华法林治疗指南.ppt

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　　标题： 华法林治疗指南

　　副标题： by fengyan

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　　标题： 抗血栓作用的监测

　　正文： 多数专家建议用凝血酶原浓度降低来反映华法林的抗栓疗效，此外也可用凝血酶原抗原水平、PT值监测抗栓疗效。其中凝血酶原抗原水平比PT值更能准确反映抗栓活性。华法林起始剂量5mg与10mg凝血酶原降低率相似，因此华法林的维持量(每天5mg)比负荷量更合理。

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　　标题： 剂量与监测 (一)

　　正文： 华法林剂量分为起始量和维持量。理论上华法林起始剂量平均为每天5mg，治疗4-5天后INR≥2.0。 对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始剂量应<4-5mg/d。 根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后2-7天出现抗凝疗效。 如需快速抗凝，可同时给予肝素≥4天，INR达到目标范围后2天停用肝素。 通常不需要使用负荷剂量的华法林。

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　　标题： 剂量与监测 (二)

　　正文： 华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标范围内 ，然后每周监测2-3次共1-2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。 调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。 华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。

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　　标题： 高INR治疗策略 (一)

　　正文： INR和出血危险性密切相关。当INR>4时出血危险性增加，>5时危险性急剧增加。 以下三种方法可降低INR： 　　　⑴停用华法林治疗 　　　⑵使用维生素K1 　　　⑶输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物 　目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验，主要根据临床选择治疗方法。

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　　标题： 高INR治疗策略 (二)

　　正文： 停用华法林INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素K1， INR将在24小时内降到正常。 高剂量的维生素K1(如：10mg)可过度降低INR，并在一周内引起华法林抵抗。 静脉输注维生素K1起效快，但可引起过敏反应，没有证据显示减少剂量可避免这一少见而严重的并发症。 维生素K1皮下注射效果不可预测，有时起效延迟。 与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点。口服低剂量的维生素K1能有效降低华法林引起的高INR， INR在4-10之间时，口服1.0-2.5mg维生素K1? 已足够，当INR>10时需口服5 mg维生素K1 。

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　　标题： 2001年美国心胸内科医生协会(ACCP)对降低高INR的建议(一)

　　正文： ⑴INR <5时，临床上无明显出血，不需要快速逆转INR，可将华法林减量或停服一次，并从小剂量开始应用，直至INR达到目标范围; ⑵INR在5-9之间，病人无出血及高危出血倾向，可停用华法林l-2次，INR降到目标范围后从小量开始使用;如果病人出血危险性高，可停用华法林一次同时口服维生素K1(1-2.5mg); ⑶急诊手术和拔牙时需要快速降低INR，可口服维生素K1(2-5mg), INR将在24小时内降低;

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　　标题： 2001年美国心胸内科医生协会对降低高INR的建议(二)

　　正文： ⑷INR>10但临床上无明显出血，可口服维生素K1共5mg)，INR将在24-48小时内降低，必要时可重复使用; ⑸有严重出血或华法林过量(INR>20)时，可根据情况应用维生素K1(10 mg)，新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12小时可重复给予维生素K1; ⑹出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素K1(10 mg)，必要时重复使用。

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　　标题： 出血问题——最主要的并发症

　　正文： 危险程度和抗凝强度有关。 其它影响因素包括：潜在的临床疾病;同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其它影响维生素K依赖凝血因子合成的药物。 严重出血和高龄(>65岁)、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。75岁以上者剂量需减少1mg/d。 INR<3.0时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。 需要应用华法林而发生出血的病人，长期抗凝是一个非常棘手的问题。换瓣的病人如果INR在目标范围内发生出血，可将INR维持在2.0-2.5。房颤者可将抗凝强度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替华法林治疗。

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　　标题： 手术病人的抗凝治疗

　　正文： 多数病人术前4-5天停用华法林，使手术时INR降到正常(<1.2)，术前2-3天无抗凝剂保护(华法林空白期)。口服维生素K1(2.5mg)，华发林空白期可减少到2天。 术前、术后华法林空白期内可给予肝素或分子量肝素治疗。(换瓣者低分子量肝素疗效不确切，美国FDA警告不建议换瓣者应用低分子量肝素Lovenox预防血栓)

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　　标题： 根据血栓危险程度可选用以下治疗方法

　　正文： 口腔手术，可用氨甲环酸或氨基己酸漱口，而不需停用抗凝治疗 。 栓塞低危病人(如房颤)，华法林于术前5天减量，使INR接近正常(1.3-1.5)。术后重新使用维持剂量的华法林。 栓塞中危病人，术前低分子量肝素3000U每12小时皮下注射。术后12小时联合应用预防剂量的肝素或低分子量肝素和华法林5天 栓塞高危病人，低分子量肝素6000u每12小时皮下注射，术前24小时停用。术后12小时可联合应用预防剂量的肝素或低分子量肝素和华法林，直到INR达到目标范围。

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　　标题： 妊娠的抗凝治疗 (一)

　　正文： 华发林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特征性的胚胎病，少数人三个月后服用也可引起胎儿中枢神经系统病变及致命的出血。因此除非特殊情况，整个妊娠期间尤其是前三个月，应尽可能避免使用华发林。 肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝，但肝素不足以预防妊娠妇女的血栓栓塞，栓塞并发症比华发林引起的胚胎病后果更严重。FDA禁止换瓣的妊娠妇女应用低分子肝素Lovenox治疗。

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　　标题： 妊娠的抗凝治疗 (二)

　　正文： 换瓣的妊娠妇女抗凝治疗有以下三种方案可供参考： 　　⑴全程应用肝素或低分子量肝素治疗; 　　⑵全程应用华法林，仅在妊娠38周临近分娩时改用肝素或低分子量肝素; 　　⑶前三个月应用肝素或低分子量肝素，第4个月到妊38周用华法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素。 肝素或低分子量肝素应在监测下给予足量。肝素35000U bid ih，每周至少监测两次。第7个月后肝素结合蛋白增加，肝素需要量也增加。低分子量肝素每天为100抗-ⅩaU/kg，使抗-Ⅹa 水平维持在0.5-1.0U/ml。分娩前12小时停药，产后联合应用肝素和华法林4-5天。

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　　标题： 非出血副作用

　　正文： 非出血副作用中最重要的是皮肤坏死。 发生于治疗的3-8天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛细血管内广泛血栓形成引起，发病机制不清。据报道与蛋白质C、蛋白质S缺乏有关。 从低剂量(2mg/d)应用华法林，同时给予治疗剂量的肝素，并在数周内逐渐增加华发林剂量。这一方法可以避免蛋白质C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ减少之前突然降低，避免出现皮肤坏死。

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　　标题： 三、口服抗凝治疗的临床应用

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　　标题： 1、静脉血栓栓塞

　　正文： 口服抗凝治疗使INR维持在2.0-3.0，可有效预防髋外科手术和妇产科术后的静脉血栓。 极低固定剂量的华法林(1mg/d，INR1.5)可预防导管术后锁骨下静脉血栓，Levine和其同事报道这一剂量的华发林也能预防4期乳腺癌化疗后血栓形成。

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　　标题： 2、深部静脉血栓和肺栓塞(一)

　　正文： 抗凝治疗最佳时程受出血危险性和静脉血栓复发率的影响。 口服抗凝治疗每年严重出血危险性为3%，死亡率为0.6%，年血栓复发率为12%，死亡率为5%-7%，肺栓塞病人死亡率更高。 停药后血栓复发危险取决于病因，特发性血栓或血栓危险因素持续存在可长期抗凝。抗凝治疗3个月，特发性近段血栓复发率为10%-27%; 治疗6个月复发率可降到7%。 中强度抗凝治疗(INR2.0-3.0)和更高强度抗凝治疗(INR3.0-4.5)疗效相似，且前者出血危险性低。

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　　标题： 2、深部静脉血栓和肺栓塞(二)

　　正文： 抗凝疗程可参考以下原则： 　　　⑴近段复发性血栓应比远段孤立性血栓抗凝时间长; 　　　⑵近段深静脉血栓抗凝治疗应≥3个月，原因不明或病因不能去除者应≥6个月; 　　　⑶以下病人应考虑长期治疗：发作>1次的特发性近段静脉血栓，血栓并发恶性肿瘤，纯合型第Ⅴ因子Leiden基因型静脉血栓，抗磷脂抗体综合征，抗凝血酶Ⅲ、蛋白质C、S缺乏，实验室检查有血栓形成倾向者。

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　　标题： 3、缺血性冠脉事件一级预防

　　正文： 血栓预防实验评价了45-69岁5499病人口服华法林(平均剂量是4.1mg/d，INR1.3-1.8)和阿司匹林(75mg/d)后，首次患心肌梗死的危险性。 华法林和阿司匹林联合治疗组冠脉事件相对危险度年发生率减少34%(P=0.006);华法林和阿司匹林单独治疗组相对危险度年发生率分别减少22%和23%，二者疗效相似。 联合治疗虽更有效，但出血性中风危险性明显增加。华法林需INR监测，潜在出血危险性高，因此高危病人的一级预防，低剂量的华法林并不优于阿司匹林。 在另一些实验中联合应用低剂量的华法林和阿司匹林无明显疗效。

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　　标题： 4、急性心肌梗死 (一)

　　正文： 关于急性心肌缺血的多个研究结果表明： 　　　⑴高强度抗凝治疗(INR3.0-4.0)比阿司匹林有效，但出血增多; 　　　⑵阿司匹林和中等强度华法林(INR2.0-3)联合治疗比阿司匹林单独治疗有效，但出血危险性增加; 　　　⑶阿司匹林和中等强度华法林(INR2.0-3)联合治疗和高强度华发林一样有效，出血危险性相似; 　　　⑷尚无证据证明中等强度华法林(INR2.0-3.0)在预防猝死和再梗方面比阿司匹林有效; 　　　⑸没证据显示阿司匹林和低强度华法林(INR<2.0)联合治疗比阿司匹林单独应用更有效，尽管联合应用出血危险性增加。

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　　标题： 4、急性心肌梗死(二)

　　正文： 　*因此长期治疗方案包括： 　　　①阿司匹林单独治疗; 　　　②阿司匹林+中等强度华法林治疗; 　　　③高强度华法林单独治疗。 　*后两种方案比阿司匹林单独治疗更有效　　　但出血危险性增加，且使用不方便。 　*急性心肌缺血长期抗凝治疗的另一种方　案是阿司匹林加氯吡格雷。

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　　标题： 5、心脏瓣膜置换术

　　正文： 欧洲心脏病学会颁布的指南建议抗凝强度应和栓塞危险程度成正比。栓塞危险程度与植入心脏瓣膜类型有关。第一代的瓣膜建议INR应维持在3.0-4.5;第二代二尖瓣机械瓣INR应在3.0-3.5;第二代主动脉瓣机械瓣INR应在2.5-3.0。 美国心胸内科医生协会2001指南,ACC和AHA建议大多数换瓣的病人INR应维持在2.5-3.5;生物瓣和二叶式主动脉机械瓣低危病人INR可在2.0-3.0。

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　　标题： 6、房颤(一)

　　正文： 五个抗凝治疗预防非瓣膜性房颤缺血性脑卒中的研究显示，抗凝治疗使脑卒中的危险性下降69%，其中华法林使脑卒中的危险性下降>80%。 大出血和颅内出血华法林组和对照组差别不大，小出血华法林组发生率偏高为3%。 阿司匹林75mg/d不能明显减少血栓形成, 阿司匹林325mg/d能使年轻病人脑卒中年危险度下降44% 。

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　　标题： 6、房颤(二)

　　正文： 华法林和阿司匹林对预防非瓣膜性房颤体循环栓塞有效。 华法林比阿司匹林有效但出血危险性高。 随机研究表明华法林使高危房颤病人(每年中风率>6%)中风绝对危险度降低更明显，而对低危险病人绝对危险度降低有限。 INR维持在 2-3时高危病人获益最大(十五攻关项目房颤脑卒中预防试验 )。 高危房颤病人有以下特征：中风或血栓前状态;年龄>65岁;高血压;糖尿病;冠状动脉疾病;超声示中重度左室功能不全。

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　　标题： ACCP推荐的口服抗凝药物适应症及相应的INR范围

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　　标题： 7、其它口服抗凝治疗指征

　　正文： 　 　　　　1、瓣膜病引起的房颤 　　　　2、窦性心率的二尖瓣狭窄 　　　　3、一次或多次发生体循环栓塞

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　　标题： 半个世纪以来华法林的第一个替代品——ximelagatran (西米拉坦)

　　正文： 口服直接凝血酶抑制剂;剂量固定，无须监测;用药起效快，停药失效迅速 ;没有严重的药物食物相互作用。 降低急性冠脉综合征患者主要心脏事件的危险 (ESTEEM );预防静脉血栓栓塞(THRIVE);降低房颤患者发生缺血性卒中和其他体循环栓塞事件的危险 (SPORTIF V)。 一过性肝酶升高;出血。 凝血酶除了参与凝血过程，还与平滑肌增生、血管生成、肿瘤细胞转移扩散等有关——尚需长期临床试验的观察。

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　　标题： THE END