四环素类及氯霉素类抗生素.ppt

　　四环素类及氯霉素类抗生素

　　Tetracyclines and Chloramphenicols

　　xxx

　　xxx基础医学部药理教研室

　　抗菌谱广(旧称广谱抗生素)

　　大多数G+、G-菌 四体(立克次体、衣原体、支原体、 螺旋体) 某些原虫(阿米巴)

　　四环素类

　　基本结构：1. 氢化骈四苯(四元稠合环) 2. 不同品种为环上5、6、 7 位上取代基团不同

　　分 类

　　天然 : 四环素(tetracycline) 4次/d 土霉素(terramycin) 4次/d 金霉素(aureomycin) 外用 地美环素(demeclocycline，去甲金霉素) 4次/d

　　半合成 : 多西环素(doxycycline，强力霉素) 1~2次/d 米诺环素(minocycline，二甲胺四环素) 2次/d 美他环素(metacycline，甲烯土霉素) 2次/d

　　药动学

　　吸收：天然四环素类吸收好，但不完全

　　每次>0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低50%。 金属离子Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、Al 3+等在肠道与其络合，减少其吸收。

　　分布：均匀 四环素Vd = 1.5 L / kg 脑脊液浓度低，仅为血浓度10%~25%，脑膜炎 时必须静滴以提高血浓度(25~50%血浓)

　　代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55% (四环素)尿路排泄，胆汁浓度高.

　　抗菌作用

　　抗菌谱(广谱)

　　G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破伤风、产气杆菌 G- 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流 感杆、布氏杆 四 体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴 无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒

　　抗菌活性：米诺环素> 多西环素> 地美、美他> 四 > 土

　　2. 抗菌机制(快效抑菌药)

　　抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。 细胞膜通透性增加

　　耐药性 耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌

　　天然四环素有完全交叉耐药性 天然与半合成四环素有部分交叉 (如 四环素耐药株对米诺、美他仍敏感)

　　临床应用

　　四体感染(多为首选)

　　立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼 支原体：支原体肺炎、盆腔炎 螺旋体：回归热

　　2. 细菌性感染 G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性 前列腺炎 (大肠杆、衣原体)、胆 　　　　道感染(混合) G+菌：不及青霉素; 痤疮

　　3. 阿米巴(肠内)：土霉素(抑共生菌)

　　不良反应

　　胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服减轻(但减少吸收) 二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。

　　真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等 假膜性肠炎(难辨梭菌)：脱水、肠壁坏死、休克、可致死

　　a. 停广谱 b. 抗菌

　　真菌：制霉菌素、二性霉素 难辨梭菌性肠炎：万古、替考拉宁、甲硝唑

　　二重感染治疗

　　对骨、牙生长的影响

　　沉积于骨、牙，与Ca 2+结合

　　变黄 发育不全

　　畸形、龋齿 发育障碍

　　禁用于

　　妊娠4月以上的妇女 8岁以内的儿童

　　肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇

　　光敏反应 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性 皮炎 6. 维生素缺乏 制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血

　　半合成四环素 (多西环素、米诺环素、美他环素)

　　特点(与天然者比较)：

　　抗菌作用强 且对天然类耐药者仍敏感 应用 敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好 口服基本不受食物及金属离子影响 t?长，多西20 h，米诺14 h 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应(恶心、头晕、平衡失调)，与剂量大小有关(300~400mg /d时易发生)

　　用药护理要点

　　1.药物相互作用(P274) 2.安全性评价

　　氯霉素 (chloramphenicol，chloromycetin) 1949

　　为左旋光学活性(左旋有效)， 合霉素为消旋，已停用

　　药 动 学

　　吸收：口服吸收迅速、完全，维持6~8h，4次/d 分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达 血浓度的45%~99%，可用于细菌性脑膜炎。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能 降低时，可蓄积中毒。 排泄：约5-10%原型肾排，尿路感染有效。

　　抗菌谱(广谱，偏重于G-菌)

　　G+菌：不及青霉素、头孢菌素 G- 菌：大多肠杆菌科高度敏感 伤寒、副伤寒 — 首选 其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾 杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌 均敏感 — 不首选 四 体：立克次体、衣原体作用强;支原体、螺旋 体有效

　　抗菌机制—抑制蛋白质合成 与核糖体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶， 阻止肽链延伸，抑制细菌蛋白质合成。 作用位点与红霉素、克林霉素的作用 位点相近，可能产生竞争拮抗作用

　　临床应用

　　伤寒、副伤寒：首选;(次选氨苄、阿莫西林、 SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星) G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓 肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱 类杆菌所致腹、盆腔感染 立克次体感染(Q热、恙虫病)及衣原体沙眼 眼内炎及全眼球炎(穿透力强)

　　不良反应

　　(本品毒性大，严格控制使用)

　　1. 抑制骨髓造血机能

　　1)可逆性血细胞减少(粒细胞、血小板、网织红 C)，与剂量和疗程有关 2)再障—与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。

　　前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关 后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%

　　2. 灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积 呼吸、循环衰竭，BP ，苍 白。出现症状后约40%患者在 2-3天内死亡。新 生儿、早产儿禁用。

　　3. 其他

　　二重感染：比四环素少见; VitK缺乏：亦可致肠道菌受抑而 引起维生素缺乏出血

　　甲砜霉素(thiamphenicol)

　　抗菌谱 抗菌机制 不良反应

　　同氯霉素

　　但未见致死的再障、灰婴综合征的报道

　　临床应用：

　　呼吸、尿路、胆道、肠道感染 伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染

　　用药护理要点

　　1.药物相互作用(P276) 2.安全性评价

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