿托品合用。

　　吗 啡

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　　正文： 【临床应用】 2.心源性哮喘：心源性哮喘除应用强心苷、氨茶碱和吸氧等措施外，静脉注射小剂量吗啡可获得良好效果。其作用机制可能是：①抑制呼吸中枢，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸变慢变深，缓解呼吸急促症状;②扩张外周血管，减少回心血量，减轻心脏前、后负荷，有利于消除肺水肿;③镇静作用可消除病人因窒息所致的恐惧不安情绪。 3.止泻：用于急、慢性消耗性腹泻，以减轻症状。常用阿片酊或复方樟脑酊。

　　吗 啡

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　　正文： 【不良反应】 1.副作用：治疗量吗啡可引起眩晕、嗜睡、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压、呼吸抑制等。 2.耐受性和成瘾性：连续反复应用易产生耐受性和成瘾性。成瘾者一旦停药可在6-10小时出现戒断症状，表现为烦躁、不安、失眠、疼痛、流涕、流泪、出汗、呕吐、腹痛、震颤、甚至虚脱、意识丧失等。阿片类镇痛药应按国家颁布的《麻醉药品管理办法》严格管理。

　　吗 啡

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　　正文： 【不良反应】 3.急性中毒：吗啡应用过量可致急性中毒，主要表现为昏迷、呼吸深度抑制(2-4次/分)、瞳孔缩小呈针尖样，也称吗啡中毒三联症状，还可出现血压下降、紫绀等。呼吸麻痹是中毒致死的主要原因。中毒解救可静脉注射阿片受体拮抗药纳洛酮，并采用人工呼吸、吸氧及补液以维持病人呼吸循环功能。

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　　正文： 【禁忌证】 ①因吗啡可通过胎盘和乳汁，抑制胎儿和新生儿呼吸，甚至成瘾，故禁用于分娩止痛、哺乳妇及新生儿等。②禁用于支气管哮喘、肺源性心脏病患者，以免支气管收缩和呼吸抑制而加重缺氧。③因吗啡扩张脑血管，使颅内压升高，加剧脑出血的危险，禁用于脑外伤、颅内高压患者。④肝功能不全患者禁用。

　　吗 啡

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　　正文： 【药物相互作用】 乙醇、镇静催眠药、麻醉药、抗精神病药、三环类抗抑郁药和抗组胺药可加重吗啡的中枢抑制作用。

　　吗 啡

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　　标题： 可待因

　　正文： 可待因(codeine)在阿片中含量约为0.5%。口服易吸收，大部分经肝代谢。作用与吗啡相似，镇痛作用为吗啡的1/12，用于中等程度疼痛的止痛;镇咳作用为吗啡的1/5，主要用于剧烈干咳。呼吸抑制作用较轻，欣快感及成瘾性弱于吗啡，但长期应用仍可致成瘾。

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　　标题： 第二节　人工合成镇痛药

　　正文： 阿片生物碱类镇痛药易产生成瘾性和呼吸抑制，故临床应用受限。人工合成镇痛药哌替啶、阿法罗定、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛等，化学结构与吗啡不同，但仍含有吗啡镇痛的基本结构。因成瘾性较吗啡小，常作吗啡的代用品，在临床上应用广泛。

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　　正文： 1973年，在人工合成阿托品样类似物时发现哌替啶具有吗啡样作用。 本药的药理作用与吗啡基本类似。主要激动阿片受体而发挥镇痛、镇静、欣快、抑制呼吸、扩张血管和抑制免疫作用，但其效价强度仅为吗啡的1/10。

　　哌替啶(Pethidine，度冷丁)

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　　正文： 【体内过程】 口服易吸收，皮下或肌内注射吸收快，临床常用肌内注射。血浆蛋白结合率约60%，可通过胎盘。主要经肝转化为哌替啶酸及去甲哌替啶，后者有中枢兴奋作用，可能与哌替啶中毒发生的惊厥有关。代谢产物由肾排泄，t1/2约3小时。

　　哌替啶(Pethidine，度冷丁)

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　　正文： 【作用】 为阿片受体激动药，作用与吗啡相似而较弱。 1.镇痛镇静：镇痛作用为吗啡的1/10，作用持续时间2-4小时。可消除患者的紧张、焦虑、烦躁不安等情绪反应,欣快作用较吗啡弱。 2.抑制呼吸：抑制呼吸中枢，等效镇痛剂量抑制呼吸程度与吗啡相当，但作用持续时间短，一般2小时后逐渐恢复。

　　哌替啶(Pethidine，度冷丁)

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　　正文： 【作用】 3.兴奋平滑肌：哌替啶对平滑肌作用较吗啡弱而维持时间短。兴奋胆道括约肌，使胆道内压升高;提高胃肠道平滑肌和括约肌张力，但作用时间短，不引起便秘;大剂量使支气管平滑肌收缩;与吗啡不同，对妊娠末期子宫的节律收缩无明显影响，故可用于分娩止痛。 4.扩张血管：治疗量能扩张血管，引起直立性低血压。因呼吸抑制使体内二氧化碳蓄积，脑血管扩张致颅内压增高。

　　哌替啶(Pethidine，度冷丁)

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　　正文： 【临床应用】 1.急性锐痛：常替代吗啡用于创伤、手术后疼痛、晚期癌症等各种锐痛;胆、肾绞痛需合用解痉药阿托品。用于分娩止痛时，临产前2-4小时内不宜使用。 2.麻醉前给药：哌替啶的镇静作用可消除患者术前紧张、恐惧情绪，减少麻醉药用量。 3.人工冬眠：哌替啶与氯丙嗪、异丙嗪配伍组成冬眠合剂，用于人工冬眠疗法。 4 .心源性哮喘：可替代吗啡，治疗心源性哮喘。

　　哌替啶(Pethidine，度冷丁)

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　　正文： 【不良反应】 1.副作用：治疗量可引起眩晕、恶心、呕吐、心悸和直立性低血压等。 2.成瘾性：较吗啡轻，但仍需按照《麻醉药品管理办法》控制使用。 3.急性中毒：可出现昏迷、呼吸抑制，偶有震颤、肌肉痉挛，甚至惊厥。纳洛酮可对抗呼吸抑制，但不能对抗中枢兴奋症状，中毒解救时可配合抗惊厥药。

　　哌替啶(Pethidine，度冷丁)

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　　正文： 【药物相互作用】 1.纳洛酮、尼可刹米、烯丙吗啡可降低哌替啶的镇痛作用;而巴比妥类、吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、硝酸酯类抗心绞痛药等可增强哌替啶的作用。 2.哌替啶可增强双香豆素的抗凝作用，合用时后者应按凝血酶原时间调整用量。

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　　哌替啶(Pethidine，度冷丁)

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　　正文： 芬太尼(fentanyl)为强效镇痛药。镇痛作用比吗啡强100倍，约为哌替啶的650倍。作用迅速，维持时间短。可用于各种剧痛;与氟哌利多配伍用于神经安定镇痛术;与全身麻醉药和局部麻醉药合用，可减少麻醉药用量。 主要不良反应有眩晕、恶心、呕吐及胆道括约肌痉挛。大剂量可引起肌肉僵直，静脉注射过快易致呼吸抑制。成瘾性较小。支气管哮喘、脑肿瘤、颅脑损伤及2岁以下小儿禁用。

　　芬太尼(fentanyl)

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　　正文： 阿法罗定为短效镇痛药。镇痛作用不及哌替啶，但作用快，维持时间短，皮下注射5分钟后显效，可维持2小时。主要用于短时小手术的止痛及泌尿科器械检查等;也可用于胃肠道、泌尿道平滑肌痉挛性疼痛，需合用阿托品。不良反应可见眩晕、无力、多汗等，呼吸抑制作用和成瘾性较轻。

　　阿法罗定(alphaprodine)

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　　正文： 美沙酮为阿片受体激动药。镇痛作用强度与吗啡相似，但作用维持时间比吗啡长。耐受性与成瘾性发生较慢，停药后戒断症状较轻。本药特点是口服与注射给药效果相似。主要用于创伤、手术及晚期癌症所致的剧痛;也用于吗啡和海洛因成瘾者的脱毒治疗。因作用持续时间长，禁用于分娩止痛。

　　美沙酮(metadone)

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　　正文： 【作用和临床应用】 喷他佐辛具有镇痛、镇静和呼吸抑制作用。既可激动k受体和σ受体，呈现镇痛、呼吸抑制等作用;又可拮抗μ受体，与吗啡合用时能减弱吗啡的镇痛作用。成瘾性小，故未列入麻醉药品管理范围。其镇痛作用为吗啡的1/3，呼吸抑制作用为吗啡的1/2，适用于各种慢性钝痛。

　　喷他佐辛(pentazocine)

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　　标题： 第三节　其他镇痛药

　　正文： 曲马朵(tramadol) 曲马朵为阿片受体激动药。口服20至30分钟起效，作用维持4至8小时。镇痛效果好，作用强度约为吗啡的1/3。无呼吸抑制作用，成瘾性小。可用于中、重度急慢性疼痛及外科手术、癌症疼痛。不良反应可见眩晕、恶心、呕吐、多汗、疲劳等，长期应用也可产生成瘾性，宜慎用。

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　　正文： 罗通定为防己科植物华千金藤中提取的主要生物碱，化学上属于左旋四氢帕马丁，现可人工合成。有镇痛、镇静、催眠及安定作用。镇痛作用弱于哌替啶，强于解热镇痛抗炎药。临床用于胃肠道及肝胆系统疾病所致的钝痛，也可用于痛经、分娩止痛及伴有失眠的头痛病人。本药无成瘾性，大剂量可抑制呼吸，偶有眩晕、恶心和锥体外系反应。

　　罗通定(rotundine)

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　　正文： 纳洛酮(naloxone) 纳洛酮化学结构与吗啡相似，与阿片受体亲和力强，能拮抗各型阿片受体。本身无明显药理活性，但对吗啡中毒者，能迅速翻转吗啡的作用。临床用于：①阿片类镇痛药急性中毒，解救呼吸抑制和改善中枢症状;②解救乙醇中毒;③吸毒成瘾者的鉴别诊断。

　　阿片受体阻断药

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　　正文： 1.何谓镇痛药?滥用有何危害性?如何管理和使用? 2.吗啡对哪些疼痛有效?临床应用时有何限制?为什么? 3.某支气管哮喘患者，腹部剧烈疼痛，确诊为胆绞痛。能否用阿片类镇痛药止痛?为什么? 4.吗啡和哌替啶能否用于分娩止痛?说明用药依据? 5.心源性哮喘和支气管哮喘是否都能用吗啡治疗?为什么?

　　思考题

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　　标题： 答案

　　正文： (1)吗啡急性中毒表现特点是“三联症” (呼吸深度抑制、昏迷、针尖样瞳孔) (2)急救措施： 使用吗啡拮抗药(纳 洛酮)与阿片受体的亲和力强，但 无内在活性能迅速解除吗啡急性中 毒 (3)肌内或静脉注射，可根据情况反复 给药