第七章细菌的感染与免疫.ppt

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　　标题：细菌的感染与免疫

　　第7章

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　　细菌的感染：细菌侵入宿主体内后，在生长繁殖过程中不仅释放毒性产物，同时还与宿主细胞之间发生相互作用，引起宿主出现病理变化的过程。致病菌(病原菌)：能够引起宿主感染的细菌。机会致病菌：某些细菌正常情况不致病，当某些条件改变时可以致病。

　　基本概念

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　　第一节??正常菌群与条件致病菌

　　概念

　　正常人的体表和与外界相通的口腔、鼻腔、肠道、泌尿生殖道等腔道黏膜中寄居着不同种类和数量及对人体无害而有益的微生物称为正常微生物群。其中以细菌为主，故将正常微生物群通称为正常菌群。

　　一、正常菌群(normal flora)

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　　正常菌群的生理作用

　　生物拮抗作用

　　营养作用

　　免疫作用

　　抗衰老作用抗肿瘤作用

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　　即作为生理屏障阻止外来病原菌的侵入。

　　机制竞争黏附作用(占位性保护) 产生有害代谢产物营养竞争作用

　　生物拮抗作用

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　　营养作用

　　即作为抗原既促进免疫器官的发育，又可刺激免疫应答

　　即参与机体的物质代谢、营养物质的转化与合成

　　免疫作用

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　　抗衰老作用

　　产生抗氧化损伤的生物酶(超氧化物歧化酶)，保护组织细胞免受损害

　　抗肿瘤作用

　　通过将某些致癌物质转化为无害物质或通过激活巨噬细胞发挥免疫功能抑制肿瘤

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　　正文：二、条件致病菌 (conditioned pathogen) 概念：由正常菌群在机体免疫功能低下、寄居部位改变或菌群失调等特定条件下引起的感染称为机会性感染。

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　　产生原因： 1.正常菌群寄居部位改变 2.宿主免疫功能低下 3.菌群失调：在应用抗生素治疗感染性疾病的过程中，宿主某部位正常菌群中各菌种间的比例发生较大幅度变化而产生的病症。菌群失调时，往往引起二重感染或重叠感染。即在抗菌药物治疗原感染性疾病过程中，发生了另一种新致病菌引起的感染。

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　　原因： 1.长期大量应用抗生素→大多正常菌群被抑制/杀灭，原处于劣势/外来耐药菌趁机大量繁殖。 2.滥用抗生素。 3.激素的使用

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　　正文：微生态学：微生物、宿主、环境三者间相互关系的综合性学科。微生态平衡：正常微生物群与宿主之间相互依赖与相互制约的状态，还受到环境因素的影响。当微生物群、宿主与外部环境处于动态平衡时。微生态失调：正常微生物群之间及正常微生物群与其宿主之间的微生态平衡，在外界环境影响下，由生理性组合转变为病理性组合的状态。包括了正常微生物的种群发生了定量或定性的异常变化所引起的菌群失调，以及正常微生物群因寄居部位改变而发生的病变。诱因：不规范使用抗生素; 免疫抑制剂和肿瘤的化疗药物; 外科手术和插管等侵入性诊疗操作。

　　三、微生态平衡与失调 (microeubiosis; microdysbiosis)

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　　正文：毒力：细菌致病性强弱程度。半数致死量LD50或半数感染量ID50：在一定条件下，能引起50%的实验动物死亡，或50%的组织培养细胞发生感染的细菌数量或毒素剂量。

　　第二节细菌的致病作用

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　　致病岛：在病原菌的基因组内，存在着一组与毒立相关的DNA序列。表达产物包括黏附素、侵袭素、毒素等。

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　　细菌侵入机体能否致病取决于哪些因素? 粘附素— 菌毛黏附素、非菌毛黏附素等侵袭力荚膜侵袭性物质侵袭素侵袭酶— 透明质酸酶细菌生物被膜毒素内毒素外毒素超抗原—自身免疫性疾病非特异性免疫特异性免疫

　　一、细菌毒力

　　二、细菌侵入数量

　　三、细菌侵入途径

　　四、环境因素

　　五、社会因素

　　六、机体免疫状态

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　　㈠侵袭力黏附与定植(形成微菌落和细菌生物膜)

　　侵入(侵入非吞噬细胞)

　　繁殖与扩散

　　局部扩散全身扩散

　　局部表层扩散全身深层扩散

　　(特定的靶位感染)

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　　细菌表面结构：包括普通菌毛、膜磷壁酸、荚膜、微荚膜、支原体顶端结构及黏附素。在原核细胞型微生物统称为黏附因子。一般作为配体与宿主细胞表面受体相互作用介导黏附作用的发生。

　　黏附性结构物质：蛋白质、糖蛋白、多糖和LPS

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　　荚膜具有抗吞噬细胞吞噬以及抵抗体液中杀菌物质的作用。微荚膜细菌的侵袭由基因控制，称为侵袭基因(invasive gene, inv基因)。Inv基因编码产生的蛋白称为侵袭素(invasin)，出现于细菌表面，介导细菌侵入上皮细胞。侵袭性酶类：协助病菌抗吞噬或向四周扩散。如致病性葡萄球菌凝固酶、A群链球菌透明质酸酶等从而有利于细菌在组织中扩散。

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　　正文：细菌生物膜：是细菌附着在有生命或无生命的材料表面后，由细菌及其所分泌的胞外多聚物共同组成的呈膜状的细菌群体。细菌的生物膜不是细菌的简单堆积，而是以微菌落为基本结构单位的有序性“社区”结构，可谓不同种属的细菌共同形成。微菌落：肉眼看不到的细菌集落，一般为一个克隆。

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　　细菌的生物膜和微菌落是细菌抵抗不利环境，营造合适的微生境，以利于生存的一种粘附定植式群体生存方式。作用：更易于抵抗免疫细胞、免疫分子及药物的攻击;可克服液态流的冲击而持续生存，通过接合机制快速传递耐药基因;与慢性难治性细菌感染及医院内感染密切相关。

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　　图为定植于静脉导管表面的表皮葡萄球菌生物膜扫描电镜照片(×6000)。(From Lansing M. Prescott et al. Microbiology, 5th Edition, McGraw-Hill Companies; 2002: p920

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　　细菌在生长繁殖中产生和释放的毒性成分，可直接或间接损伤宿主细胞、组织和器官，干扰其生理功能。 1.外毒素 2.内毒素

　　(二)毒素

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　　标题： 1. 外毒素

　　正文：主要由G+菌和部分G-菌产生并释放到菌体外白喉毒素破伤风痉挛毒素肉毒毒素霍乱毒素：G- 痢疾志贺菌： G- 肠产毒型大肠杆菌G- 铜绿假单胞菌G- 大多数由细菌合成后分泌胞外，也有细菌溶解后释放

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　　标题：外毒素的特点

　　正文：大多外毒素是蛋白质 A亚单位—毒性部分 B亚单位—介导外毒素与靶细胞结合毒性强： lmg肉毒毒素纯品能杀死2亿只小鼠，毒性比KCN大1万倍。多数外毒素不耐热: 例如白喉外毒素在58～60oC经1~2h可被破坏。但葡萄球菌肠毒素是例外，能耐100oC30min。具有良好的抗原性可制备抗毒素和类毒素

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　　标题：类毒素与抗毒素

　　正文：在0.3%～0.4%甲醛液作用下，经一定时间，可以脱去毒性，但仍保有免疫原性，是为类毒素(toxoid); 类毒素注入机体后，可刺激机体产生具有中和外毒素作用的抗毒素。类毒素和抗毒素在防治传染病中有实际意义。

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　　(Gp:) 外毒素

　　(Gp:) 存在部分：多数由活菌分泌细胞外

　　(Gp:) 来源：多见G+菌及某些G-菌

　　(Gp:) 化学成分：蛋白质

　　(Gp:) 编码基因：质粒、前噬菌体、染色体基因

　　(Gp:) 稳定性：不稳定，60~80 ℃30min

　　(Gp:) 毒性作用：强，表现不一

　　(Gp:) 抗原性：强，可形成类毒素

　　(Gp:) 内毒素

　　(Gp:) 菌体裂解后释放

　　(Gp:) 多见G-菌

　　(Gp:) 脂多糖

　　(Gp:) 染色体基因

　　(Gp:) 耐热，160℃干烤2-4hr

　　(Gp:) 弱，表现相似

　　(Gp:) 弱，不可形成类毒素

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　　外毒素分类：神经毒素(neurotoxin)—作用于神经组织，引起神经传导功能紊乱。毒性强烈，致死率高。细胞毒素(cytotoxin)—损伤细胞，包括抑制蛋白合成、破坏细胞膜等。机制：形成孔结构，致细胞死亡。 1.成孔毒素：以多个毒素分子单体形式插入细胞膜，形成孔道，使膜电位、内外渗透压改变。 2.磷脂酶类：分解细胞膜卵磷脂，破坏细胞膜完整性。肠毒素(enterotoxin)— 作用于肠上皮细胞、引起肠功能紊乱。

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　　破伤风痉挛毒素

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　　正文： 2.内毒素(endotoxin) G-菌细胞壁脂多糖(LPS) 组成：O特异多糖核心多糖脂质A

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　　标题：内毒素的特点

　　正文：化学本质LPS Lipid A：内毒素的毒性部分和主要成分内毒素耐热：加热100℃经1h不被破坏;需加热至160℃经2～4h，或用强碱、强酸或强氧化剂加温煮沸30min才灭活。毒性弱，无选择性抗原性弱不能用甲醛液脱毒成类毒素。内毒素注射机体可产生相应抗体，但中和作用较弱。 5. G-菌产生

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　　标题：内毒素的生物学作用

　　正文：发热反应白细胞反应内毒素血症与内毒素休克

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　　标题： ①发热反应

　　正文：极微量(1—5ng/kg)内毒素就能引起人体体温上升，维持约4h后恢复。机制：内毒素作用于巨噬细胞等，使之产生IL-l、IL-6和TNF-? 这些具有内源性致热原的细胞因子。它们再作用于宿主体下丘脑体温调节中枢，促使体温升高发热。

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　　标题： ②白细胞反应

　　正文：注射内毒素后，血循环中的中性粒细胞数骤减，与其移动并粘附至组织毛细血管有关。 1~2h后， LPS诱生的中性粒细胞释放因子刺激骨髓释放中性粒细胞进入血流,使数量显著增加但伤寒沙门菌内毒素是例外，始终使血循环中的白细胞总数减少，机制尚不清楚。

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　　标题： ③内毒素血症与内毒素休克

　　正文：当血液中细菌或病灶内细菌释放大量内毒素入血时，可导致内毒素血症(endotoxemia)。内毒素作用于巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞、血小板、补体系统、凝血系统等并诱生TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8、组胺、5-羟色胺、前列腺素、激肽等生物活性物质，使小血管功能紊乱而造成微循环障碍，组织器官毛细血管灌注不足、缺氧、酸中毒等。严重时则导致以微循环衰竭和低血压为特征的内毒素休克。

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　　内毒素致病机制：并非直接引起病理损伤。与许多免疫分子的调控有关。

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　　标题：第三节宿主的免疫防御机制

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　　非特异性免疫

　　概念

　　特点

　　组成

　　(一)屏障结构皮肤与黏膜血脑屏障胎盘屏障 (二)吞噬细胞 (三)体液因素补体 (complement) 溶菌酶(Lysozyme) 防御素(defensin)

　　1.作用范围较广，无特异性 2.相对稳定可遗传，有种属特性 3.出生时就具备、应答迅速 4.不因抗原的再次刺激而增强

　　人类在种系发育和进化过程中，建立起来的一系列防御病原微生物等的功能。

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　　标题：

　　正文：吞噬和杀菌过程 (1)趋化 (2)接触 (3)吞入 (4 ) 杀灭与消化

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　　吞噬细胞对细菌的吞噬和消化过程示意图

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　　正文： 2.吞噬细胞杀菌机制 (1)依氧杀菌机制： ①呼吸爆发(respiratory burst) ②过氧化氢—髓过氧化物酶-卤化物杀菌系统： ③一氧化氮(nitric oxide，NO)系统： (2)非依氧杀菌机制 ①溶菌酶和杀菌蛋白作用 ②酸性作用

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　　3.吞噬作用的后果 1)病原菌在吞噬溶酶体中被杀灭和消化，未消化的残渣被排除胞外。称为完全吞噬。 2)某些胞内寄生菌或病毒等在免疫力低下的机体中，只被吞噬却不被杀死。称为不完全吞噬。 3)组织损伤：吞噬细胞在吞噬过程中，由溶酶体释放的多种蛋白水解酶也能破坏邻近的正常组织细胞，造成组织损伤和炎症反应。

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　　正文：体液因素 1.补体(complement) 是存在于正常体液中的一组球蛋白。 2.溶菌酶(lysozyme) 主要来源于吞噬细胞，广泛存在于血清、唾液、泪液、尿液、乳汁和肠液等体液中。 3.防御素主要存在于中性粒细胞的噬天青颗粒中，肠细胞中也有，破坏细胞膜。

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　　正文：二、特异性免疫 (一)体液免疫 (二)细胞免疫 CTL CD4+ Th1 (三)黏膜免疫

　　特点: 针对性强不能遗传可因再次接触抗原而增加

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　　正文：三、抗细菌感染免疫的特点 (一)抗胞外菌感染 1.吞噬细胞的作用 2.抗体和补体的调节作用 3.细胞免疫的作用 (二)抗胞内菌感染 1.吞噬细胞作用 2.细胞免疫作用 3.局部黏膜免疫

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　　一.细菌感染的来源

　　传播方式与途径

　　内源性感染

　　外源性感染