G蛋白偶联受体介导的信号传递.ppt

　　G蛋白偶联受体介导的信号传递

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　　一、G蛋白

　　1.G蛋白定义 G蛋白——简称：鸟苷酸结合蛋白;是指能与GTP或GDP结合，是(G蛋白偶联)受体与效应酶(酶或离子通道)之间的中介物质，是一种酶，在反应过程中与GTP结合故称为G蛋白。 G蛋白的两种构象：1.与GTP结合形成的活性构象;2.与GDP结合形成的无活性构象。

　　G蛋白分类

　　G蛋白在信号转导中主要有两类: 一类是与膜受体偶联的异三聚体蛋白，一般称之为经典G蛋白或大G蛋白，它们有αβγ三个亚单位为组成，βγ二聚体通过共价键结合结合于膜上起稳定α亚基的作用，而α亚基本身具有GTP酶活性; 另一类是存在于不同的细胞部位的小分子量G蛋白 ，也称为“小G蛋白”，由一条肽链组成， 所有G蛋白都是膜蛋白

　　G蛋白生物学功能

　　G蛋白均通过第二信使引起级联反应，产生生物效应。 激动剂与受体结合后，通过G蛋白，才能将信号传递到效应系统 其作用特点是在一个细胞库可与不同受体和不同的效应器，产生不同特定功能。

　　G蛋白异三聚体的分子结构

　　三聚体G蛋白信号转导循环GTP的水解速度决定开关蛋白维持活性构象并向下游转导信号的时间

　　调控因子

　　(1)鸟苷酸交换因子GEF：促使小G蛋白释放GDP，结合GTP，是正调控因子;(2)GTPase激活蛋白GAP:增强小G蛋白的GTP酶活性，催化GTP水解为GDP，使小G蛋白失活，是负调控因子(3)鸟苷酸解离抑制因子GDI：抑制GTP的水解，维持小G蛋白的活性构象，是正调控因子。

　　衔接蛋白

　　在信号转导途径中起连接作用的蛋白质。介导上游信号转导蛋白与下游信号转导蛋白结合，本身没有酶的活性

　　二、G蛋白偶联受体介导的信号转导途径

　　什么是受体? 受体(receptor)是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别与结合生物活性分子(配体)，进而引起靶细胞生物学效应的分子。 绝大部分受体为蛋白质，少数为糖脂。 能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体(ligand)

　　受体功能

　　识别与结合

　　产生相应 的生物学效应

　　信号转导

　　(Gp:) 受体的功能

　　(Gp:) 识别与结合

　　(Gp:) 信号转导

　　(Gp:) 产生相应的生物学效应

　　G蛋白偶联受体

　　G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor, GPCR)又称蛇型受体。此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个区;胞内部分可以与一种能和GDP或GTP结合的蛋白(G蛋白)相互作用。

　　G蛋白偶联受体是一种与三聚体G蛋白偶联的细胞表面受体;为单体蛋白，GPCR的一级结构含七个跨膜区。

　　信号转导途径

　　信号传递过程： 1、配体与受体结合 2、受体活化G蛋白 3、G蛋白激活或抑制细胞中的效应分子 4、效应分子改变细胞内信使的含量与分布 5、细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改变细胞的代谢过程及基因表达功能。

　　cAMP与蛋白激酶A介导的信号转导

　　特征：cAMP浓度升高激活蛋白激酶A(PKA)，是激素调控细胞代谢或基因表达的主要途径。 基本过程：化学信号通过细胞膜受体激活Gs型G蛋白，释放活性Gsa.GTP。Gsa.GTP激活锚定于细胞膜胞质面的腺苷酸环化酶(AC)。腺苷酸环化酶催化ATP合成cAMP。cAMP变构激活细胞质基质PKA。PKA催化关键酶或功能蛋白磷酸化，产生细胞效应。 化学信号 GPCR Gs AC cAMP PKA 关键酶/功能蛋白 细胞效应

　　Ca离子与蛋白激酶C(PKC)、钙调蛋白依赖性蛋白激酶介导的信号传导

　　基本过程：化学信号通过细胞膜受体激活Gq型G蛋白，释放Gqa.GTP。Gqa.GTP激活锚定于细胞膜胞质面的磷脂酶C，催化水解细胞膜内层脂的PIP2，产生DAG和IP3。IP3扩散到内质网表面，与IP3门控Ca离子通道结合，打开Ca通道，使内质网腔Ca离子流出，导致细胞质基质Ca浓度急剧升高;Ca离子与细胞质基质内游离的PKC结合，引导其向细胞膜胞质面转运，并与细胞膜内质层上的DAG结合，彻底激活PKC。PKC催化下游转导蛋白磷酸化，进一步转导信号，最终产生效应。

　　化学信号 Gq 磷脂酶C IP3(+DAG) Ca2+通道 Ca2 + Ca2+-PKC Ca2+-DAG-PKC 关键酶或功能蛋白 细胞效应

　　G蛋白在医学方面的意义(G蛋白异常与疾病)

　　GPCR介导的信号转导途径异常可见于心血管病、遗传病、肿瘤和传染病 霍乱毒素催化G蛋白的α亚基失去GTP酶活性，导致对AC(腺苷酸环化酶)的持续激活，AC分解ATP产生大量的cAMP(细胞第二信使)，使得细胞膜上的离子通道打开，大量的离子和水分都从细胞膜内流到细胞外，形成了大量的脱水症状

　　AP=Actived Protein激活蛋白

　　糖皮质激素的作用机理：基因调控作用机制

　　糖皮质激素作用机理

　　其他学说 非基因：细胞膜表面受体或细胞膜的物理、化学相互作用，数分钟出现效应 炎症时淋巴细胞增多及相应受体表达增多

　　甲状腺激素的作用机制

　　(Gp:) 反馈调节

　　(Gp:) (-)

　　(Gp:) (-)

　　寒冷、过度紧张等

　　下丘脑

　　垂体

　　甲状腺

　　促甲状腺激素释放激素

　　促甲状腺激素

　　甲状腺激素

　　(+)

　　(+)

　　意义： 使激素的含量维持相对稳定的正常水平。

　　反馈调节

　　反馈调节:在大脑皮层的影响下，下丘脑可以通过垂体，调节和控制某些分泌腺中激素的合成和分泌;而激素进入血液后，又可以反过来调节下丘脑和垂体中有关激素的合成和分泌，这种调节叫反馈调节。 负反馈:结果反过来抑制过程的发生。 正反馈:结果反过来促进过程的发生。

　　右图为高等动物体内的甲状腺活动调节示意图。请据图回答问题。 (1)图中③表示的激素 是 。②表示 激素。 ①表示 激素。 (2)若切除动物的甲状腺，血液中激素①和②的浓度会 ，如再定期给该动物注射一定量的激素③，血液中激素①和②浓度会 ;如果注射的激素③超过一定水平，则血液中激素①和②浓度会 。

　　甲状腺激素

　　促甲状腺

　　促甲状腺激素释放

　　增高

　　恢复原来水平

　　下降