第十三章 解热镇痛抗炎药概述.ppt
第十三章 解热镇痛抗炎药 【定义】具有解热、镇痛,多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。 鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同,故将其归入非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDS)。 【作用机制】 抑制合成前列腺素(PG)所必需的环氧酶(cyclo-oxygenase,COX),从而抑制PG合成。
【COX的亚型】
NSAIDs对COX-1和 COX-2的不同作用
(Gp:) NSAIDs的抑制 作用
(Gp:) COX-1
(Gp:) COX-2
(Gp:) 生理性PGs合成减少
(Gp:) 致炎性PGs合成减少
(Gp:) 结构酶 生理作用
(Gp:) 诱导酶,致炎作用
(Gp:) 解热、镇痛、抗炎等作用
(Gp:) 不良反应
【各种PG的作用】
细胞膜磷脂
花生四烯酸
PLA2
PG
白三烯(LT)
脂氧酶
COX
PGE2:扩血管、发热、致痛 PGF2:收缩支气管、致痛 PGI2:扩血管、抑制Pt聚集 TXA2:缩血管、促进Pt聚集
损伤性刺激
+
甾体抗炎药(糖皮质激素)
-
参与过敏反应 支气管收缩 WBC趋化 诱发炎症
非甾体类抗炎药(阿司匹林等)
-
【NSAIDs的共同作用】 1.解热作用:降低发热者体温,对正常体温无影响。 抑制中枢PG合成,降低体温调定点。 2.镇痛作用 特点:①作用部位在外周,抑制损伤局部PG合成。 ②作用强度中等 ③对炎性疼痛(属慢性持续性钝痛)有效, 对急性锐痛、内脏绞痛无效 ④不产生欣快和成瘾性,无呼吸抑制 3.抗炎抗风湿作用(苯胺类除外):作用于外周 作用于炎症早期,缓解红、肿、热、痛的症状。
【分类】
非选择性COX抑制药
选择性COX-2抑制药:塞来昔布、美洛昔康
水杨酸类:阿司匹林 苯胺类:对乙酰氨基酚 吡唑酮类:保泰松 其他有机酸类:吲哚美辛 布洛芬
一、水杨酸类 阿司匹林(aspirin),又称乙酰水杨酸 【体内过程】 1.口服吸收快 2.体内水解为水杨酸,以盐的形式分布全身 3.水杨酸与血浆蛋白结合率高 4.消除速率与剂量有关 <1g,恒比消除,T1/2 2~3h >1g,恒量消除,T1/2明显延长 碱化尿液可加速排泄
第一节 非选择性环氧酶抑制药
【药理作用及临床应用】与剂量相关 解热镇痛、抗炎抗风湿作用:均较强 解热镇痛:0.3-0.6 g/次,3次/d, 疗效迅速、肯定 用于感冒发热、头痛、牙痛、肌肉痛、月经痛等中等程度的疼痛(慢性钝痛)。 抗炎抗风湿:3-5 g/d,分4次服 控制风湿热症状迅速而有效, 迅速消除风湿性关节炎的红肿热痛。 类风湿性关节炎也是首选药,但不能根治。
机制:血小板中COX-1对阿司匹林的敏感性比血 管内皮细胞中COX-1高 采用小剂量(100 mg/d)可有效抑制TXA2合成而较少影响PGI2合成,用于防止血栓形成。 临床用于治疗缺血性心脏病和脑缺血病患者。
3. 其他:近年报道,COX-2过表达与老年性痴呆及癌症的发生、发展与转移有关。
2. 抗血栓形成:血栓形成与Pt聚集有关
【不良反应】 1.胃肠反应:最常见 临床表现:上腹不适、恶心、呕吐, 胃溃疡和无痛性出血 机制:直接刺激,刺激CTZ 抑制胃粘膜COX-1合成PG 预防措施: 饭后嚼碎服、用肠溶片或同服抗酸药、 开发和应用选择性COX-2抑制剂。
每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约11万人, 其中死亡1.6 万人。
2. 凝血障碍: 常用量:抑制血小板聚集,延长出血时间 大剂量、长期:抑制凝血酶原形成,加重出血倾向 注意:凝血功能障碍者禁用,出血可用VitK对抗。 术前1周停用(TXA2合成需血小板新生7~8d)。
3. 肾损害:水肿、多尿 近年引起注意,老年、肝肾功不良者,少数会出现。 可能与抑制PG 有关,严重者会出现肾功衰竭。
5. 过敏反应: 临床表现:皮疹,过敏性休克; 阿司匹林哮喘。 机制:阿斯匹林抑制PG合成,而白三烯合成增加, 引起支气管收缩,诱发哮喘。 治疗: Adr无效,用糖皮质激素和抗组胺药治疗。
4. 水杨酸反应:>5g/d 时出现的中毒反应 临床表现:出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、 视、听力减退,甚至精神失常。 治疗:立即停药,静脉滴入碳酸氢钠溶液
6. 瑞夷(Reye)综合征:少见,病毒性感染伴发热的儿童和青少年可能发生严重肝功损害和脑病。 7. 药物相互作用:口服抗凝剂或糖皮质激素。
【禁忌症】 胃溃疡、凝血障碍、哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹
二、苯胺类 对乙酰氨基酚(扑热息痛)—— 非那西丁代谢产物 【特点】 1. 解热镇痛作用似阿司匹林, 无明显抗炎作用。 2. 临床用于解热镇痛。 3. 无明显胃肠刺激和凝血障碍,过量致肝坏死。
三、吲哚衍生物 吲哚美辛(消炎痛) 【特点】最强的COX抑制药之一 1.抗炎抗风湿和解热镇痛作用强大。 2.不良反应多而重:胃肠、CNS、造血、过敏 3.临床仅用于其他药物效果不好或不能耐受的病例。 如风湿性和类风湿性关节炎,用药不超过1个月。
四、乙酸类 双氯芬酸(扶他林) 【特点】 1. 解热、镇痛、抗炎效应强于吲哚美辛。 2. 可在关节滑液中积聚,临床常用于风湿\类风湿关节炎,骨关节炎等。 3. 不良反应同阿司匹林,偶见肝损害。
五、丙酸类 布洛芬(芬必得)、萘普生 【特点】 1. 抗炎、解热、镇痛作用均强。 2. 不良反应轻,尤胃肠刺激性小,适于长期服用。 3. 临床广泛用于风湿\类风湿关节炎,骨关节炎。
第二节 选择性环氧酶-2抑制剂 塞来昔布 【特点】 抑制COX2>COX1(375倍),治疗量不影响COX1、TXA2,但抑制PGI2。 用于关节炎、中等程度疼痛。 不良反应发生率低,对有血栓形成倾向者应慎用,磺胺过敏者禁用。
美洛昔康 抑制COX2>COX1(10倍)
本章小结 目的要求: 掌握解热镇痛抗炎药的共同作用原理,阿司匹林的药理作用、临床应用和不良反应。 熟悉对乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛和布洛芬的作用特点。 了解选择性COX-2抑制剂。
解热作用
感染 组织损伤 炎症 疾病
中性粒细胞
内热原
CNS
PGE2
IL-IFN TNF
体温调节中枢 体温调定点
产热
散热
体温
COX-2
NSAIDs
?
发热是机体的一种防御反应,热型是诊断疾病的重要依据。对一般发热,特别是感染性疾病所引起的发热,不必急于使用解热药,而应对因治疗。 在过度或持久高热,消耗体力,并引起头痛、失眠、惊厥等情况下,使用解热药可降低体温,缓解高热引起的并发症。对小儿、年老体弱慎防虚脱。 应注意,解热药只是对症治疗,要根治疾病,应着重对因用药。
镇痛作用和抗炎作用
协同作用
缓激肽、组织胺、5-HT等释放
PG合成
非特异性致炎物质和抗原
扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛
扩张血管、毛细血管通透性增加 痛觉增敏
疼痛、炎症(红斑、水肿)
COX-2
?
NSAIDs
血小板
COX-1
大剂量
TXA2
PGI2
扩张血管 抑制血小板聚集
收缩血管 促进血小板聚集
小剂量100mg/d
COX-1
?
?
血管内皮细胞
血小板中COX-1敏感性远高于血管内皮细胞
不变
防止血栓形成
有合成COX的能力
新生血小板合成,需7-8d