第二章 药物代谢动力学概述.ppt

　　第二章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics

　　定义

　　体内药物浓度随时间变化的动力学规律

　　(Gp:) 药物体内处置 (Disposition) 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion)

　　Drug Administration

　　Drug Concentration in Systemic Circulation

　　Drug in Tissues of Distribution

　　Drug Metabolism or Excreted

　　Drug Concentration at Site of Action

　　Pharmacologic Effect

　　Clinical Response

　　Toxicity

　　Efficacy

　　Pharmacokinetics

　　Pharmacodynamics

　　Absorption

　　Distribution

　　Elimination

　　第一节 药物分子的跨膜转运

　　一、药物通过细胞膜的方式

　　简单扩散

　　载体转运 主动转运 易化扩散

　　滤过

　　简单扩散

　　滤 过

　　载体转运

　　水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。

　　1. 滤过(Filtration)

　　肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8?(=10?10m )，仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过.

　　毛细血管内皮孔道约40?，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过.

　　2.简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion)

　　特点 转运速度与脂溶性(lipid solubility)成正比 顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关

　　脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过

　　酸性药 (Acidic drug): HA ? H+ + A? 碱性药 (Basic drug): BH+ ? H+ + B (分子型)

　　离子障(ion trapping) 分子型极性低，亲脂，可通过膜;离子型相反

　　(Gp:) H+

　　(Gp:) HA

　　(Gp:) A-

　　(Gp:) HA

　　(Gp:) H+

　　(Gp:) A-

　　(Gp:) B

　　(Gp:) BH+

　　(Gp:) H+

　　(Gp:) H+

　　(Gp:) B

　　(Gp:) BH+

　　Ka =

　　[ H+ ] [ A? ] [HA]

　　pKa = pH - log

　　[ A? ] [HA]

　　[ A? ] [HA]

　　10 pH-pKa =

　　酸性药 ：

　　碱性药：

　　pH和pKa决定药物分子解离多少

　　(Gp:) pKa-pH

　　A? + H+?HA

　　HA?H+ + A?

　　[ A? ] [HA]

　　10pH-pKa =

　　pH=7

　　pH=4

　　1

　　1

　　102

　　105

　　色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa=2, 酸性

　　= 107-2 = 105

　　[ A? ] [HA]

　　10pH-pKa =

　　= 104-2 = 102

　　总量 100001

　　总量 101

　　某人过量服用苯巴比妥(酸性药)中毒，有何办法加速药物从尿内排出?

　　?

　　问题

　　3.主动转运 (Active transport)

　　需依赖细胞膜内特异性载体转运

　　特点

　　逆浓度梯度，耗能 特异性(选择性) 饱和性 竞争性

　　4.易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)

　　需特异性载体 顺浓度梯度，不耗能

　　特点

　　第二节 药物的体内过程

　　从给药部位进入全身循环

　　(1) 口服给药

　　吸收部位

　　停留时间长，经绒毛吸收面积大

　　毛细血管壁孔道大，血流丰富

　　小肠pH5-8，对药物解离影响小

　　主要在小肠

　　1.吸收

　　胃肠道各部位吸收面积(m2) 口腔 0.5-l.0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07

　　Fick扩散律 (Fick’s Law of Diffusion)

　　流量 (单位时间分子数) =

　　面积 ? 通透系数 厚度

　　首过消除 (First pass eliminaiton)

　　(Gp:) 代谢

　　(Gp:) 代谢

　　(Gp:) 粪

　　(Gp:) 作用部位 检测部位

　　(Gp:) 肠壁

　　(Gp:) 门静脉

　　(Gp:) 药物经肝静脉入全身循环

　　(Gp:) 上腔静脉

　　(Gp:) 药物经肝门静脉入肝脏

　　(Gp:) 小肠吸收药物

　　(2) 呼吸道吸入给药 (Inhalation)

　　肺泡表面积100-200m2 血流量大(肺毛细血管面积80m2 )

　　气体和挥发性药物(全麻药)直接进入肺泡，吸收迅速。因为：

　　(3)局部给药

　　脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂。 皮肤、眼、咽喉等

　　(4)舌下给药

　　避免首关消除

　　(5)注射给药

　　被动扩散+滤过 吸收快而全

　　2.分布

　　Free drug ?? Bound Drug Metabolites

　　Receptor Free?bound

　　Tissue Free?bound

　　Excretion

　　Blood

　　血浆蛋白的结合率 器官血流量 组织细胞结合 体液pH和药物解离度 体内屏障

　　影响因素

　　血浆蛋白结合

　　可逆性 饱和性 DP: 结合型药物 非特异性 & 竞争性

　　(Gp:) [DP]

　　(Gp:) [PT]

　　(Gp:) KD +[D]

　　(Gp:) [D]

　　(Gp:) D+P DP

　　(Gp:) KD

　　血浆蛋白 白蛋白:与弱酸性药物结合 α1-AGP:与弱碱性药物结合 血浆蛋白结合的影响 游离型:活性，代谢，排泄 结合型越多，药物活性越低 结合型越多，代谢和排泄的越少，t1/2越长

　　Drug A: 1000 molecules

　　99.9% bound

　　1 molecules free

　　100-fold increase in free pharmacologically active concentration at site of action. Effective TOXIC

　　+ Drug B with 94% bound

　　90.0% bound

　　100 molecules free

　　Drug interaction of plasma protein binding

　　血脑屏障

　　由毛细血管壁和N胶质细胞构成

　　胎盘将母体与胎儿血液分开，起屏障作用。 药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。 大多数药物均能进入胎儿。

　　胎盘屏障

　　3. 代谢(生物转化)

　　部位： 主要在肝脏。 其它如胃肠、肺、皮肤、肾

　　Phase I

　　药物

　　结合

　　药物

　　无活性

　　活性?或?

　　药物

　　亲脂

　　亲水

　　排 泄

　　氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)

　　Phase II

　　结合

　　结合

　　内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合

　　代谢步骤和方式

　　药物氧化代谢 (Oxidation)

　　(Gp:) CYP1A1/2

　　(Gp:) CYP1B1

　　(Gp:) CYP2A6

　　(Gp:) CYP2B6

　　(Gp:) CYP2E1

　　(Gp:) CYP3A4/5/7

　　(Gp:) CYP2C19

　　(Gp:) CYP2C9

　　(Gp:) CYP2C8

　　(Gp:) Non-CYP enzymes

　　(Gp:) CYP 2D6

　　细胞色素P450单氧化酶系

　　药酶诱导：苯巴比妥、利福平 自身耐受性 (引起耐药)

　　药酶抑制： 西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制

　　药物代谢酶的活性可被诱导或抑制

　　无诱导

　　苯巴比妥诱导

　　苯并芘诱导

　　氯苯唑胺(骨松药)浓度(μg/g组织)

　　时间(小时)

　　大鼠，注射诱导剂2次/日?4日

　　排泄途径： 肾脏 (主要) 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等

　　4. 排泄

　　滤过 促进分泌 重吸收

　　Acid Base

　　99% of H20 + 脂溶性药物

　　肾血浆流量 650ml/min

　　肾小球滤过率 (GFR): 125ml/min

　　尿 1ml/min

　　药物经肾脏排泄的方式

　　Liver

　　肠道

　　粪便排泄

　　门静脉

　　肝肠循环

　　胆管

　　消化道排泄

　　第四节 药物消除动力学

　　体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化

　　一级消除动力学 n = 1 dC/dt = - kC

　　零级消除动力学 n = 0 dC/dt = k

　　dC/dt = - kCn

　　k：消除速率常数

　　血浆药物浓度

　　时间

　　零级

　　一级

　　零级

　　一级

　　零级消除动力学

　　1、血浆半衰期随着药物初始浓度变化，不是一个固定的数值。 2、药物剂量过大，超过机体最大消除能力时，按此方式消除(恒量消除)

　　一级消除动力学

　　1、血浆半衰期是一个不依赖于血浆药物初始浓度的常数，不受给药途径影响。 2、体内药物按瞬时血药浓度以恒定的百分比消除，绝大多数药物按一级动力学消除(恒比消除)

　　第五节 体内药物的药量—时间关系

　　一、单次给药

　　(Gp:) 0

　　(Gp:) 20

　　(Gp:) 40

　　(Gp:) 60

　　(Gp:) 80

　　(Gp:) 100

　　(Gp:) 120

　　(Gp:) 0

　　(Gp:) 2

　　(Gp:) 4

　　(Gp:) 6

　　(Gp:) 8

　　(Gp:) 10

　　Time (min)

　　Plasma aspirin concentration (mg/L)

　　Cmax

　　Tmax

　　单次静脉注射

　　单次口服

　　hrs

　　Plasma concentration

　　AUC

　　Area under curve

　　(Gp:) 峰浓度(Cmax) 一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡

　　(Gp:) 曲线下面积(AUC) 单位：ng?h/mL 反映药物体内总量

　　(Gp:) 达峰时间(Tmax) 给药后达峰浓度的时间,多为2(1-3)hrs

　　二、多次给药

　　稳态血药浓度 多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围: MTC>Css>MEC

　　Css-max < MTC

　　Css-min > MEC

　　需4-5 half-life

　　药物在体内积蓄和从体内消除时程

　　87.5% 94% 97%

　　第六节 药物代谢动力学重要参数

　　血浆药物浓度消除一半所需时间.

　　一、消除半衰期(T1/2)

　　零级消除动力学: t1/2 = 0.5 ? C0/k

　　一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ke

　　t1/2

　　t1/2

　　t1/2

　　t1/2

　　t1/2

　　Slope(斜率) = -Ke/2.303

　　时间(h)

　　时间(h)

　　血浆药物浓度

　　血浆药物浓度

　　单位时间消除药量与浓度成正比 半衰期不随浓度而变

　　单位时间消除药量不变 半衰期随浓度而变

　　计算公式： CL = D/AUC

　　二、消除率

　　反映肝肾功能

　　单位：L/h或ml/min

　　CL=CL肾脏+CL肝脏+CL其它

　　体内药物总量和血浆药物浓度之比 Vd=D/C

　　三、表观分布容积

　　设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。 数学概念，并不代表具体的生理空间。 给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数

　　血浆 3 L

　　细胞间液 12 L

　　细胞内液 27 L

　　体液总量、组成和药物Vd的关系

　　Acidic drugs

　　Basic drugs

　　Amphoteric drugs

　　Neutral drugs

　　碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值

　　(Gp:) 部分常用药物的Vd

　　总体液：42 L

　　推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645L 主要分布于肌肉(包括心肌，其浓度为血浓30倍)和脂肪组织 计算用药剂量：Vd=D/C

　　Vd的临床应用意义

　　药物到达全身血循环内的相对量和速度.

　　2. 吸收速度： 比较 Tmax

　　绝对生物利用度：

　　F =

　　? 100%

　　AUC血管外

　　AUC静注

　　不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 ? AUC标准制剂) × 100%

　　四、生物利用度

　　1. 吸收相对量

　　相对生物利用度：

　　同一受试人群口服0.5mg 地高辛(digoxin)

　　A制药公司产品

　　B制药公司生产的两批产品

　　第七节 药物剂量的设计和优化

　　一、靶浓度

　　根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。

　　(Gp:) 靶浓度

　　安全有效的平均稳态血浆药物浓度(Css)

　　二、维持量

　　临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为:

　　给药速度：单位间隔时间的给药量。

　　给药速度

　　某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药?

　　问 题

　　?

　　Time

　　Plasma Drug Concentration

　　MTC

　　MEC

　　加大剂量

　　Time

　　Plasma Drug Concentration

　　MTC

　　MEC

　　缩短给药间隔时间

　　Time

　　Time

　　Log Concentration

　　三、负荷量

　　1.选择靶浓度(TC); 2.参考正常值并根据病人体重、肝肾功能等因素预估病人的Vd和CL; 3.根据TC,Vd,CL,TC计算并给予负荷量或维持量; 4.观察病人效应并监测血药浓度; 5.根据测得浓度修正Vd和CL; 6.重复步骤3～5调整剂量以达到和维持TC。

　　四、个体化治疗