骨髓增生异常综合征MDS.ppt

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　　标题： 骨髓增生异常综合征

　　副标题： xxx

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　　标题： 概念

　　正文： 骨髓增生异常综合征/白血病前期 (Myelodysplastic Syndromes， MDS) 是一组原因未明的获得性造血干细胞功 能异常，导致以难治性贫血及其他血细 胞减少，并伴有病态造血和无效造血为 特征的疾病。

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　　2001年→世界卫生组织(WHO)根据MDS为骨髓恶性克隆增殖性疾病特征，明确将其定位骨髓肿瘤性疾病。其理由是患者骨髓呈现异常增生，并伴有原始细胞的增多，生物学行为与急性白血病发生无明显差别。

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　　标题： 病因与发病机制

　　正文： 原发性：原发性MDS找不出发病原因。 继发性：继发性发生在长期化疗及放疗之后。以原发于造血性组织肿瘤发病率高。也见于实体瘤与肾脏病、类风湿关节炎等。此外，氮芥、卡氮芥、瘤可宁、环磷酚胺、马法兰、马利兰、乙双吗琳、氯霉素等。接触苯、杀虫齐、石油产品等也可引起继发性MDS。

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　　■在各种致病因子诱发MDS 过程中，受累之靶细胞是干细胞。已知电离辐射和烷化剂等诱至广泛染色体改变，从而使干细胞损伤，引起染色体畸变与细胞转形，导致异常细胞克隆形成。加上原已处于抑制状态的免疫系统进一步受到抑制，引起免疫监护系统严重障碍，从而容许异常克隆生长。

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　　■癌基因在正常细胞增殖与分化调控中起重要作用。许多特异性染色体改变的断裂点往往是某些癌基因的定位所在。 MDS患者进展方式及其是否向 AML转化很大程度上取决于细胞内被激活之癌基因类型和数量。对于伴有染色体异常的 MDS患者可能是由于染色体畸变的结果，对核型正常的 MDS患者来说，也可能与激惹机理有关。

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　　标题： 临床表现

　　正文： ◆症状 一般症状：绝大多数患者发病时可有头 晕、衰弱乏力、体重减轻、恶心、上腹 部不适。 贫血：多数患者常以贫血起病，并以此 而导致就医。 出血：出血约20～60%病例于病程中可 伴出血倾向。 发热：约半数患者病程中有发热，且常 与感染有关。

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　　◆体征 脏器肿大：约10%～60% MDS患者有肝肿 大，5～60%病例伴脾肿大。 淋巴结肿大：约1/3病例可伴淋巴结肿 大，以颌下和颈部为常见。 胸骨压痛：少数患者于病程中可伴胸骨 压痛，但程度轻微。

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　　标题： 实验室检查

　　正文： ◆血象 全血细胞减少，以贫血最突出，多表现为 贫血合并白细胞减少或血小板减少，末梢 血涂片见红细胞异形、大小不均、嗜多染 红细胞、巨大红细胞，并可出现有核红细 胞、幼稚粒细胞和巨大血小板。偶见淋巴 样小巨核细胞。网织红细胞正常。

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　　◆骨髓象 红细胞巨幼样变，幼红细胞核浆发育不平 衡，可见双核、多核、分叶核及畸形核、胞 浆染色不均匀。 粒细胞各阶段可出现双核、核浆发育不平 衡，出现Pe1ger-Huёt样核异常。 巨核系出现原始、幼稚或者淋巴样小巨核细 胞，畸形和巨大血小板。上述病态造血形态 学表现也可见于周围血细胞。

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　　◆骨髓活检 前体细胞异常定位 有核红细胞聚集成堆 小巨核细胞增多 网硬蛋白增多 肥大细胞增多 ◆骨髓细胞培养 CFU-GM、BFU-E、CFU-E集落减少 ◆骨髓染色体检查 5q—、7q—、7p—、9q—、20q—等

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　　标题： 诊断与鉴别

　　正文： ◆诊断 临床表现：以贫血症状为主，可兼有发热 或出血 血象：全血细胞减少，或任一、二系细胞 减少，有巨大红细胞、巨大血小板、有核 红细胞等病态造血表现 骨髓象：有三系或两系或任一系血细胞的 病态造血

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　　除外疾病：除外其他伴有病态造血的 疾病，如慢性粒细胞白血病(慢粒)、骨 髓纤维化、红白血病、原发性血小板增多 症、急性非淋巴细胞白血病( M2b型)、 非造血组织肿瘤等;除外其他红系统增生 性疾病，如溶血性贫血、巨幼细胞贫血等; 除外其他全血细胞减少的疾病，如再生障 碍性贫血、PNH等。

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　　◆分期 RA：外周血象原始+早幼粒细胞<1%，原始+早幼粒细胞<5%。 RAS：外周血象原始+早幼粒细胞同RA，骨髓中环形铁粒幼细胞>15%。 RAEB：外周血象原始+早幼粒细胞<5%，骨髓原始+早幼粒细胞5～20%。 RAEB-t：外周血象原始+早幼粒细胞>5%，骨髓原始+早幼粒细胞>20%，但<30%，或出现Auer小体。

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　　◆原始细胞定义 原始细胞 Ⅰ型：包括原始粒细胞及大小不等的不易分类的细胞， 胞浆中无颗粒，核染色质疏松，核仁明显，核：浆比例增大(约0.8)。 原始细胞 Ⅱ型：胞浆中有少数嗜天青颗粒，核/浆比例比Ⅰ型小，其他方面与Ⅰ型同。当核偏位，Golgi区发育(核附近有淡染区)，染色质聚集，颗粒多，核/浆减少时，即为早幼粒细胞，不再是Ⅱ型原始细胞。

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　　◆病态造血 红系：骨髓中红系过多 >60%，或过少<5%;或有环状铁粒幼细胞>15%，核分叶或多核或核碎裂或核畸形;巨幼样变;成熟红细胞点彩或多嗜性，染色不均匀。血象中出现有核红细胞、巨大红细胞(直径大于同一涂片常见红细胞的直径 2倍以上)或其他形态异常。以奇数核和巨大红细胞最有诊断意义。

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　　粒—单系：骨髓中原粒细胞增多或幼单细胞增多;粒系细胞颗粒多、过少或无;中幼粒等各阶段粒细胞有双核;成熟粒细胞胞浆嗜碱，核分叶过多或过少，核浆发育不平衡。血象中有幼稚粒细胞或/和成熟粒细胞有上述形态改变。 巨核系：骨髓中出现淋巴样小巨核细胞、单原核小巨核细胞、多圆核巨核细胞及大单圆核巨核细胞;血象中出现巨大血小板。其中以小淋巴样小巨核细胞最有意义。

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　　◆鉴别诊断 再生障碍性贫血：骨髓增生低下，巨核细胞减少，非造血细胞增多，无病态造血，无幼稚细胞。 营养性巨幼细胞性贫血：有叶酸和(或)维生素 B12 缺乏病因及症状、体征，叶酸和维生素B12之治疗有效。 阵发性睡眠性血红蛋白尿：网织红细胞 增高、无病态造血、Ham 试验和糖水试验阳 性，尿含铁血黄素试验阳性。

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　　红白血病：骨髓中红系﹥50%时难与RAEB或RAEB—t鉴别，非红系造血细胞中原始细胞> 30%为红白血病，原始细胞<30%为MDS。现在认为原始细胞> 20 %诊为红白血病，原始细胞<20%为MDS。 急性白血病：原始细胞>20%诊为急性白血病，原始细胞<20%为MDS。

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　　标题： 中医病因病机

　　正文： ◆内在因素 先天因素：体质决定人体对病因的易感性 和病机、证候的倾向性。年轻患者 MDS形 成与禀赋薄弱，体质不强有密切关系。而 母虚弱、遗传缺陷、胎中失养、孕育不足 等是先天不足，体质不强的主要原因。在 此基础上，易罹疾病，因虚致病，或因病 致虚，日久不复，气血亏损，渐至阴阳， 连及五脏而生疾病。

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　　疾病因素：大病久病，或疾病经久不愈均会导致脏腑虚衰。脾胃虚弱，气血生化无源，而见气血两虚证;肝肾亏损，阴阳平衡失调，而致阴虚内热或阴盛阳衰证。虚损日久，可导致因虚致瘀，血液瘀滞，停留脏腑，以致使脏腑功能降低，或血瘀阻滞骨髓，影响气血之生化。

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　　◆外在因素 饮食所伤：饮食不节(洁)，饥饱无度，中伤脾胃，致使脾胃虚弱。胃虚受纳失司，脾虚健运失调，水谷之精微物质缺乏，使气血生化无源，以致气血两虚，百脉失养，血液瘀滞;饥饱无度可直接损伤气血，累及阴阳，导致气血阴阳俱虚，五脏亏损。

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　　药毒中伤：因疾病需要，或疾病误治，服用或注射有毒药物，或接触有毒药物或化学物品，可直接损伤气血，导致气血亏虚;可中伤脾胃，导致脾胃虚弱，受纳运化失常，气血生化无源，以致气血两虚;能损伤骨髓，致使精髓空虚，精血化生无源。

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　　◆基本病机变化 致病因素作用于机体，首先引起气血阴阳失调，正虚日久，邪实内生，凑合外邪，可出现邪实证候。因此，气阴两虚、血瘀内阻是 MDS发病的基本病机。血瘀证形成与气虚日久、血管无气，无以推血运行及阴虚血少，脉道艰涩，血流不畅有密切关系。另外，在气阴两虚、血瘀内阻的机制中，部分患者同时伴有血虚证候。

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　　◆病理机转 在基本病机的基础上，根据正气的虚损程度、外邪的强弱情况以及体质因素或治疗情况，在 MDS发病过程中，可出现不同的病理机转，经临床观察，在 MDS发生发展过程中，包括治疗因素在内，可出现康复(稳定)及恶化两种病理转化。

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　　康复或稳定：在正气尚有抗邪能力及治疗适当时，机体正气得到恢复、邪气得到抑制，病情向好的方面转化，以致痊愈。有些患者虽然临床未达到痊愈标准，但由于正气尚存，邪气不得入侵，在相当长的一段时间内，正邪相争，病情处于相对稳定状态。

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　　加重或恶化：邪气过盛或治疗失当，病情渐进而致脏腑虚损，以脾肾两脏尤为明显。部分患者在疾病发展过程中，病情急进，不经脏腑，直入骨髓，影响精气、精血之生化。两种病理机转均为病情严重阶段。临床见有严重出血症、发热症、热毒内盛以及阴竭阳微证是疾病加重或恶化的结果。

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　　病理转化条件与因素：向康复和稳定方面转化的条件有：①病情较轻，仅以基本病机出现的临床征候者;②在病变演化过程中正气能够抗邪者，或未复感外邪者; ③治疗调护适当、合理者。 向恶化方面转化的因素是：①病情较重，损及五脏及骨髓者;②在疾病变化过程中正气虚衰，正不胜邪者：③在治疗当中复感到外邪者;④失于治疗，调护不当者。

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　　标题： 病名特征

　　正文： 骨髓增生异常综合征有贫血、出血、感染。 用髓瘀虚损病名。在疾病发生与发展当中， 可与虚劳、出血病、癥瘕、积聚等病名相互 参照。主要依据与特征：①髓为人体骨髓组 织，瘀为血液瘀滞;虚损见《肘后方》，是 指诸虚不足的病证。②用“髓瘀虚损”复合病 名意指由骨髓瘀血，新血不生导致诸虚不足 的疾病。③骨髓增殖活跃，并有网硬蛋白增 生与肝、肿大。④髓瘀虚损病名既可代表病 位，也可代表病理结果与严重程度。

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　　标题： 证候特征

　　正文：

　　气血两虚证：面色萎黄，唇甲色淡，头晕目眩，失眠多梦，耳鸣眼花，气短懒言，乏力无力，胸闷心悸，动则尤甚，胁下有癥积。舌体胖大，舌质淡红，苔薄白，脉虚无力。 气阴两虚证：面色淡红，唇甲淡白，气短懒言，疲乏无力，口干咽燥，五心烦热，潮热盗汗，失眠多梦，胁下癥积。舌体胖大或瘦小，舌质淡红，舌苔少，或无苔，脉细数。

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　　正文：

　　阴虚内热证：颜面潮红，五心烦热，虚烦不眠，午后低热，夜间盗汗，口干咽燥，腰膝痠软，大便干结，小便黄赤。舌体瘦小，舌质紫红，或绛红，舌苔薄少，脉象细数。 阴阳两虚证：面色潮红，畏寒肢冷，腰膝酸软，口干舌燥，午后低热，自汗盗汗，失眠多梦。舌体胖大，或瘦小，舌质淡红，或舌质淡白，舌苔少，或薄白，脉象沉细。

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　　正文：

　　血瘀内阻证：面色淡暗，肌肤甲错，皮肤 瘀斑，胁下癥积，周身疼痛，胸胁苦满， 午后见潮热，夜间低热，大便干结。舌质 紫暗或有瘀斑、瘀点，舌苔薄白，脉细涩。

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　　标题： 西医治疗

　　正文： RA治疗：RA治疗效果较好，主要使用诱导 分化剂、刺激造血药物等。 顺式维甲酸：临床常用剂量10mg～100mg (m2.d),分次口服，从小剂量开始，疗程 不少于 3个月。主要副作用有口唇干裂、 皮肤过度角化、口腔炎、血清甘油三酯增 加、肝功能不良、胆红素增高等，减或停 药可消失。

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　　全反式维甲酸(ATRA)： 30～90mg，分 3次口服，疗程和副作用同CRA，疗效优 于CRA。1，25(OH)2D3，为维生素D3的 活性代谢物，常用量0.5～1 μg,每日2 次，口服。主要副作用为高血钙，与剂 量大小有关,停药即可恢复。

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　　维甲酸不良反应综合征： 服用维甲酸 酸后10～30天内出现呼吸、心律加快， 胸闷等症状，严重时出现呼吸、循环衰 竭而导致患者死亡。中国维甲酸不良反 应发生率大约为5%左右，而国外发生率 在10%～20%。其差异原因是我国对不良 反应发生的认识程度不够以及患者耐受 性较强有关。

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　　刺激造血药：丙酸晕丸酮：100mg肌注，隔日次，疗程3～6月;达那唑：6001～800mg/d分次口服，疗程2～4月;肾上腺皮质激素：合并骨髓纤维化者可试用强的松龙60mg/d;造血细胞因子G-CSF或GM-CSF：0.1～3μg(kg·d)皮下注射，用于粒细胞减少的感染患者;白细胞介素3(IL-3)：对粒细胞减少合并血小板减少患者可试用，国外用重组IL3剂量为250～300μg/(m2.d)，皮下注射，连续15d。

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　　化疗：骨髓活检病理检查有ALIP者可采用小剂量化疗。阿糖胞苷(Ara-C)10～ 25mg/d持续静脉点滴或分为2次肌注，每12h给药1次，给药14d，休息10～14d后可再重复使用。高三尖杉酯碱0.5 ～1mg/d静脉点滴，每日1次，14 ～21d，休息7～14d后可再用第二疗程。

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　　RAS治疗：维生素B6100～200mg/d，口 服4～8周，其余治疗同RA。 RAEB、RAEB-t和CMML治疗：年龄>50岁 患者采用小剂量化疗，用药方法同RA。 年龄<50岁患者可用标准AD方案治疗。 于有供体者可采用骨髓移植治疗。

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　　MDS转化白血病治疗：年龄<50岁采用 联合化疗，年龄>50岁化疗剂量应减少。 骨髓移植：为根治的主要手段之一。目 前常采用异基因骨髓移植(allo-BMT)、 自体骨髓移植(auto-BMT)、自体外周 学干细胞移植(auto-PBSCT)与无关供 体(MUD)四种方式。

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　　异基因骨髓移植(allo-BMT) 临床疗效：29%～59%的患者可长期存 活;13% ～37%死于相关并发症;18% ～45%在24个月内复发。

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　　预后因素：年轻( < 20岁 )、病程相对较 短、RA / RAS阶段是长期存活的有利因素。 进展期的MDS(RAEB/RAEB-t/CMML)、sAML、 骨髓中原始细胞>10%、不良染色体异常、 继发MDS、无关供体、骨髓纤维化与多发性 骨髓瘤为不利预后因素。

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　　细胞遗传学异常 良好：正常核型/单-Y、单-5q-、单-20q-。 中度：其他核型异常。 不良：复合核型(3个或以上)异常、或7号染色体异常。

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　　移植时机选择: 年龄<50 岁、RA/RAS是选择骨髓移植的最佳时机。对于进展期的MDS( RAEB/ RAEB-t)如果有理想的匹配供体可以考虑及早骨髓移植。最佳时机的选择有利降低死亡率与复发率。

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　　移植前处理：在化疗前进行于处理，首先使用化疗使患者达到完全临床缓解，尤其对进展的MDS 非常重要。一般应在CR或一个疗程后进行骨髓移植。有人认为移植前于处理不影响移植效果，也有人认于处理可降低肿瘤负荷，有利于提高临床疗效。

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　　GVHD预防：GVHD是导致移植死亡的主要原因。因此，选择合适的HLA匹配供体以及有效的免疫抑制剂治疗可以降低GVHD死亡率。目前认为CsA、TMX是常用于治疗GVHD药物。另外，有学者主张抑制前去除供体骨髓中的T细胞，也有学者不主张去除T细胞。后者已被多数学者接受。

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　　标题： 治疗-中医治疗

　　正文： 气血两虚证：宜益气补血。选用四君子汤 《太平惠民和剂局方》合四物汤《太平惠 民和剂局方》加味。党参、白术、茯苓、 当归、白芍药、川芎、熟地、甘草。 气阴两虚证：宜益气养阴。可选用生脉散 《备急千金要方》合二至丸《医方集解》 加味。人参、麦冬、五味子、女贞子、旱 连草。

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　　阴虚内热证：宜滋阴清热。选用清骨散证 治准绳》加减。银柴胡、胡黄连、秦艽、 鳖甲、地骨皮、青蒿、知母、甘草。 阴阳两虚证：宜阴阳双补。可选用右归丸 《景岳全书》加减。熟地黄、山药、山萸 肉、菟丝子、枸杞子、川牛膝、鹿角胶、 龟版胶。 血瘀内阻证：宜活血化瘀。选用桃仁红花 煎《素庵医案》加减。丹参、赤白芍、桃 仁、红花、制香附、延胡索、青陈皮、当 归、川芎、生地。

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　　益髓颗粒剂：本药为北京中医药大学东直 门医院科研协定方。每次1袋。日三次。益 气养阴活血，适用于气阴两虚证候。 炙黄芪、党参、生熟地、菟丝子、女 贞子、旱莲草、龟板、阿胶、蜈蚣、半支 莲、丹参、当归等。

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　　标题： 临床疗效判定

　　正文： 基本缓解：贫血、出血症状消失;外周血 血红蛋白达100g/L，白细胞达4×109/L， 血小板达80×109～100×109/L，分类无 幼稚细胞;骨髓中原+早幼细胞<5%,维持 至少半年。 ? 部分缓解：贫血及出血症状消失，三系血 细胞有一定恢复，血中原+早幼细胞<5%， 骨髓原十早幼细胞较前减少50%，维持至少 3个月。 ?

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　　进步：贫血及出血症状好转，不输血而血红 蛋白较治疗前一个月内的常见值增加 30g/L，原十早幼细胞数减少。 ? 无效：经充分治疗不能达到上述标准者。 ?

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　　标题： 复习思考题

　　正文： 骨髓增生异常综合征目前临床分几期? 中医辨证分几种类型? 西医根治方法是什么?