新药药物的安全性评价.ppt

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　　标题： 药学进展新药的安全性评价(The Safety Valuation for New Drug)

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　　标题： 主要内容

　　正文： 第一节 概述 第二节 临床前药物毒理学评价的内容 第三节 新药临床前药物毒理学评价面临的问题

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　　标题： 第一节 概述

　　正文： 一、背景 二、管理法规 三、我国新药研制情况 四、临床前药物毒理学评价的意义

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　　标题： 一、背景

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　　标题： Malformation

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　　标题： Teratogenicity(Thalidomide)

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　　标题： Teratogenicity(Thalidomide)

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　　标题： “药害事件”(一)

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　　标题： “药害事件”(二)

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　　标题： 二、管理法规

　　正文： 1978年 《药政管理条例(试行)》 1979年 《新药管理办法(试行)》 1985年 全国第一届毒理学术会议及成立药物毒理学专业委员会，每两年召开全国会议 1984年10月 《中华人民共和国药品管理法》 1985-7-1 《新药审批办法》 2001-2-28 《中华人民共和国药品管理法》2001-12-1施行 2002-8-4 《中华人民共和国药品管理法实施条例》2002-9-15实施 2007-7-10 《新药注册管理办法》2007-10-1施行

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　　标题： 中华人民共和国药品管理法

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　　标题： 中华人民共和国药品管理法实施条例

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　　标题： 药品注册管理办法

　　正文： 附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求 附件2：化学药品注册分类及申报资料要求 附件3：生物制品注册分类及申报资料要求 附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 附件5：药品再注册申报资料项目

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　　标题： 二、我国的新药研制情况

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　　标题： 三、临床前药物毒理学评价的意义

　　正文： 目的：保证药物的安全性 内容：1、确定药物的安全剂量范围 2、毒性表现和毒性作用部位 安全性评价的风险： 1、新药本身：认识不够、经验缺乏、超出现有评价手段的预测能力。 2、毒理学评价手段：动物试验存在实验动物和人之间的差异、动物数量有限、品种多为人工培育、健康动物与疾病人群

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　　标题： 第二节 临床前药物毒理学评价的内容

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　　标题： 新药注册中药理毒理研究资料

　　正文： 16、药理毒理研究资料综述; 17、主要药效学试验资料及文献资料; 18、一般药理研究的试验资料及文献资料; 19、急性毒性试验资料及文献资料; 20、长期毒性试验资料及文献资料; 21、过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料; 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试资料及文献资料; 23、致突变试验资料及文献资料; 24、生殖毒性试验资料及文献资料; 25、致癌试验资料及文献资料; 26、依赖性试验资料及文献资料; 27、动物药代动力学试验资料及文献资料;

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　　标题： 新药安全性评价GLP试验室

　　正文： 非临床安全性研究质量管理规范(Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies, GLP)FDA于1978年12月22日发布;经济合作与发展组织(OECD)的16个成员国和6个国际组织代表于1981年通过了GLP规范。 我国于1993年12月由国家科委发布了《药品非临床研究质量管理规范(试行)》，2003年8月6号国家食品药品管理局再次修订发布。

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　　标题： GLP的主要内容

　　正文： 软件建设：解决试验过程的运行管理 人员素质的培养是核心; 制度管理与文件管理; 标准操作程序(SOP);验证规程。 硬件建设：运行软件所需的环境和设施 饲料的营养标准、安全标准; 水质的卫生标准; 实验设施环境条件。

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　　标题： 全身用药的毒性研究

　　正文： 急性毒性试验 长期毒性试验 制剂的全身毒性试验 血管刺激试验; 体外溶血试验; 过敏试验。

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　　标题： 一般药理学研究

　　正文： 次要药效学(secondary pharmacodynamic) 非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制。 安全药理学(safety pharmacology)治疗范围内或以上剂量时，潜在不希望出现的不良影响。 执行GLP规范、 中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统

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　　标题： 局部用药的毒性研究

　　正文： 皮肤刺激性试验 皮肤吸收试验 皮肤光敏试验 眼刺激试验 肌肉刺激试验 血管刺激试验

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　　标题： 特殊毒性研究

　　正文： 致突变作用 Ames试验;大肠杆菌回复突变试验;哺乳动物体外细胞遗传试验;微核试验;哺乳动物体内骨髓细胞遗传试验;哺乳动物体外细胞基因突变试验;果蝇伴性隐性致死试验;啮齿动物显性致死试验 致癌试验 培养细胞恶性转化试验;彗星试验;哺乳动物短期致癌试验;哺乳动物长期致癌试验

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　　标题： 特殊毒性研究

　　正文： 生殖毒性和发育毒性试验 一般生殖毒性试验;致畸敏感期毒性试验(致畸试验);围生期毒性试验 药物依赖性评价 身体依赖性试验;精神依赖性试验

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　　标题： 第三节 新药临床前药物毒理学评价面临的问题

　　正文： 一、采用新技术和新方法评价药物 二、免疫毒理学评价问题 三、替代法的研究 四、中药的安全性 五、生物/基因类药物的安全性 六、药用纳米材料的安全性

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　　标题： 一、采用新技术和新方法评价药物

　　正文： 由整体试验向体外试验发展 分子水平测定与人体自愿者试验相结合 传统材料被基因工程的动物和细胞代替 传统的发病率和死亡率将被生化指标代替 DNA芯片观察基因的上调和下调 基因诱捕、代表性差异分析研究化学致畸机制 外周血中的生化标记为神经系统损伤的替代标志物 微核试验与2-4周的药代动力学试验的结合评价

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　　标题： 二、免疫毒理学评价问题

　　正文： 试验的重复性差 种株差异明显 免疫反应的复杂性和差异性 研究方法复杂 影响因素多

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　　标题： 三、替代法的研究

　　正文： “三R”：取代(replace)、减少(reduce)、优化(refine) 替代法的目的：节约费用;提高预测价值;动物保护;学科的自身发展

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　　标题： 四、中药的安全性

　　正文： 研究对象特定性 理论体系特定性 研究难度特定性 研究过程系统性

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　　正文： 雷公藤、木通、益母草、大黄、草乌、苍耳子、苦楝皮和天花粉。 由于广防己、关木通和青木香的肾脏毒性，2005年版药典未收载这3种中药。

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　　标题： Aristolochic acid nephropathy

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　　标题： Renal interstitial fibrosis

　　B

　　Photomicrographs of renal cortex (x 200), A: Control, B: 35 days of high dosing (10 mg/kg body wt)

　　J. Am. Soc. Nephrol. 13: 431-436, 2002

　　fibrosis

　　A

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　　标题： Renal fibrosis

　　Fibrosis kidney slide

　　Normal kidney slide

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　　标题： 五、生物/基因类药物的安全性

　　正文： 生物类药物：生化药物、生物技术药物和生物制品 生物药物的特殊性 结构确证不完全性; 种属特异性; 多功能性; 免疫原性

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　　标题： 生物制品临床前安全性评价要点

　　正文： 合理性 适应证 药效学 体内模型选择 药代动力学 一般毒性 特殊毒性

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　　标题： 生物制品安全性评价考虑因素

　　正文： 微生物学安全性 免疫学安全性 药理学安全性 生物分布 致癌性 一般安全性问题

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　　标题： 六、药用纳米材料的安全性

　　正文： 纳米控释系统：药物(粉末/溶液)包埋在纳米级(10～10 000 nm)的微粒中 作用：提高药效，减少毒副作用 影响：吸收;分布;清除 纳米材料毒理学(Toxicology of Nanomaterials in Pharmaceutics):纳米材料的安全性;纳米制剂的安全性

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　　标题： 纳米颗粒的毒性

　　正文： 炎症 大脑损伤 产生氧化应激 易进入细胞及细胞核内

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　　标题： 关注的关键问题

　　正文： 生物屏障对纳米颗粒的防御能力 纳米颗粒在体内的特殊行为 毒代动力学 建立纳米安全性模型