药物化学（一）.ppt

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　　药物化学

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　　Agenda

　　药物发现整体框架: 药物作用的靶标、知识价值、首创药物、模拟创新、双靶标药物、老药新用 药物筛选与设计(先导化合物的发现与优化、单克隆抗体，计算机辅助设计) 药代动力学PKPD(药代过程、动力学参数、吸收、分布、转化、消除;前药、软药) 药物的构效关系(药效团、毒性基团、构象、结构解析、定量构效、活性测定) 心血管类药物(钙通道阻滞剂、钠钾通道阻滞剂、血管紧张素、NO供体、强心药、调血脂药) 中枢神经系统 抗癌药物(抗代谢药、DNA药物、抗微观蛋白剂、分子靶向药、个体化治疗)

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　　民间医学偶然发现

　　生物测定

　　发现苗头化合物

　　Hit to Lead

　　1980以前主要模式：

　　Phase III

　　Phase II

　　Phase I

　　Preclinical Development

　　Drug Candidate

　　Lead optimization

　　发现新靶标

　　确认新靶标

　　1980~

　　上市

　　研究阶段(Research)

　　开发阶段(Development)

　　原料药、制剂 药效、药代药动、安全性

　　1.1 药物发现模式

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　　以表型为基础的研究模式

　　以生物靶标为核心的研究模式

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　　(Gp:) Candidate Drug

　　(Gp:) First in human

　　(Gp:) Drug safety and dosage

　　(Gp:) Efficacy

　　Launch

　　Phase III

　　Phase II

　　Phase I

　　Target Identification

　　LeadGeneration

　　Lead Optimisation

　　Preclinical Development

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　　$$$$ - $$$$$$$$$$$$$$

　　Paul et al, Nature Reviews Drug Discovery, 2010, 9, 203

　　High Risk, High investment, High reward >$1 billion, 12 years! Development is far more expensive than discovery – don’t fail late Discovery bottlenecks Validated targets Quality Hits & subsequent Leads Optimisation of the Leads Only quality compounds should leave Discovery (前面10%的贡献度决定后面90%的命运)

　　1.2 Drug Discovery Process

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　　Frearson et al. Trends in Parasitology 2007

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　　1.2.1 交通灯系统评估药物靶标

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　　首创药物和模拟创新药物

　　模拟创新必要性： 首创药物有巨大的优化空间 路径清晰，成功率高 克服耐药性 IP

　　Sidenafil (Viagra)

　　Vardenafil

　　Udenafil

　　靶标：PDE5 (phosphodiesterase type 5)

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　　双靶标药物

　　多种药物组合 作用于多靶标的单一化合物 (表12-3) 两个受体的调节剂：如GPCR 两个酶的抑制剂：如Kinase活性位点结构相似 作用于受体和酶的双功能分子 作用于受体与转运蛋白/离子通道的双功能分子

　　Lapatinib (breast cancer)：EGFR/HER2 kinase 抑制剂

　　Terbogrel(抗血栓)：抑制血栓烷A2合成酶和血栓烷A2受体

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　　老药新用(New Drug Indication)

　　杂泛性(Promiscuity) Selective Optimization of side activity (SOSA) 药物有适宜的物理化学性质 良好的药代动力学性质 安全性 优化的结构/活性新颖性

　　5-HT

　　从抗菌药到提高认知能力药物 磺胺化合物发现5-HT6A受体拮抗剂

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　　1800s: 化学手段提取有效成分(阿片--〉吗啡; 茶叶--〉咖啡因) 1960s: 从天然产物中筛选 1970s: 计算化学，例如定量构效关系 1980s: 基于结构的药物发现(SBDD) 1990s: 组合化学，高通量筛选(HTS) 2000s: 基于片段的药物发现(FBDD)

　　1.2.2 药物筛选

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　　Where Do Leads Come From?

　　Leads

　　(Gp:) Structural & Fragment-based methods

　　(Gp:) Fast Followers – “me-too”

　　(Gp:) Viagara

　　(Gp:) HTS

　　(Gp:) Virtual Screening (predictive)

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　　不适宜的苗头化合物：非特异性作用、药代动力学不合理、物化性质差、毒副作用大、作用机制不明、没有获得专利的可能性。 活性并非苗头化合物的唯一指标。 配体效率：

　　LE = RTln(KD)/HAC LE improves from ~0.3 to ~0.5 during hits to leads (H2L)

　　1.2.3 苗头化合物?先导化合物 (hit to lead)

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　　先导化合物或HTS苗头化合物标准

　　对比药物化学总论p558表12-1

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　　提高活性和选择性: 对同源蛋白或蛋白亚型, i.e., homolog/isoform, 是否有作用? ?副反应 细胞和功能性试验评估活性：亲和力≠生物功能 代谢稳定性：克隆的人细胞色素P450，试验是否是重要的CYP亚型的底物、诱导剂或抑制剂。肝微粒体和肝细胞温孵试验评价代谢类型及速率 整体动物的初步药代动力学：啮齿动物或犬评价口服生物利用度(bioavailability)，化合物在血浆中浓度和时间关系(Cmax,Tmax,AUC)，消除半衰期和清除率等 溶解性和化学稳定性：调整分子的亲水-亲脂性，消除化学不稳定结构。 安全性：高于药理有效浓度(剂量)下试验化合物的不良反应/毒性，进行细胞毒试验和对心肌hERG钾离子通道抑制试验。

　　1.2.4 先导化合物优化(LO)

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　　Ligand & Drug

　　A Drug… Meets (unmet) medical need Not adversely toxic for the disease it is treating Potent in vivo, appropriate duration of action : low dose Selective for the target(s) Can be manufactured readily (acceptable cost of goods) Patentable A Ligand (eg inhibitor, lead)… High affinity for the target in vitro Depends on optimal molecular properties (shape, electronics) for interaction with the active site – determined by Structure Activity Relationships (SAR)

　　All depend on the physiochemical properties, i.e., structure of the compounds

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　　The Heart of Drug Discovery

　　(Gp:) Enumeration of all molecules being considered for synthesis

　　(Gp:) Analyse

　　(Gp:) Design

　　(Gp:) Make

　　(Gp:) Test

　　(Gp:) Analyse

　　(Gp:) Exclusions based on type of molecules being sought

　　(Gp:) Make (synthesis)

　　(Gp:) Physical quality crucial !

　　(Gp:) Test

　　(Gp:) Quality data critical !

　　(Gp:) Multiple property calculations

　　(Gp:) Design

　　(Gp:) Compound quality set

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　　Lead Generation

　　Target ID & Selection

　　Hit Identification

　　Lead Identification

　　Lead Optimisation

　　Candidate Drug

　　HI

　　LI

　　LO

　　Lead Generation

　　(Gp:) HI Phase Clone & express target Build a screening cascade Create chemical equity (Hit Identification strategy) Characterise & select preferred chemical series Progress TV & start developing PD models

　　(Gp:) LI Phase Expand chemistry Deliver 1-3 chemical series (or terminate) Characterise series & de-risk Understanding target PKPD Early safety (expt. & in silico)

　　3 – 4 years

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　　正文： 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品(新药审批办法) 新化学实体 NCE (new chemical entities) 首次成为药品的新化学结构

　　1.2.5 New Drugs

　　1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 潜在NCE 2、临床前研究，获得 IND(investigational new drug) 西药临床前22项(新药证书，25项) 中药临床前19项(新药证书，22项) 3、临床试验(或临床验证)，获得 NDA(new drug approval) Phase I: 20-30例健康受试者 Phase II: 不少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者 4、上市后研究，临床药理 一类试生产期，Phase IV: >2000例

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　　发现

　　I 期

　　II 期

　　III 期

　　IV 期

　　政府审批

　　临床前 研究

　　临床实验

　　平均约15年

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　　Nature Reviews Drug Discovery 12, 569 (2013)

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　　Top drugs and companies by sales in 2017

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　　定义： 药物化学(Medicinal Chemistry)是建立在化学学科和医学、生物学科基础上，设计、合成新的活性化合物，研究构效关系，解析药物的作用机理，创制并研究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科。 设计、合成、作用机理、开发新药 研究任务： 现有的化学药物：化学结构、理化性质、合成方法、代谢、作用机理、构效关系 新药研究：开发新药的途径和方法，设计新药的原理和方法，开发高效、高选择性、低毒的新药

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　　发展前景 与化学学科有关(化学结构、药物制备、构效关系;相关学科：有机化学、晶体学、光谱学、物理化学、计算化学…) 与生物学科渗透(作用机理、药效评价、药物毒性、药物作用靶点;相关学科：生物化学、药理学、分子生物学、细胞学、毒理学、免疫学、生理学、病理学…) 应用计算机技术

　　新药研发是一项系统工程，涉及多个学科

　　分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学

　　药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学

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　　新药研发热点 新靶点(targets) : 细胞(化疗)，受体(receptors), 酶(enzymes), 核酸(nucleic acids), 三维结构的结合口袋(binding pocket, active site) 基于基因的药物 新的设计手段 新的合成与筛选手段 (组合化学和高通量筛选，片段筛选--〉新化学实体(New chemical entities, NCE) 重大疾病： 心脑血管、癌症、艾滋病、中枢神经系统(CNS)、老年病、病毒感染。。。

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　　化学名称

　　IUPAC Name：

　　SMILES：

　　2. 国际非专利药名(世界卫生组织WHO推荐) International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances， INN) Atovastatin 3. 中国药品通用名称 4. 商标名: Lipitor (年销售额140亿美元)

　　(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)- 5-(propan-2-yl)- 1H-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid

　　1.3 药物名称