第四章 药物的杂质检查.ppt
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标题： 第四章 药物的杂质检查
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标题： 学习目标
1. 掌握药物杂质的定义、一般杂质的检查方法。
知识目标
2. 掌握杂质限量的基本概念、杂质检查方法及杂 质限量的计算。
3. 熟悉药物杂质来源、特殊杂质的检查方法。
4. 了解杂质的分类。
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标题： 学习目标
1. 熟练掌握药物杂质检查的操作方法，正确判断 检测结果。
2. 能结合药品质量标准及标准操作规程，正确选 用仪器及试剂，并完成药物杂质检查的实际工作。
技能目标
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标题： 内容提要
????
1
第一节
药物中的杂质及其来源
第二节
第二节
药物的杂质检查法
3
第三节
一般杂质的检查方法
4
第四节
特殊杂质的检查方法
1
药物中的杂质及其来源
第二节
第一节
2
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标题： 第一节 药物中的杂质及其来源
正文： 一、药物中的杂质及其来源 (一)杂质的定义
任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
杂质?
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从药物生产 过程中引入
正文： (二)杂质的来源
标题： 第一节 药物中的杂质及其来源
原料或辅料及试剂不纯或未反应完全、反应中间体及副产物
分标题 三
试剂、溶剂、催化剂类
药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解或霉变等反应
生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质
从药物贮藏 过程中引入
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标题： 第一节 药物中的杂质及其来源
正文： 二、杂质的分类
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杂质
按杂质的 来源分
按化学类别 和特性分
按毒性分
一般杂质：在药物中广泛存在的杂质。
特殊杂质：在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。
有机杂质：如原料、中间体、副产物等。
残留溶剂：未能完全除去的有机溶剂。
毒性杂质：具强烈不良生物作用的杂质。
信号杂质：无毒，反映药物的纯净程度。
无机杂质：如反应试剂、催化剂等。
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标题： 第一节 药物中的杂质及其来源
正文： 三、药物的纯度与化学试剂的纯度
URGENT and IMPORTANT
指药物的纯净程度。 主要从药物的安全性、有效性和稳定性等方面考虑。
药物的纯度
化学试剂的纯度
不考虑杂质的生理作用。 不考虑用于人体后可能产生的毒副作用。 其杂质限量只从可能引起的化学变化对使用的影响来限定。
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标题： 第二节 药物的杂质检查法
正文： 一、杂质限量
杂质限量即为药物中所含杂质的最大允许量。
杂质限量通常用百分之几或百万分之几表示。
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标题： 第二节 药物的杂质检查法
正文： 二、杂质的检查方法
杂质检查方法
取限度量的待检杂质标准溶液和一定量供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果，从而判断供试品中所含杂质是否符合限量规定。
取供试品一定量依法检查，测定待检杂质的吸光度等不得超过规定限度。
在供试品溶液中加入一定量的试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现。
对照法
比较法
灵敏度法
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标题： 第二节 药物的杂质检查法
正文： 三、杂质限量的计算
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标题： 第二节 药物的杂质检查法
正文： 示例一：羧甲司坦中氯化物的检查 取本品0.20g，加稀硝酸10ml使溶解，用水稀释至50ml。取10ml，依法检査(附录Ⅷ A)，与标准氯化钠溶液(每1ml相当于10μg的Cl)6.0ml制成的对照液比较，不得更浓。求氯化物的限量。
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标题： 第二节 药物的杂质检查法
正文： 示例二：磺胺嘧啶钠中重金属的检查 取本品l.0g，依法检查(附录Ⅷ H第三法)，含重金属不得过百万分之十。求应取标准铅溶液(10μgPb/ml)多少毫升?
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标题： 第二节 药物的杂质检查法
正文： 示例三：盐酸乙胺丁醇中(+)2-氨基丁醇的检查 取本品，加甲醇溶解并稀释制成每lml中含50mg的溶液，作为供试品溶液;另取(+)2-氨基丁醇对照品，加甲醇溶解并稀释制成每lml中含0.50mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录Ⅴ B)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-冰醋酸-盐酸-水(11:7:1:1)为展开剂，展开约10cm，晾干，在105℃干燥30分钟，放冷，喷以茚三酮试液，再在105℃加热30分钟。供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色与对照品溶液的主斑点比较，不得更深。求(+)2-氨基丁醇的限量。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 一、氯化物检查法 (一)原理
药物中微量氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银作用，生成氯化银的白色浑浊液，与一定量的标准氯化钠溶液在同一条件下生成的氯化银浑浊液比较，以检查供试品中氯化物的限量。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (二)操作方法
(Gp:) 取该品种项下规定量的标准氯化钠溶液，置另一50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水使成约40ml，摇匀，即得。
(Gp:) 取各品种项下规定量的供试品，置50ml纳氏比色管中，加水溶解使成25ml，再加稀硝酸10ml;溶液如不澄清，应滤过;加水使成约40ml，摇匀，即得。
(Gp:) 分别加入硝酸银试液1.0ml，用水稀释使成50ml，摇匀，在暗处放置5min。同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较所产生的浑浊。
(Gp:) 供试品溶液 的配制
(Gp:) 对照溶液 的配制
(Gp:) 结果判定
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (三)注意事项
1. 在测定条件下，氯化物浓度以50ml含50～80μg的Cl-(相当于标准氯化钠溶液5.0～8.0ml)所显浑浊梯度明显，便于比较。
2. 氯化物检查宜在硝酸酸性溶液中进行，因在该条件下可避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银及氧化银沉淀的生成而干扰检查，同时还可以加速氯化银的生成并产生较好的乳浊。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文：
4. 应选择配对的纳氏比色管进行实验，供试品溶液与对照溶液应同时操作，加入试剂的顺序也应一致。
3. 为了避免氯化银见光分解，应在暗处放置5min。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
5. 供试品如带颜色，处理方法如下：
比浊
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 【应用实例】
麦芽糖中氯化物的检查
取本品4.0g，依法检查(附录Ⅷ A)，与标准氯化钠溶液7.2ml制成的对照液比较，不得更浓(0.018%)。(《中国药典》2010年版)
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正文： 二、硫酸盐检查法 (一)原理
标题： 第三节 一般杂质的检查方法
药物中微量的硫酸盐在盐酸酸性溶液中与氯化钡作用，生成硫酸钡的白色浑浊液，与一定量的标准硫酸钾溶液在同一操作条件下生成的浑浊液比较，以检查供试品中硫酸盐的限量。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (二)操作方法
取该品种项下规定量的标准硫酸钾溶液，置另一50ml纳氏比色管中，加水使成约40ml，加稀盐酸2ml，摇匀，即得。
取各品种项下规定量的供试品，置50ml纳氏比色管中，加水溶解使成约40ml;溶液如不澄清，应滤过;加稀盐酸2ml，摇匀，即得。
分别加入25%氯化钡溶液5ml，用水稀释使成50ml，充分摇匀，放置10min。同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较供试品溶液和对照溶液所产生的浑浊。
供试品溶液 的配制
对照溶液 的配制
结果判定
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (三)注意事项
1.本法适宜比浊的浓度范围为每50ml溶液中含0.1～0.5mg的SO42-。小于此浓度，产生的硫酸钡浑浊不明显;若大于此浓度，则产生的浊度较大，无法区别其浓度差异，且重现性也不好。
2.供试品溶液加盐酸使成酸性，可防止碳酸根或磷酸根等离子的干扰，保证检验的准确性;溶液的酸度也能影响硫酸钡的溶解度，以50ml中含稀盐酸2ml(pH约为1)为宜。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
3.采用25%氯化钡溶液，呈现的浑浊度较稳定。如25%氯化钡溶液存放时间过久，有沉淀析出，即不能使用，应予重配。
4.检验时，加入25%氯化钡溶液后，应立即充分摇匀，防止局部浓度过大而影响比浊。
5.供试品如带颜色，除另有规定外，可采用内消色法
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 【应用实例】
氯化钠中硫酸盐的检查
取本品5.0g，依法检查(附录Ⅷ B)，与标准硫酸钾溶液1.0ml 制成的对照液比较，不得更浓(0.002%) 。(《中国药典》2010年版)
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 三、铁盐检查法 (一)原理
药物中三价铁盐在酸性溶液中，与硫氰酸盐生成红色的可溶性硫氰酸铁配位化合物，与一定量标准铁溶液用同法处理后进行比色，以判断供试品中铁盐是否超过限量。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (二)操作方法
供试品溶液的配制
对照溶液的配制
结果判定
除另有规定外，取各品种项下规定量的供试品，置50ml纳氏比色管中，加水溶解使成25ml。
取规定量的标准铁溶液，置另一50ml纳氏比色管中，加水使成25ml。
各加稀盐酸4.0ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成35ml，加30%硫氰酸铵溶液3.0ml，再加水至50ml，摇匀;同置白色背景上，从比色管上方向下观察，比较供试品溶液和对照溶液所产生的颜色。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (三)注意事项
1.本法适宜比色的浓度范围为每50ml溶液中含10～50μg Fe3+。
2.某些药物(如葡萄糖、糊精和硫酸镁等)在检查过程中需加硝酸处理，硝酸也可使Fe2+氧化为Fe3+。因硝酸中可能含有亚硝酸，它能与硫氰酸根离子作用，生成红色亚硝酰硫氰化物，影响比色，所以剩余的硝酸必须加热除去。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
3.光线、温度影响颜色的稳定性。光线能促使硫氰酸铁还原或分解褪色。温度越高褪色越快，故测定时应特别注意供试品溶液与对照溶液的试验条件应一致。
4.如供试品溶液与对照溶液色调不一致，可分别移至分液漏斗中，各加正丁醇20ml振摇提取，俟分层后，将正丁醇层移置50ml纳氏比色管中，再用正丁醇稀释至25ml，再行比较。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 【应用实例】
氯化钠中铁盐的检查
取本品5.0g，依法检查(附录Ⅷ G)，与标准铁溶液1.5ml 制成的对照液比较，不得更浓(0.0003%) 。(《中国药典》2010年版)
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 四、重金属检查法 重金属系指在规定实验条件下，能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质，如银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、锌、钴与镍等。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
(Gp:) 遇到铅的机会较多
(Gp:) 铅存在的量大
(Gp:) 铅在体内易积蓄中毒
(Gp:) 以铅作为重金属的代表
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (一)第一法 硫代乙酰胺法 本法适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物，为最常用的方法。 1. 原理
硫代乙酰胺在弱酸性条件下水解，产生硫化氢，与重金属离子生成黄色到棕黑色的硫化物混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较，判断供试品中重金属是否符合限量规定。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 2. 操作方法
取25ml纳氏比色管三支，编号为甲、乙、丙。
甲管中加一定量的标准铅溶液与醋酸盐缓冲液(PH3.5)2ml，加水或各品种项下规定的溶剂稀释成25ml。
乙管中加按该品种项下规定的方法制成的供试液25ml。
丙管中加与乙管相同量的供试品，按该品种项下规定的方法制成溶液，加水或溶剂稀释成25ml前，加与甲管相同量的标准铅溶液，然后加水或溶剂稀释成25ml。
在甲、乙、丙三管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放置2min，同置白纸上，自上向下透视，判断结果。
5
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
当丙管显出的颜色不浅于甲管时，乙管显出的颜色与甲管比较，不得更深。
如丙管显出的颜色浅于甲管时，试验无效，应取样按第二法重新检查。
(Gp:) 结果判定
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 3. 注意事项
(1)标准铅溶液为每1ml相当于10μg Pb2+，本法适宜比色的浓度范围为每27ml溶液中含10～20μg Pb2+，即相当于标准铅溶液1～2ml。
(2)金属离子与硫化氢的呈色受pH影响较大。当pH3.0～3.5时，硫化铅沉淀较完全。酸度增大，金属离子与硫化氢的呈色变浅，甚至不显色。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
(3)如供试液略带颜色，可在甲管中滴加稀焦糖溶液少量或其它无干扰的有色溶液，使其色泽与乙管、丙管一致。如按上方法仍不能使两管颜色一致时，应取样按第二法检查。
(4)供试品如含高铁盐，在弱酸性溶液中易氧化硫化氢析出硫，产生浑浊，影响重金属检查。可先在甲、乙、丙三管中分别加入相同量的维生素C 0.5～1.0g，使高铁离子还原为亚铁离子，再按上述方法检查。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (二)第二法 炽灼后硫代乙酰胺法 本法适用于含有芳环、杂环，以及不溶于水、稀酸及乙醇的有机药物的重金属检查。 1. 原理
重金属可能会与芳环、杂环形成牢固的价键。需先将供试品炽灼破坏，残渣加硝酸进一步破坏，蒸干。加盐酸转化为易溶于水的氯化物，再按第一法进行检查。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 2. 操作方法
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 3. 注意事项
(1)炽灼温度对重金属影响较大，温度越高，重金属损失越多。例如铅在700℃经6小时炽灼，回收率仅为32%。因此，应控制炽灼温度在500～600℃。
(2)炽灼残渣加硝酸加热处理后，必须蒸干、除尽氧化氮，否则亚硝酸可氧化硫化氢析出硫，影响比色。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
(3)为了消除盐酸或其他试剂中可能夹杂重金属的影响，在配制供试品溶液时，如使用盐酸超过1ml(或与盐酸1ml相当的稀盐酸)，使用氨试液超过2ml，以及用硫酸与硝酸进行有机破坏，或加入其试剂进行处理者，除另有规定外，对照液溶液(甲管)应取同样量的试剂置瓷皿中蒸干后，依法检查。
(4)含钠盐或氟的有机药物在炽灼时能腐蚀瓷坩埚而引入重金属，应改用铂坩埚或硬质玻璃蒸发皿。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (三)第三法 硫化钠法 本法适用于溶于碱性水溶液而难溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的药物的重金属检查。如磺胺类、巴比妥类药物等。
在碱性介质中，以硫化钠为显色剂，使Pb2+生成PbS微粒的混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较，判断供试品中重金属是否符合限量规定。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 2. 操作方法 除另有规定外，取供试品适量，加氢氧化钠试液5ml与水20ml溶解后，置纳氏比色管中，加硫化钠试液5滴，摇匀，与一定量标准铅溶液同法处理后的颜色比较。 硫化钠试液对玻璃有一定的腐蚀性，且久置后会产生絮状物，应临用新制。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
【应用实例】
氯化钠中重金属的检查
取本品5.0g，加水20ml溶解后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量使成25ml，依法检查(附录Ⅷ H第一法)，含重金属不得过百万分之二。(《中国药典》2010年版)
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 五、砷盐检查法 (一)第一法(古蔡氏法) 1. 原理
金属锌与酸作用生成新生态的氢，与药物中的微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑，与一定量的标准砷溶液所生成的标准砷斑比较，判断供试品中砷盐是否符合限量规定。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 古蔡检砷装置：
A. 100ml标准磨口锥形瓶
B. 中空的标准磨口塞(与C相连)
C. 导气管(外径8.0mm，内径6.0mm，全长约180mm)
D. 具孔的有机玻璃旋塞，其上部为中空圆面(与C紧密吻合)
E. 中央具有圆孔(孔径6.0mm)的有机玻璃旋塞(与D紧密吻合)
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 2. 操作方法 ①导气管C中装入醋酸铅棉花。 ②再于旋塞D的平面上放一片溴化汞试纸，盖上旋盖E并旋紧。 ③样品、对照品分别置于A瓶中，加盐酸5ml与水21ml，再加碘化钾试液5ml 与酸性氯化亚锡试液5滴，在室温放置10分钟。 ④加锌粒2g，立即将装妥的导气管C 密塞与 A 瓶上，置25～40℃水浴中，反应45分钟，取出溴化汞试纸，比较砷斑。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 3.讨论 (1)碘化钾及酸性氯化亚锡的作用 ①五价砷在酸性溶液中也能被金属锌还原为砷化氢，但生成砷化氢的速度较三价砷慢，所以在反应液中加入碘化钾及氯化亚锡将五价砷还原为三价砷。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： ②碘化钾被氧化生成的碘又可被氯化亚锡还原为碘离子。 碘离子与反应中生成的锌离子形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： ③氯化亚锡与碘化钾还可抑制锑化氢的生成，避免锑化氢与溴化汞试纸生成锑斑，干扰砷盐测定。 同时，氯化亚锡又可与锌作用，在锌粒的表面形成锌锡齐，起去极化作用，从而使氢气均匀而连续的产生。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (2)醋酸铅棉花的作用
《中国药典》2010版作出了相应的规定：用醋酸铅棉花60mg，装管高度约60～80mm。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (二)第二法(二乙基二硫代氨基甲酸银法) 1. 原理
金属锌与酸作用生成新生态的氢，与药物中的微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢，砷化氢使二乙基二硫代氨基甲酸银中的银还原为红色胶态银，与一定量的标准砷溶液同法处理所制成的对照液，用目视比色法或在510nm波长处测定吸光度进行比较，判断供试品中砷盐是否符合限量规定。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 2. Ag(DDC)法特点 (1)检测灵敏度高，可达0.5μg As (2)锑的干扰小 (3)本法不仅可用于砷盐的限量检查，还可用于定量测定 (4)但试剂有毒性
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (三)注意事项
1. 所用仪器和试液等照本法检查，均不应生成砷斑，或经空白试验至多生成仅可辨认的斑痕。
2. 制备标准砷斑或标准砷对照液，应与供试品检查同时进行。 因砷斑不稳定，反应中应保持干燥与避光，并立即比较。
3. 本法所用锌粒应无砷，以能通过一号筛的细粒为宜，如使用的锌粒较大时，用量应酌情增加，反应时间亦应延长为1小时。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
4. 醋酸铅棉花系取脱脂棉1 .0g，浸入醋酸铅试液与水的等容混合液12ml中，湿透后，挤压除去过多的溶液，并使之疏松，在100℃以下干燥后，贮于玻璃塞瓶中备用。
5. 第一法(古蔡氏法)反应灵敏度约为0.75?g(以As计)，砷斑色泽深度随砷化氢的量而定，《中国药典》规定标准砷斑为2ml标准砷溶液所形成的色斑，此浓度得到的砷斑色泽适中，清晰，便于分辨。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 【应用实例】
氯化钠中砷盐的检查
取本品5.0g，加水23ml 溶解后，加盐酸5ml，依法检查(附录Ⅷ J第一法)应符合规定(0.00004%)。(《中国药典》2010年版)
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 六、酸碱度检查法 1.酸碱滴定法
在供试品溶液中，加入一定的指示液，再用规定浓度的酸或碱滴定液滴定供试品溶液中碱性或酸性杂质，消耗滴定液的体积不得超过一定量。
取本品5.0g，加水50ml溶解后，加溴麝香草酚蓝指示液(pH6.0～7.6，黄～蓝)2滴，如显黄色，加氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)0.10ml，应变为蓝色;如显蓝色或绿色，加盐酸滴定液(0.02mol/L)0.20ml，应变为黄色。
氯化钠中酸碱度的检查
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 2.指示剂法
在一定量供试品溶液中加入规定的指示液，根据指示液所显的颜色判断酸碱性杂质是否符合限量规定。
取本品10ml，加甲基红指示液(pH4.2～6.3，红～黄)2滴，不得显红色;另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液(pH6.0～7.6，黄～蓝)5滴，不得显蓝色。
纯化水中酸碱度检查
故纯化水的pH应为4.2～7.6。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 3. pH值测定法
用电位法测定供试品溶液的pH值，判断酸碱性杂质是否符合限量规定。
取本品，加水制成每1ml中含30mg的溶液，依法测定，pH应为5.0～7.5。
青霉素钠中酸碱度检查
除另有规定外，酸碱度检查所用的水，均系指新沸并放冷至室温的水。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 七、溶液颜色检查法
(Gp:) 第一法(目视比色法)
(Gp:) 第二法(分光光度法)
(Gp:) 第三法(色差计法)
(Gp:) 控制药物中 有色杂质
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (一)第一法(目视比色法) 1.试液的制备
各种色调标准贮备液
比色用 氯化钴液
比色用重 铬酸钾液
比色用 硫酸铜液
水
水
各种色调 色号标准 比色液
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 2.操作方法
比较
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (二)第二法 除另有规定外，取各品种项下规定量的供试品，加水溶解使成10ml，必要时滤过，滤液照分光光度法于规定波长处测定，吸光度不得超过规定值。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (三)第三法(色差计法) 用色差计直接测定药品溶液的三刺激值，对其颜色进行定量表述和分析的方法。判断方法是直接将标准比色液和供试品溶液的三刺激值(或色品坐标值)进行比较，或通过标准比色液和供试品溶液分别与水的色差值进行比较。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 八、溶液的澄清度检查法 (一)原理
检查目的：检查药品溶液的混浊程度，可以反映药物溶液中微量不溶性杂质的存在情况，在一定情况下反映药品的质量和生产工艺。
用规定级号的浊度标准溶液与供试品溶液比较，以判断供试品溶液的澄清度或其浑浊程度。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 浊度标准液的制备反应如下：
供试品溶液的澄清度与所用溶剂相同或没超过0.5号浊度标准液时，为“澄清” 。
供试品溶液的浊度介于0.5号至1号浊度标准液的浊度之间时，为“几乎澄清”。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (二)试液的制备
(Gp:) 2个月内使用
(Gp:) 48小时内使用
(Gp:) 临用新制
(Gp:) 浊度标准 贮备液的制备
(Gp:) 浊度标准 原液的制备
(Gp:) 浊度标准液 的制备
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (三)操作方法 除另有规定外，将一定浓度的供试品溶液与该品种项下规定的浊度标准液，分别置于配对的比浊用玻璃管中，液面高度为40mm，在浊度标准液制备5min后，于暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000lx，从水平方向观察、比较，用以检查溶液的澄清度或其浑浊程度。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (四)注意事项
1.光线和温度对混悬液的形成有影响。
2.除另有规定外，供试品溶解后应立即检视。在进行比较时，如供试品溶液管的浊度接近标准管时，应将比浊管交换位置后再进行观察。
3. 制备药物的澄清度检查以水为溶剂，但也有或同时有用酸、碱或有机溶剂(如乙醇、甲醇、丙酮)作溶剂的。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 九、干燥失重测定法 药品的干燥失重系指药品在规定条件下，经干燥后所减失重量的百分率。减失的重量主要包括水、结晶水及其它挥发性物质，如乙醇等。
干燥至恒重，除另有规定外，系指在规定条件下连续两次干燥后称重的差异在0.3mg以下，第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1h后进行。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
干燥失重 测定法
常压恒温干燥法
减压干燥法 与 恒温减压干燥法
干燥剂干燥法
适用于受热较稳定的药物，一般干燥温度采用105℃。
适用于熔点低或受热分解的药物。
适用于受热分解或易升华的药物。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (一)操作方法 取供试品，混合均匀(如为较大结晶，应先迅速捣碎使成2mm以下的小粒)。取约1g或各品种项下所规定的重量，置与供试品同样条件下干燥至恒重的扁形称量瓶中，精密称定，除另有规定外，在105℃干燥至恒重。 (二)结果计算 式中，为供试品的重量，g;为称量瓶恒重的重量，g;，为(称量瓶+供试品)恒重的重量，g。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (三)注意事项
1. 供试品干燥时，应平铺在称量瓶中，厚度不可超过5mm，如为疏松物质，厚度不可超过10mm。
2. 放入烘箱或干燥器进行干燥时，应将瓶盖取下，置称量瓶旁，或将瓶盖半开进行干燥。取出时，须将称量瓶盖好。
3. 置烘箱或恒温减压干燥箱内干燥的供试品，应在干燥后取出置干燥器中放冷至室温(一般需30～60分钟)，再称定重量。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 【应用实例】
氯化钠的干燥失重测定
取本品，在105 ℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%(附录Ⅷ L)。(《中国药典》2010年版)
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 十、炽灼残渣检查法 炽灼残渣系指有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，再经高温炽灼，所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。 炽灼残渣检查法用于控制有机药物经炭化或挥发性无机药物中非挥发性无机杂质。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (一)操作方法
5. 恒重
1. 空坩埚恒重
2. 称取供试品
3. 炭化
4. 灰化
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (二)结果计算
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (三)注意事项
1.供试品的取用量应根据炽灼残渣限量和称量误差决定。除另有规定外，供试品的取用量一般为1.0～2.0g(炽灼残渣限度为0.1%～0.2%))。一般应使炽灼残渣量为1～2mg，当限量为0.1%，取样量约1g;限量为0.05%，取样量约2g;限量为1%以上，取样量可在1g以下。
2.炭化与灰化的前一段操作应在通风柜内进行。供试品放入高温炉前，务必完全炭化并除尽硫酸蒸气，以免硫酸蒸气腐蚀炉膛，造成漏电事故。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
3.坩埚应编码标记，盖子与坩埚应编码一致。从高温炉中取出时的温度、先后次序、在干燥器内的放冷时间以及称量顺序，均应前后一致。
4.炽灼残渣如需留作重金属检查，炽灼温度必须控制在500～600?C，以防部分重金属挥发，测定结果偏低。炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30min后进行。
5.如供试品中含有碱金属或氟元素时，可腐蚀瓷坩埚，应使用铂坩埚。在高温条件下夹取热铂坩埚时，宜用钳头包有铂箔的坩埚钳。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 【应用实例】
糊精的炽灼残渣检查
取本品1.0g，依法检查(附录Ⅷ N)，遗留残渣不得过0.5%。(《中国药典》2010年版)
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 十一、易炭化物检查法 易炭化物检查法是检查药物中夹杂有遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的有机杂质。 (一)操作方法
将甲乙两管同置白色背景前，平视观察
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (二)注意事项
1. 供试品如为固体，应先研成细粉。如需加热才能溶解时，可取供试品与硫酸混合均匀，加热溶解后，放冷，再移至比色管中;加热条件应严格按药典规定。
2.易炭化物与硫酸呈现的颜色，与硫酸浓度、温度和放置时间有关，操作中应对实验条件严格控制。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 十二、水分测定法 药物中的水分包括结合水和吸附水。药物中水分的存在，可引起药物的水解、霉变等，故应该控制药物中的水分。 (一)原理
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (二)操作方法 1. 费休试液的配制与标定
费休氏试液的制备
费休氏试液的标定
计算每毫升费休试液相当水的毫克数：
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 2. 供试品的测定 计算:
式中，F 为每毫升费休氏试剂相当水的毫克数，mg/ml;W为称取供试品的重量，mg;A为滴定供试品所消耗费休氏试剂的体积，ml;B为空白所消耗费休氏试剂的体积，ml。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (三)注意事项
1. 费休试液的强度应在每次使用前，重新标定。 费休试液对光线敏感，滴定管的贮瓶，应用黑纸遮光。
2. 滴定完毕后，将费休氏试液移入贮存瓶中密闭保存，滴定装置用甲醇洗涤，以防滴管头及磨口和活塞处析出结晶以致堵塞。
2. 所用仪器应洁净、干燥，并能避免空气中水分侵入。滴定操作宜在干燥处进行。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 【应用实例】
头孢氨苄的水分测定
取本品，照水分测定法(附录Ⅷ M第一法 A)测定，含水分应为4.0%～8.0%。(《中国药典》2010年版)
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： 十三、残留溶剂测定法
(Gp:) 第一类溶剂毒性较大，且具有致癌并对环境有害，应尽量避免使用。
(Gp:) 第二类溶剂对人有一定毒性，应限制使用。
(Gp:) 第三类溶剂是GMP或其他质控要求限制使用的，对人体或环境的危害较小。
(Gp:) 第四类溶剂应符合产品规范、药品生产质量管理规范(GMP)或其他基本的质量要求。
(Gp:) 残留溶剂分为四类
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
(Gp:) 色谱柱： 毛细管柱 或填充柱
(Gp:) 气相色谱法
(Gp:) 检测器： 火焰离子化检测器(FID)
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (一)系统适用性试验 1.毛细管色谱柱:n≥5000; 填充柱法:n≥1000。 2.R>1.5。 3.内标法：对照品溶液连续进样5次，相对标准偏差(RSD)≤5%; 外标法：相对标准偏差(RSD)≤10%。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (二)测定方法 1. 第一法 毛细管柱顶空进样等温法 当需要检查的有机溶剂数量不多，且极性差异较小时，可采用此法。 2. 第二法 毛细管柱顶空进样系统程序升温法 当需要检查的有机溶剂数量较多并极性差异较大时，可采用此法。 3. 第三法 溶液直接进样法 主要适用于企业对生产工艺中特定的残留溶剂的控制，可采用填充柱，亦可采用适宜极性的毛细管柱。
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标题： 第三节 一般杂质的检查方法
正文： (三)计算法 1. 限度检查 内标法:供试品溶液所得被测溶剂峰面积与内标峰面积之比不得大于对照品溶液的相应比值。 外标法:供试品溶液所得被测溶剂峰面积不得大于对照品溶液的相应峰面积。 2. 定量测定 按内标法或外标法计算各残留溶剂的量。
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。
化学方法
物理方法
色谱方法
光谱方法
常用检查方法
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 一、利用药物与杂质在物理性质上的差异 1. 臭味及挥发性的差异
如药物和杂质的臭味及挥发性存在差异，可利用这种差异来检查杂质。
取本品10ml，置经50℃恒重的蒸发皿中，置室温下挥发至干，在50℃干燥2小时，遗留残渣不得过2.0mg。
异氟烷中不挥发物的检查
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 2. 颜色的差异
某些药物自身无色，但从生产中引入了有色的杂质，或在贮藏过程中分解而产生有色杂质。
取本品 0.50g，加水10ml，振摇30秒钟，放置5分钟，滤过，滤液加稀硫酸lml与三氯甲烷2ml，振摇，三氯甲烷层不得显色。
盐酸胺碘酮中游离碘的检查
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 3. 溶解行为的差异
利用药物和杂质溶解行为的差异检查杂质。
取本品 0.50g, 加温热至约45℃的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清。
阿司匹林中溶液的澄清度检查
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 4. 旋光性的差异
利用药物和杂质旋光性质的差异进行检查，若药物本身没有旋光性，而杂质有，则可通过测定供试品溶液的旋光度值来控制相应杂质的限量。
中国药典规定测定供试品溶液(50mg/ml)的旋光度，不得超过-0.40°，以控制莨菪碱的限量。
硫酸阿托品中莨菪碱的检查
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 二、利用药物与杂质在化学性质上的差异 1. 酸碱性的差异
利用药物与杂质之间酸碱性质的差异进行检查。
萘普生钠在合成时可能引入游离萘普生，利用游离萘普生显酸性并易溶于有机溶剂的性质，用三氯甲烷提取分离后，用标准碱滴定来控制游离萘普生杂质。
萘普生钠中游离萘普生的检查
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 2. 氧化还原性的差异
利用药物与杂质在氧化还原性质上的差异进行检查。
利用高铁盐具有氧化性，可在酸性下将碘化钾中碘离子氧化成单质碘，然后再用硫代硫酸钠滴定液滴定生成的单质碘来控制高铁盐杂质。
葡萄糖酸亚铁中高铁盐的检查
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 3. 杂质与一定试剂反应产生沉淀
利用药物中杂质与一定的试剂反应产生沉淀进行检查。
取本品 l.0g ，加水10ml溶解后，加磺基水杨酸液(1→5)3ml，不得发生沉淀。
葡萄糖中蛋白质的检查
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 4. 杂质与一定试剂反应产生颜色
利用药物中存在杂质与一定的试剂产生颜色来检查药物中存在的杂质。
取本品l.0g，加水10ml溶解后，加碘试液1滴，应即显黄色。
葡萄糖中亚硫酸盐与可溶性淀粉的检查
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 5. 杂质与一定试剂反应产生气体
利用药物中杂质与一定试剂反应产生气体，根据气体的性质采用相应的检查法控制杂质的限量。
药物中若有微量硫化物存在，可利用其在酸性条件下生成硫化氢气体放出，遇湿的醋酸铅试纸生成棕黑色的硫斑来检查杂质。
药物中微量硫化物的检查
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 三、利用药物与杂质光吸收性质的差异 1. 紫外-可见分光光度法
利用药物和杂质在紫外-可见光区的吸收差异进行检查。例如盐酸去氧肾上腺素在310nm波长处无吸收，而其杂质酮体在310nm波长处有最大吸收。
盐酸去氧肾上腺素的盐酸溶液(0.40g/ml)在310nm的波长处测定吸光度，不得大于0.20。
盐酸去氧肾上腺素中酮体的检查
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 2. 红外分光光度法
红外分光光度法主要用于药物中无效晶型或低效晶型的检查。
甲苯咪唑有三种晶型，其中C晶型为有效晶型，A晶型为无效晶型。无效A晶型在640cm-1处有强吸收， C晶型在此波数处的吸收很弱;而C晶型在662cm-1处有强吸收，A晶型在此处的吸收很弱。测定供试品在640cm-1和662cm-1处的吸光度之比不得大于含A晶型为10%的甲苯咪唑对照品在上述二波数处的吸光度之比。
甲苯咪唑中A晶型的检查
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 3. 原子吸收分光光度法
原子吸收分光光度法主要用于药物中金属杂质的检查，该法灵敏度高，专属性强。
取供试品，按规定配制成供试品溶液;另取等量供试品，加入限度量的待测元素溶液，按相同方法处理，制成对照溶液。按原子吸收分光光度法测定，得对照溶液的读数为a，供试品溶液的读数为b，b值应小于(a-b)。
维生素C中铁盐和铜盐的检查
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 四、利用药物与杂质色谱行为的差异 1. 薄层色谱法 (1)杂质对照品法 该法适用于已知杂质且杂质对照品易得的情况。 检查方法：
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
结果判定： 供试品溶液除主斑点外的其他斑点应与相应的杂质对照品溶液或系列浓度杂质对照品溶液的相应主斑点比较，不得更深。
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： (2)供试品溶液的自身稀释对照法 该法适用于杂质的结构不确定，或虽然杂质结构已知，但无杂质对照品的情况。 检查方法：
斑点定位
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 结果判定： 供试品溶液除主斑点外的其他斑点应与供试品溶液的自身稀释对照溶液或系列浓度自身稀释对照溶液的相应主斑点比较，不得更深。
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： (3)杂质对照品法与供试品 溶液自身稀释对照法并用 当药物中存在多个杂质时，其中已知杂质有对照品时，可采用杂质对照品法检查;未知杂质或没有对照品的杂质，则可同时采用供试品溶液自身稀释对照法检查。
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 2. 高效液相色谱法 (1)不加校正因子的主成分自身对照法 该法适用于没有杂质对照品、杂质与主成分的响应因子基本相同的情况。 检查方法：
除另有规定外，供试品溶液的记录时间应为主成分色谱峰保留时间的2倍，计算杂质含量。
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 例如高三尖杉酯碱中有关物质的检查： 取本品，加流动相制成每lml中约含lmg的溶液，作为供试品溶液;精密量取lml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-0.01ml/L磷酸二氢钾溶液(40︰60)，并用磷酸调节pH值至2.5为流动相;288nm波长检测。取对照溶液注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25%。再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0%)。
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： (2)加校正因子的主成分自身对照法 该法适用于已知杂质的检查。 检查方法：
除另有规定外，应为主成分色谱峰保留时间的2倍，测量供试品溶液色谱图上各杂质的峰面积，分别乘以相应的校正因子后与对照溶液主成分的峰面积比较，依法计算各杂质含量。
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： (3)内标法加校正因子测定供试品中杂质含量 该法适用于有杂质对照品时的杂质检查。 检查方法：
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： (4)外标法测定供试品中杂质含量 该法适用于有杂质对照品或杂质对照品易得，而且进样量能够准确控制的情况。 检查方法：
按外标法计算杂质的含量
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 例如氯霉素中有关物质的检查： 用流动相制成0.5mg/ml的供试品溶液，杂质对照品溶液为每lml中含氯霉素二醇物5μg与对硝基苯甲醛3μg的混合溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.0lmol/L庚烷磺酸钠缓冲溶液为流动相;277nm波长检测。用杂质对照品溶液调节检测灵敏度，使氯霉素二醇物峰的峰高约为满量程的25%;精密量取供试品溶液与杂质对照品溶液各10μ1 ，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，含氯霉素二醇物不得过1.0%，含对硝基苯甲醛不得过0.5%。
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： (5)峰面积归一化法 该法通常只用于供试品结构相似、相对含量较高且限度范围较宽的杂质含量的粗略考察。除另有规定外，一般不宜用于微量杂质的检查。 检查方法：
测量各峰的面积和色谱图上除溶剂峰以外的总色谱峰面积，计算各杂质峰面积占总峰面积的百分率。
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标题： 第四节 特殊杂质的检查方法
正文： 3. 气相色谱法 气相色谱法用于测定药物中挥发性特殊杂质。 测定方法： (1)和高效液相色谱法相同的杂质检查法 (2)“标准加入法”
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标题： 本章小结
正文： 药物的杂质的来源：从药物生产过程中引入，从药物贮藏过程中产生。 药品中的杂质按照其来源可以分为一般杂质和特殊杂质。 杂质限量即为药物中所含杂质的最大允许量。 药物中的一般杂质有：氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸碱度、溶液澄清度、溶液颜色、干燥失重、炽灼残渣、易炭化物、水分测定、残留溶剂测定法等。 特殊杂质检查的常用方法包括：物理方法、化学方法、光谱方法和色谱方法。
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标题： 思考题
正文： 1. 为什么药物中的杂质大多进行限量检查，而不是含量测定? 2. 试述古蔡氏法检查原理，试剂氯化亚锡和碘化钾在反应中有何作用? 3. 中国药典2010版收载的重金属检查法有哪几种方法?其中第一法和上版药典有何不同? 4. 简述薄层色谱法用于杂质检查的几种方法及其特点。 5. 简述高效液相色谱法用于杂质检查的几种方法及其适用范围。
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标题： 谢谢观赏
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取本品约0.25g，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀;精密量取1.0ml置200ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。 2、测定吸光度：在246nm波长处，用1cm的比色皿，以盐酸溶液(9→1000)作空白液，测定供试品溶液的吸光度。
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