胃癌化疗的优化和个体化选择.ppt
1615251280解决。
胃癌化疗的优化和个体化选择
xx医科大学附属医院 xxx
胃癌：流行病学
在全球范围内，胃癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二位，死亡率位列癌症死亡第四位 我国发病率、死亡率居首位 发达国家及国内大城市的发病率持平或逐渐降低 胃食管结合部腺癌(贲门癌)的发病率正呈现上升的趋势
胃癌患者预后—5年生存率
Cancer 2000,88:921-32
检测>15个淋巴结
进展期胃癌需全身治疗
21世纪临床医学界公认的趋势
循证医学 诊疗规范化 诊疗个体化
胃癌化疗的目标
新辅助化疗降低肿瘤分期，提高R0切除率 辅助化疗降低复发率，提高生存率 晚期姑息化疗缓解症状，提高生存质量
胃癌化疗面临的困惑
如何来评价目标的实现? 如何来平衡化疗的“利”和“弊”? – 疗效 vs 毒性 如何来制定化疗方案? –药物的选择 –单药 vs 联合(两药或三药) - 疗程 是否有生物标志物可以预测疗效?
新辅助化疗/围手术期化疗 局部进展期胃癌治疗新模式!
新辅助化疗的适应征
新辅助化疗的目标： 实现肿瘤降期;提高手术切除率 减少术后复发转移 延长患者生存期 尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症 新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌(2A)
新辅助化疗药物及方案的选择
来源于晚期胃癌化疗：非单药! 高效、低毒：降期、安全 手术根治性切除率高 循证医学证据 个体化
Magic Study: 围手术期 ECF化疗
R A N D O M I Z E
ECF X3
N = 250
N = 253
可切除的远端食道和胃腺癌
ECF X3
手术
手术
入组时间: 1994·7-2002·4
Cunningham et al NEJM 2006
MAGIC: 术前ECF化疗是否提高切除率?
70% (166/240)
166
240
14 天
单纯手术 N = 253
0.03
P
(Gp:) 66%
(Gp:) 166/253
(Gp:) 0.64
(Gp:) 68%
(Gp:) R0 切除率 - ITT
(Gp:) 169/250
(Gp:) R0 切除 - ITT
79% (169/219)
R0 切除率
169
R0 切除
219
接受手术患者
99 天
中位术前治疗时间
术前 ECF N = 250
MAGIC: 无进展生存时间*
Logrank p-value = 0.0001 Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81)
Patients at risk
CSC
S
250
159
99
68
46
32
23
253
124
57
42
28
15
8
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Months from randomisation
0
12
24
36
48
60
72
163
250
190
253
Events
Total
CSC
S
Progression-free Survival rate
*包括疾病复发、进展、和任何原因导致的死亡
MAGIC: 总体生存期
Patients at risk
Logrank p-value = 0.009 Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93)
CSC
S
250
168
111
79
52
38
27
253
155
80
50
31
18
9
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Months from randomisation
0
12
24
36
48
60
72
149
250
170
253
Events
Total
CSC
S
Survival rate
可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗: 明显提高无进展生存时间 明显延长总体生存期
MAGIC: 结论
Cunningham et al NEJM 2006
可切除胃癌围手术期化疗 patient data-based metaanalysis:CT+S vs S
从12随机试验，2284患者中筛选出2102患者，涉及9个试验，中位随访时间5.3年 CT+S vs S HR 0.87 P=0.003 转化为5年绝对生存率提高4% R0切除率67% vs 62% P=0.03
P.G. Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512
新辅助化疗评价及手术时机
首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗 新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6周 新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳.
新辅助化疗推荐方案及疗程
应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药;可考虑的化疗方案有： ECF(推荐分级为1)或其衍生方案ECX、EOX、EOF(2A) 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂(推荐分级为2)，联合紫杉烷类(2?)如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等 术前化疗周期数为2-3周期(2B) 新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行
术后辅助化疗
辅助化疗循证医学
胃癌术后辅助化疗的争议已久 从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究(随机对照研究和荟萃分析) 早年研究对辅助化疗多趋向于否定， 近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定
病例: 23 trials， 4919 pts 方法: 术后辅助化疗组: 2441 术后观察组 (单纯手术): 2478 分析结果: 3年总生存率: 化疗组60.6%,单纯手术组 53.4% (RR: 0.85,95%CI: 0.80–0.90 ) DFS: 化疗组更优 (RR: 0.88, 95%CI: 0.77–0.99) 复发率: 化疗组复发率更低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86) 3~4级毒副反应 (骨髓抑制、胃肠道反应): 化疗组更多 其中有10个试验出现化疗相关性死亡，共15人，发生率1.58% 结论: 胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率
08年最新辅助化疗Meta分析
European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02. ??
--European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002
S-1 在Ⅱ/Ⅲ期胃癌的辅助治疗(ACTS-GC)
随 机 化
S-1 80 mg/m2 qd x 4 weeks followed by 2 week rest x 1 year
observation
1,059 名II/III期患者 胃癌术后
Sakuvamoto et al, NEJM 2007
S-1 在胃癌的辅助治疗
Sakuvamoto et al, NEJM 2007
(Gp:) 入选标准:
(Gp:) Resected Stage IB- I VM0
(Gp:) Gastric or gastroesophageal adenocarcinoma
Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstract 6.
术后辅助放化疗 INT-0116研究设计
(Gp:) 5FU/LV
(Gp:) 5FU/LV
(Gp:) RADIATION
(Gp:) 5FU/LV
(Gp:) 4,500 cGy/28d
(Gp:) 5FU/LV x 2
(Gp:) 281例
(Gp:) OBSERVATION
(Gp:) 275例
大部分肿瘤位于胃远端:20%为贲门癌; 69%为T3~4 期; 85%有淋巴结转移;D0和D1占90%
随机
总生存率：INT 0116
Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001
(Gp:) 化放疗
(Gp:) 仅手术
(Gp:) (P<0.001)
(Gp:) 41%
(Gp:) 50%
无复发生存率：INT 0116
Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001
(Gp:) 48%
(Gp:) 31%
(Gp:) (P<0.001)
INT 0116复发情况
(Gp:) 观察组
(Gp:) 治疗组
(Gp:) 局部
(Gp:) 51(19%)
(Gp:) 21(7%)
(Gp:) 区域
(Gp:) 126(46%)
(Gp:) 76(27%)
(Gp:) 远处
(Gp:) 32(12%)
(Gp:) 36(13%)
复发部位
INT0116与ACTS-GC试验结果对比
韩国 III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助XP与XP + 放疗的III 期试验: 安全性分析
Lee, et al. ASCO GI 2009
XP: 希罗达 2000 mg/m2/day d1-14 顺铂 60 mg/m2 d1 q3w 最多 6 疗程
D2 根治胃癌
主要终点: 3年无病生存率 次要终点: 总生存, 毒性, 生物标记分析 458 例患者随机化
随 机 化
XP: 2 疗程
希罗达 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy 5周
XP: 2 疗程
韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度血液学不良事件
Lee, et al. ASCO GI 2009
韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度临床不良事件
Lee, et al. ASCO GI 2009
韩国 III期试验 (ARTIST): 结论
胃癌术后XP化疗可以耐受; 在XP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性; 大部分患者完成了计划的术后治疗; 无病生存结果将在 2011年公布;
Lee, et al. ASCO GI 2009
术后辅助化疗
目前术后辅助化疗尚未达成共识 适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危I期患者(分化程度差;淋巴管、血管、神经受侵) 国内推荐方案： ECF(ECX/EOX/EOF?) 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合紫杉烷类(?) 卡培他滨、S1单药
术后辅助化疗基本原则
术后辅助化疗开始时间： 术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周 如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处 手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。 还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。 如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。
胃癌术后辅助化疗的疗程
尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年 由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验 ? 以6月为合适? ? 最长不超过12月?
术后放化疗
术后放化疗目的：减少局部复发 D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。 D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨
晚期胃癌的姑息化疗
晚期胃癌的姑息化疗
治疗的目的：缓解症状，改善QOL，延长OS 适应证：可能从全身化疗中受益者 基本条件： ? KPS评分≥60 ? 预期寿命≥2个月 ? 重要脏器功能、血液生化学检查基本正常 禁忌证： ? 伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者; ? 伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出血、穿孔等; ? 生化、血液学检查存在禁忌症者
进展期胃癌三联方案
之前，ECF是治疗进展期胃癌的标准三联治疗方案
REAL-2: 试验设计
未经治疗的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002)
Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF)
Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX)
Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF)
Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine (EOX)
随机化
Cunningham et al. NEJM 2008
REAL-2: 疗效(Efficacy)
Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017
REAL-2: 总生存*
卡培他滨 非劣效于静脉 5-FU
奥沙利铂非劣效于顺铂
Capecitabine (n=480) 5-FU (n=484)
10.9
9.6
12
Estimated probability
24
36
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
1.0
HR=0.86 (95% CI: 0.80–0.99)
*Per protocol population
Months
24
48
72
12
36
10.4
10.0
HR=0.92 (95% CI: 0.8–1.1)
60
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Oxaliplatin (n=474) Cisplatin (n=490)
Estimated probability
Months
0
0
Cunningham et al. NEJM 2008
REAL-2: 生存获益* – ECF vs EOX
*ITT population
12
Months
24
36
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
1.0
0
HR=0.80 (95% CI: 0.66–0.97) Log-rank p=0.02
11.2
9.9
Estimated probability
Cunningham et al. NEJM 2008
REAL 2: 安全性
综合各项安全指标，EOX相对最好
Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017
REAL-2结论
奥沙利铂可以替代顺铂 卡培他滨可替代5-FU EOX较ECF提高生存 EOX 是治疗进展期胃癌的新标准
Cunningham et al. NEJM 2008
三药和两药方案的直接比较 V-325 III 期试验: DCF vs FP
首要目的: DCF 的疾病进展时间(TTP)优于 FP 结果 (DCF vs FP) TTP: 5.6 vs 3.7 months; HR=1.47; p<0.001 总生存: 9.2 vs 8.6 month; HR=1.29; p=0.02 但是… ?级不良事件 全部: 69% vs 59% 中性粒细胞减少: 82% vs 57% 复杂的中性粒细胞减少: 29% vs 12%
多西紫杉醇l + 顺铂 + infused 5-FU (DCF)
顺铂 + infused 5-FU (FP)
Van Cutsem et al. JCO 2006
R
未经治疗的 进展期胃癌(n=445)
R
未经治疗的 进展期胃癌(n=445)
R
未经治疗的 进展期胃癌(n=445)
多西紫杉醇每周方案: ATTAX 一项 II期随机试验
Tebbutt et al. ASCO 2007
Weekly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + cisplatin 60mg/m2 d1 + infused 5-FU 200mg/m2/day (DCF)
Weekly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + capecitabine 1600mg/m2 d1–14 q3w (DX)
DCF每周应用多西紫杉醇是一种可选择的低毒性方案
R
未经治疗的 进展期胃癌
a randomized phase ? ? trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research.
ECF vs DC vs DCF
Roth AD,Fazio N,et al,J Clin Oncol.2007 Aug 1;25(22):3217-23.
A randomized phase study in Germany
研究对象：初治的晚期胃腺癌
Thuss-Patience PC,KretzschmarA,et al; J Clin Oncol.2005 Jan 20;23(3):494-501
紫杉醇 VS 多西紫杉醇
phase Ⅱtrial in combination with infusional 5-fluorouracil. Result: PF DF p-value RR 42% 33% 0.53 OS 9.9m 9.3m 0.42 grade3/4 toxicities 68% 85% 0.09 Global quality of life; similar Pain,dyspnea,constipation and diarrhea favored PF Conclusion: Both PF and DF appear to have efficacy against metastatic gastricancer,with different,but acceptable,safety profiles.
Park SH et al,Anticancer Drugs.2006 Feb; 17(2):225-9
多西紫杉醇 + 5-FU ( DF)
紫杉醇+ 5-FU ( PF)
R
未经治疗的 进展期胃癌(n=77)
24
18
0
6
12
30
36
42
48
54
4.0
6.0
Months
Koizumi et al. Lancet Oncol 2008
HR=0.57 (95% CI: 0.44–0.73) Log-rank, p<0.0001 Median follow-up: 34.7 months
SPIRITS 试验: PFS
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Estimated probability
24
18
0
6
12
30
36
42
48
54
11.0
13.0
Months
Koizumi et al. Lancet Oncol 2008
HR=0.774 (95% CI: 0.608–0.985) Log-rank, p=0.0366 Median follow-up: 34.7 months
SPIRITS 试验: 总生存
1.0
0.8
0.6
0.2
0.0
Estimated probability
0.4
CPT-11 for AGC——Ⅱ期多中心临床研究 (2003 ASCO)FFCD 9803 法国
Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22:4319–27
晚期姑息化疗
与最佳支持治疗相比化疗可改善生存 联合化疗优于单药 三药疗效优于两药，但毒性明显增加 对于老年体弱患者可选择单药希罗达或S1 肿瘤全身播散、恶液质，肿瘤出血并发贫血等并发症，这些患者无法耐受常规的联合化疗，临床上可给予个体化的单药化疗，如化疗有效，一般情况改善后可获得联合化疗的机会 疗程尚未达成共识
胃癌常规方案的选择
所有的选择: 1.5FU/CAPE/S-1 2.DDP+5FU 3.OXA+CAPE/5FU 4.ECF(ECX/EOX/EOF?) 5.DCF(PF/DF/ wDCF/ DC/ DX ) 6. CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP 7.分子靶点药物
生物标志物的疗效预测
个体化化疗
通过药物基因组学对患者的基因进行检测，如对一些疾病相关基因的单核苷酸多态性(SNP) 检测，进而发现对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP 差异，指导临床开出适合每个个体治疗的“基因处方”。不仅患者能获得最佳治疗效果，而且能避免药物不良反应，真正达到“用药个体化”的目的。
胃癌常用药物
氟尿嘧啶类(5-Fu、卡培他滨、S-1) 铂类(顺铂、草酸铂) 紫杉类(紫杉醇、多西他赛) 蒽环类(阿霉素、表阿霉素) 伊立替康 靶向药物
5-Fu① ——TS
胸苷酸合成酶(thymidylate synthase ,TS) DNA 合成途径中的一种限速酶。 TS 基因位于18 号染色体p11. 32 ，有7 个外显子、6 个内含子，长16kb 。 5-FU 通过尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷 ( FdUMP) ，FdUMP 抑制TS 而阻止肿瘤细胞DNA 的合成。TS 的高表达因为需要释放足够多的5-FU 来抑制TS的活性，这就导致了对5-FU 的耐药。 TS 蛋白和基因的表达水平与5-FU 为基础的胃癌患者化疗疗效呈负相关。
5-Fu②—二氢嘧啶脱氢酶,DPD)
二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase ,DPD) 1. DPD 是一种内生嘧啶，是5-FU 分解代谢的限速酶。 2. DPD 活性缺乏可导致5-FU 体内清除受阻，半衰期显著延长，分解减弱而合成增加，细胞毒性也相应增强;相反，当DPD 高表达即活性增加时，5-FU 分解增加而合成减少这样就导致了耐药。
胃癌的应用(2)——铂类药物
ERCC1(Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修复交叉互补基因1)是第一个被发现的人类DNA 损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。 临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。 ERCC1 基因高表达与顺铂为基础的对胃癌化疗的疗效和生存率呈负相关。
紫杉醇类药物-- β-微管蛋白III
紫杉醇类药物如紫杉醇(paclitaxel) 能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡。 β-微管蛋白III(β-tubulin III) Hβ4 基因——编码的βⅢ亚基 β-微管蛋白同型物的表达增加可能是耐药性产生的一个机制。 βⅢ水平的增高同细胞对紫杉醇类药物的耐药性呈正相关
伊立替康 --UGT1A1
尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A(UGT1A)是CPT-11的活性产物SN38在体内代谢失活的主要代谢酶, 在CPT-11治疗中，UGT1A1*28等位基因的存在导致活性代谢产物SN-38的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。 UGT1A1启动子区7/7TA纯合子基因型患者在使用伊立替康治疗时应减量。UGT1A1启动子区TA重复序列进行检测以预测毒副作用的发生。 UGT1A1基因型的检测可能用于临床预测与CPT-11相关的严重毒副作用的发生。
小结
遵循循证医学原则，方案有据可循 辅助化疗，首先考虑安全性，尤其是远期毒性需要避免 新辅助化疗，首选疗效高的方案 姑息化疗，有症状者，首先选择疗效 经济因素和患者意愿也是选择方案的考虑 分子标志物在将来可能指导个体化治疗的选择
谢 谢!