药物化学 中枢神经系统药物.ppt

　　药物化学

　　中枢神经系统药物 Central nervous system drugs

　　中枢神经系统和血脑屏障

　　第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics

　　镇静药是使服用者引起安静或思睡状态的药。催眠药是引起类似正常的睡眠的药物。

　　只有连续长期无法成眠者才算患有失眠症。失眠的发病率很高，据国外资料调查显示，美国人群中失眠发生率为32%～35%，日本为20%。

　　镇静催眠药与剂量的关系

　　小剂量 镇静

　　中剂量 催眠

　　大剂量 麻醉

　　过剂量 死亡(自杀)

　　例：苯巴比妥的用法

　　镇静催眠药的分类

　　1.巴比妥类 (20世纪初)

　　按化学结构分(出现年代)：

　　2.苯二氮卓类(60年代)

　　3.其它类(90年代)

　　(异戊巴比妥)

　　(地西泮)

　　(唑吡坦)

　　常见的巴比妥类镇静催眠药

　　常见的巴比妥类镇静催眠药

　　当5位取代基为饱和直链烷烃或苯环时，不易被代谢氧化，为长效药物，如苯巴比妥。

　　当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，易被代谢氧化，为短效药物，如海索比妥。

　　化学名：5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮[5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione]

　　异戊巴比妥 amobarbital

　　注：(1H,3H,5H)是添加氢，实际上2,4,6位上也添加了氢。但由于1，6位或2,3位或4,5位是同时添加的。只用其中一个表示就可以了，所以用(1H,3H,5H)表示。

　　结构特点： 1) 环丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物 2)5位被乙基和异戊基双取代

　　异戊巴比妥 amobarbital

　　理化性质： 1) 酸性 2)水解性 3)鉴别反应 -与金属离子反应

　　异戊巴比妥 amobarbital

　　理化性质：1) 酸性

　　异戊巴比妥 amobarbital

　　水溶液中产生内酰亚胺醇-内酰胺互变，呈弱酸性， pKa=7.9，极微溶于水，易溶于乙醇或乙醚。但溶于NaOH或Na2CO3溶液。

　　形成的钠盐(异戊巴比妥钠)易溶于水，注射用药。10%溶液，pH=9.5

　　水溶液接触酸性物或吸收CO2，析出沉淀。(pKa越小，越易溶于水)

　　异戊巴比妥钠

　　2)水解性：酰脲结构，易水解，分解成2-异戊基丁酰脲而失去活性。温度增高和pH值增加使水解加速。注射剂需制成粉剂，临用时配制。

　　3)鉴别反应-与金属离子反应： a.碳酸钠溶液与硝酸银试液反应，生成白色沉淀。

　　b.与吡啶和硫酸酮试液作用，生成紫蓝色络合物。属双缩脲反应。

　　异戊巴比妥 amobarbital

　　作用 作用于网状兴奋系统的突触传递过程， - 通过抑制上行激活系统的功能 - 使大脑皮层兴奋性下降 产生镇静、催眠和抗惊厥作用。可治疗癫痫大发作。

　　异戊巴比妥 amobarbital

　　异戊巴比妥 amobarbital

　　代谢 多在肝脏代谢， 1)5位取代基的氧化，叔碳上的氢比伯、仲碳上氢更易氧化形成羟基，再与葡萄糖醛酸结合后溶于水，从肾消除。

　　2)丙二酰胺环的水解

　　巴比妥类药物的构效关系

　　1)作用强弱和起效时间与pKa和脂水分配系数的关系：5位上两个氢被烃基取代，碳原子越多， pKa越大，脂溶性越大，越易透过血脑屏障。5-H不被取代的无活性。酰亚胺氮引入甲基也可增加脂溶性并降低酸性。但脂溶性过大，又不易在水中转运，且可能有相反作用，产生惊厥。所以要有一定的脂水分配系数，两取代基碳原子总数以4～8为最好。

　　注：苯的极性比较强

　　巴比妥类药物的构效关系

　　1)作用强弱和起效时间与pKa和脂水分配系数的关系： 将C-2上的氧以硫取代，脂溶性增加，起效快。

　　如硫喷妥钠(thiopental sodium)为超短时作用的巴比妥类药物。静注后很快产生麻醉，故称静脉麻醉药。

　　巴比妥类药物的构效关系

　　2)作用持续时间与体内代谢难易有关：

　　- 5位取代基为饱和直链烷烃或苯环是，不易被代谢，作用时间长，如苯巴比妥为长效药物。

　　- 5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢容易，作用时间短，如海索比妥为短效药物。

　　巴比妥类药物的合成通法

　　化学名：1-甲基-5-苯基-7氯-1,3-二氢-2H-1,4苯并二氮杂卓-2-酮[7-chloro-1,3dihydro-1-methyl-2H-1,4benzodiazepin-2-one]

　　地西泮 diazepam

　　注：2H是定位氢，置于环系前，可表示 1)环系上饱和元素的位置。“1,3-二氢”为此功能。 2)指示主要功能基团。“ 2H”为此功能。

　　结构特点：苯二氮卓类

　　地西泮 diazepam

　　-苯环的七元亚胺内酰胺

　　又名安定，易溶于丙酮、氯仿，不溶于水，弱碱性，pKa=3.4。

　　发现：氯氮卓(chlordiazepoxide,利眠宁)为第一个用于临床的药物。结构改进中，发现氮氧化和脒基结构不是活性必要部分，结构简化后得地西泮(diazepam)

　　地西泮 diazepam

　　氯氮卓

　　地西泮

　　理化性质： 水解性

　　地西泮 diazepam

　　4，5间开环为可逆反应，因此药物经过胃肠道后，不影响生物利用度。

　　1，2间开环为不可逆反应

　　理化性质：水解性 7位和2’位有强的吸电基团，或1、2位有三唑环时，可减少1，2位的水解开环，增强药物的活性。如以下药物作用较强：

　　地西泮 diazepam

　　药物作用：

　　地西泮 diazepam

　　与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥作用。

　　临床用于治疗神经官能症。

　　药物代谢：

　　地西泮 diazepam

　　在肝脏中进行

　　1)N-1位去甲基

　　2)C-3位氧化

　　以上产物仍有活性，形成的3-羟基产物与葡萄糖醛酸结合排出体外。

　　苯二氮卓类药物的构效关系：

　　地西泮 diazepam

　　七元亚胺内酰胺是活性必需的

　　引入吸电子基团，明显增强活性

　　以长链烃基取代，可延长作用

　　4,5双键被饱和或并入四氢噁唑环增加镇静和抗抑郁作用。

　　三唑仑(triazolam)的结构特点：

　　地西泮 diazepam

　　1,2位并入三唑环 增强 1)药物与受体亲和力 2)代谢稳定性 增强了药物的生理活性

　　因这种药品的催眠、麻醉效果比普通安定强45-100倍，口服后可以使人昏迷晕倒，故俗称迷药、迷魂药。

　　地西泮的合成：

　　地西泮 diazepam