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　　临床药代动力学

　　xx医科大学附属第一医院 临床药理教研室

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　　1、概述

　　药物代谢动力学(pharmacokinetics)或简称药代动力学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。

　　2、药物的体内过程

　　2.1 吸收 吸收指药物未经化学变化而进入血流的过程。药物以静脉注射或静脉滴注时，因直接进入体循环，在给药瞬间完成，不存在吸收过程。

　　2.1.1 胃肠道pH值 大多数药物都是弱酸或弱碱性物质，在消化道pH不同的情况下，药物解离状态不同。消化道上皮细胞膜是一种脂膜，分子型药物比离子型药物易于吸收，故胃肠道pH可影响药物的吸收。

　　2.1.2 胃排空速率

　　药物从胃幽门排至小肠上部的速度叫做胃排空速率。胃排空速率主要受内容物影响，如脂肪性食物的胃排空速率比糖类、蛋白质类低;胃内食物粘度及渗透压高时，胃排空速率低。

　　2.1.3 首关效应

　　消化道中除了消化酶外，还有肠内菌丛产生的酶和上皮细胞膜新生时产生的酶。这些酶能引起一些药物水解或还原。胃肠道吸收的药物均汇入门静脉，进入肝脏。在肝脏代谢多的药物大部分受到代谢，即所谓“首关效应”，再进入体循环。

　　2.2 分布 药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。

　　2.2.1 血浆蛋白结合率 进入循环系统的药物，部分以游离状态存在于血浆，部分被血细胞摄取，另有部分与血浆蛋白结合，结合后的药物难以自由向血管外扩散。

　　2.2.2 药物向组织分布及蓄积 药物向组织分布通过血液进行，首先透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，此过程一般属于被动扩散，由于毛细血管壁很薄，尤其是肝脏、肾脏的毛细血管壁有较大的孔，药物透过的阻力远小于其他生物膜。

　　2.2.3 药物向中枢神经系统中的分布 药物向中枢神经系统转运时要通过血-脑屏障，脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围。这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，取决于药物脂溶性和解离度。

　　2.2.4 胎盘屏障 胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障。

　　3. 代谢

　　许多药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。

　　3.1 生物转化分为两相： Ⅰ相反应包括氧化、还原或水解，主要由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化。 Ⅱ相反应为结合反应，许多经过氧化反应的药物可在相应酶催化下，与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活性下降并易于排泄。

　　3.2 药物的代谢受多种因素影响： 3.2.1 年龄 3.2.2 遗传差异 3.2.3 病理状态 3.2.4 药物诱导和抑制

　　4. 排泄

　　4.1 肾排泄 4.1.1 肾小球滤过： 4.1.2 肾小管分泌： 4.1.3 肾小管的重吸收： 4.2 胆汁排泄 药物入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环。

　　5. 药代动力学基本原理

　　5.1.1 一室模型 是最简单的房室模型。假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡。

　　5.1 房室模型

　　5.1.2 二室模型 假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室。

　　5.2 动力学过程——反应药物在体内转运速度的特点

　　5.2.1 一级速率过程 大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运。任意时刻体内药量的消除速率与体内的药量成正比。即每单位时间内转运的百分比不变，但单位时间的药物的转运量随时间而减少。

　　5.2.2 零级速率过程 药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。

　　常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药浓度-时间曲线

　　血药浓度

　　零级控释制剂

　　缓释制剂

　　常规制剂

　　6. 药代动力学参数及其意义

　　6.1 半衰期(half life, t1/2) 包括吸收半衰期(t1/2ka)和消除半衰期(t1/2)，其中消除半衰期最为重要，代表血药浓度降低一半所需的时间。

　　6.2 表现分布容积(apparent volume of distribution, Vd) 表现分布容积表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积。

　　6.3 清除率(Clearance, CL) 机体消除药物的速率还可用清除率表示。指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是ml/min。

　　6.4 药-时曲线与曲线下面积(area under concentration-time curve, AUC) 它代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。 6.5 稳态血药浓度(steady-state plasma-concentration, Css) 临床用药大多为多次给药，多次给药是为药物达到治疗血药浓度水平，并使其维持一段较长时间。

　　6.6 峰浓度(Cmax) 血药浓度曲线上的高峰血浓度值，即为服药后所能达到的最高血浓度，一般以(微克/毫升)或(毫克/100毫升)或(毫克/升)来表示。 6.7 达到高峰浓度所需时间(Tmax) 它又称峰时，此项参数与药物吸收速率密切相关，可作为药物生物利用度的一种简单指标。

　　7. 生物利用度

　　经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率称生物利用度(bioavailability)，即： 生物利用度= A /D×100% A为体内药物总量，D为用药剂量。

　　生物利用度可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。

　　7.1 生物等效性 指一种药物的不同制剂，在相同实验条件下以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显著差异，则称为生物等效。

　　7.2 判断两种制剂是否等效的参数： Cmax、 Tmax、 AUC0-T或AUC0-∝

　　7.3 药代动力学研究 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。

　　7.3.1 健康志愿者药代动力学研究 在药物临床试验的起始期，以健康志愿者为受试对象进行的单次给药、多次给药的药代动力学研究和饮食对口服药物药代动力学影响研究。

　　7.3.2 药物相关适应症患者的药代动力学研究 7.3.3 特殊人群药代动力学研究 肝或肾功能损害患者的药代动力学研究 老年或儿童患者的药代动力学研究

　　8. 治疗药物监测

　　传统的治疗方法是参照药物手册推荐的平均剂量给药，结果是一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，有的却出现了毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一差异源于多种因素：

　　①个体差异，如年龄、性别、体重、药物代谢类型以及其他遗传因素;②药物剂型、给药途径及生物利用度。不同剂型及给药途径影响药物的吸收，不同厂家的产品，可因生物利用度的差异而导致体内药量的显著差异;③疾病状况，影响药物处置的重要脏器，如心、肝、肾等功能的改变，将影响药物的t1/2及清除率，同样会影响所需剂量;④合并用药引起的药物相互作用等。因此，只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才能使药物的治疗实现安全有效。

　　谢谢!