临床药代动力学研究要点及实例分析.ppt

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　　临床药代动力学研究要点及实例分析

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　　临床药代动力学研究的定义 临床药代动力学研究的目的、意义 临床药代动力学研究的要点 实例分析

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　　临床药代动力学研究的定义

　　药物研究的分枝学科 人体对药物的作用 研究药物的吸收、分布、代谢和排泄的规律

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　　药物

　　人体

　　What the drug does to the body?

　　What the body does to the drug?

　　PD

　　PK

　　定义

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　　体内过程

　　Absorption (吸收) Distribution (分布) Metabolism (代谢) Elimination (排泄)

　　特 点

　　定义

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　　不同剂型对药物吸收的影响 不同人种(或人群)对药物代谢的影响 不同人群对药物排泄的影响

　　指导临床合理用药

　　指导药物开发

　　指导后期临床试验

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　　临床药代动力学研究的要点

　　试验目的 方法学的建立与确证 研究内容 特殊人群 特殊考虑

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　　074 生物利用度，最终生物成批处理 s 开放,口服和静注 nv 50 013 静注药动学 s x 5 双盲, 安慰剂, ascd nv 1- 40 017 静注药动学/药效学 L-158,641 s 双盲, 安慰剂, ascd nv (代谢) 003 药动学 s 双盲, 安慰剂, ascd nv 10-300 007 药动学，药效学 7天 双盲, 安慰剂 nv 100 063 药动学，老年人 s 开放, x2 htn 50 015 药动学，食物，药效学 s x 2 开放, x2 nv 100 067 药动学，肝功能不全 s 开放, 非安慰剂, L-158,641 pts 50 002 药动学，代谢 8天 开放, 安慰剂 nv 5- 40 012 药动学，肾功能不全 1周 开放, 无对照 htn 50,100 004 药动学，耐受性 s 双盲, 安慰剂, ascd htn 5-120 060 代谢物资料，口服和静注 s 开放, x3 nv 100 077 生物等效性，DMPC/Merck, L+H s x 2 开放, x2, +H6.25 nv 50 078 生物等效性， DMPC/Merck, L+H s x 2 开放, x2, +H12.5 nv 50 075 生物等效性， DMPC/Merck, 胶囊/片剂 s x 3 开放, x3 nv 50 022 生物等效性， 片剂/胶囊, L-158,641 s x 3 开放, x3 nv 100 024 药物相互作用 s x 2 开放, x 西米替丁 nv 100 070 药物相互作用 12天 双盲, 安慰剂, +华法林 nv 100 072 药物相互作用 s x 2 sbl, L+pl vs +phenob nv 100 079 药物相互作用 15天 双盲, 安慰剂, +地高辛 nv 50 073 药物相互作用，药动学 s 开放, L, H, L+H12.5 htn 50 069 药效学/药动学 E-3174(L-158,641) s 双盲, 安慰剂, 静注 htn (代谢) 034 药效学自主/肾脏 s x 4 双盲, 安慰剂, x4 nv 100 043 药效学，肾素-血管紧张素-醛固酮系统 6周 双盲, 安慰剂, 依那普利 htn 25,100 018 药效学，前列腺素，女性 4周 sbl, longitudinal htn 50 014 药效学，蛋白尿，非糖尿病 16周 sbl, longitudinal htn 50,100 057 药效学，肾功能 vs enal 6周 双盲, x 摄入钠, En htn 50 023 药效学，肾功能，钠摄入 s x 2 双盲, 安慰剂, x2 nv 100 016 血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰 s 双盲, 安慰剂, ascd chf 5-150 047 血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰 12周 双盲, 安慰剂 chf 2.5- 50 019 血液动力学， 剂量-resp，低钠 s x 4 双盲, 安慰剂, x4 nv 5-100 001 升压素 resp，血管紧张素-I s 开放, 安慰剂 nv 2.5- 40 003 /D 升压素 resp，血管紧张素-II s 双盲, 安慰剂, x Dup532 nv 100 006 升压素/剂量 resp，血管紧张素-II s x 4 开放, 安慰剂 nv 40-120 033升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-II s x 4 双盲, 安慰剂, x 依那普利 nv 20,100 035升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-II s 双盲, 安慰剂, x 依那普利 nv 20,100

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　　021 J1 有效性, ABPM, qd/bid 4周 双盲, 安慰剂 htn 50-100 011 J2 有效性, dose-resp, 8周 双盲, 安慰剂, 依那普利 htn 10-150 050 J3 有效性, major 12周 双盲, 安慰剂 htn 50,100 065 J4 有效性, qd vs bid 12周 双盲, 安慰剂 htn 25- 50 058 有效性, 肾功能不全 12周 开放，无对照 htn 50-100 064 J5 有效性, severe htn 12周 双盲, 无安慰剂, enal htn 50-100 059 有效性, severe htn, combin 12周 开放, 无对照 htn 50-100 055 J6 有效性, vs 非洛地平 12周 双盲, 无安慰剂, 非洛地平 htn 50,100 045 J7 有效性, vs 阿替洛尔 12周 双盲, 无安慰剂, 阿替洛尔 htn 50,100 044 J8 有效性, vs 卡托普利/qd 12周 双盲, 无安慰剂, 卡托普利 htn 50,100 048 J9 有效性, vs +/-HCTZ 12周 双盲, L+安慰剂, +H6.25-25 htn 50 049 J0 有效性, vs +/-HCTZ 12周 双盲, 安慰剂+H25, L+H25 htn 25-100 054 Ja 有效性, vs +/-HCTZ 12周 双盲, 安慰剂, +H0-12.5 htn 50 J52 有效性和安全性，长期 1年余 开放, 无对照 htn 50-100 056 安全性, 咳嗽, vs lisin, HCTZ 8周 双盲, lisin/20, H/25 htn 50 005 安全性, dose-resp 5天 双盲, 安慰剂, 依那普利/10 htn 50-150

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　　一个新化合物新药的52项临床研究 药代动力学研究 12 生物利用度 4 药物相互作用 5 药效学概要 7 血流动力学/升压素 8 有效性/安全性 16

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　　为什么做? 做什么? 怎么做?

　　临床药代动力学研究的要点

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　　临床药代动力学研究的要点

　　试验目的-为什么做

　　试验目的应明确 试验目的与产品立题依据的关系 试验目的对试验设计的指导

　　常见问题：为了试验而试验

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　　实例分析

　　某贴片的药代动力学研究 试验1：12名受试者在不同时间取下贴片，看血药浓度。贴臀部 试验2：增加一个成份的剂量25%，但血药浓度未见增加，可疑因素：贴片部位的差别(贴腹部) 试验3：不同部位对吸收的影响：腹部、臀部、上臂、躯干上部，结果：腹部有所差别 试验4：评价规格与释放量的关系。 试验5：药物相互作用(四环素) 试验6：不同温度、适度对吸收的影响。 试验7：连续用药的药代动力学研究 试验8：多次给药的药代动力学研究(给3停7，3次) 试验9：生物等效性试验(不同规格间的比较)

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　　实例分析

　　XXXX双层缓释片：产品立题依据 试验目的：评价本品与某有限公司生产的XXXX 普通片是否具有生物等效性。 问题：缓释片与普通片可否生物等效?

　　试验目的与产品立题依据的关系 1.双层的临床意义? 2.单一成分：常释部分与缓释的比例? 3.多种组分：常释与缓释的意义? 目的：评价本品与普通片的差异--缓释、常释 评价比例问题 试验目的对试验设计的指导

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　　临床药代动力学研究的要点

　　研究内容-做什么

　　吸收 分布 代谢 排泄

　　健康人群药代动力学研究 患者药代动力学研究 特殊人群药代动力学研究 不同个体、种族药代动力学研究 药代动力学与药效动力学相关性研究

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　　临床药代动力学研究的要点

　　单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究 食物对口服药物制剂药代动力学的影响 代谢产物的药代动力学研究 药物-药物相互作用的药代动力学研究

　　研究内容-做什么

　　以创新药为例

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　　临床药代动力学研究的要点

　　研究内容-做什么

　　特殊情况的考虑

　　注册分类三： 单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究

　　有无种族差异 临床用药次数 药代动力学特征

　　具体问题具体分析

　　治疗窗 治疗剂量 半衰期的长短 在体内的蓄积情况

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　　临床药代动力学研究的要点

　　研究内容-做什么

　　特殊情况的考虑

　　注册分类四：改盐前后的药代动力学比较 生物等效性研究：等效 不等效：

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　　临床药代动力学研究的要点

　　研究内容-做什么

　　特殊情况的考虑

　　注册分类五：缓控释制剂 单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究

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　　临床药代动力学研究的要点

　　研究内容-做什么

　　特殊情况的考虑

　　进口药： 按注册分类1 按注册分类3

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　　临床药代动力学研究的要点-怎么做

　　分析方法的建立与确证

　　常用的分析方法： 色谱法 免疫学方法 微生物学方法

　　方法确证： 特异性 标准曲线和定量范围 定量下限 精密度和准确度 提取回收率

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　　临床药代动力学研究的要点

　　分析方法的建立与确证

　　方法学质控 标准曲线 质控样品 SOP、GCP

　　对方法学研究 给予应有的重视

　　常见问题：方法学确证 方法学质控

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　　实例分析

　　克拉霉素的药代动力学研究： 血药浓度测定方法：微生物法 检定菌：藤黄微球菌 问题：克拉霉素的体内代谢产物14-OH克拉霉素 同样具有抗菌活性--特异性问题 后果：直接：原型药与代谢物无法区分 深层次：对产品的影响

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　　受试者选择 健康状况 健康受试者 患者 特殊人群 性别 年龄、体重

　　临床药代动力学研究的要点

　　试验设计-1

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　　临床药代动力学研究的要点

　　试验设计-2

　　样本量：8-12 是否足够? 受试者管理 饮、食、生物样本的采集

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　　临床药代动力学研究的要点

　　试验设计-3

　　受试药物 药物剂型 药物质量 药物保管

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　　临床药代动力学研究的要点

　　试验设计-4

　　药物剂量 确定依据 低、中、高剂量组的设置

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　　采样点的确定 血样 给药前 吸收相 分布相 消除相 采血持续时间

　　临床药代动力学研究的要点

　　试验设计-5

　　尿样 给药前 开始排泄 排泄高峰 排泄基本结束

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　　药代动力学参数估计 Ka Tmax Cmax AUC Vd

　　临床药代动力学研究的要点

　　试验设计-6

　　Kel T1/2 MRT Cl

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　　多次给药的药代动力学研究 采样点 参数估计：Tmax、Cmax、T1/2、 Cl、Cav、AUCss、DF

　　临床药代动力学研究的要点

　　试验设计-7

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　　食物对口服药物制剂药代动力学的影响 进食时间 服药时间 与空腹用药的比较

　　临床药代动力学研究的要点

　　试验设计-8

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　　药物代谢产物的药代动力学研究 药物-药物相互作用的药代动力学研究 患者的药代动力学研究 特殊人群的药代动力学研究 肝功能受损 肾功能受损 老年人 儿童

　　临床药代动力学研究的要点

　　试验设计-9

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　　种族差异问题 个体差异问题 临床药代动力学与药效动力学的相关性

　　临床药代动力学研究的要点

　　试验设计-10

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　　按研究内容的结果分析 参数、模型、特点 与试验目的的对应 种族、特定人群、食物

　　临床药代动力学研究的要点

　　结果分析

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　　实例分析

　　某抗生素缓释制剂的药代动力学研究

　　立题依据：1. 时间依赖性抗生素 2. 国外缓释制剂已上市 试验目的：评价缓释特性 参比制剂：普通片剂 试验内容：单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究

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　　分 析

　　立题：通过控制释放的方法来控制血药浓度 评价：通过测定血药浓度的方法来评价是否 控制释放 最终目的：疗效、安全性、方便用药 --临床试验

　　释放

　　血药浓度

　　疗效 安全性

　　控制

　　评价

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　　表1. 单剂量给药试验制剂与参比制剂主要药代动力学参数

　　分 析

　　是 否 缓 释 ?

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　　表2. 多剂量给药试验制剂与参比制剂主要药代动力学参数

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　　原因： 制剂问题 分析方法问题：微生物法 国外文献： 原型药情况 活性代谢物情况

　　分 析

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　　结 语

　　良好的试验设计 完整的试验结果 清晰的分析 正确的结论

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　　谢谢!