生物电子等排原理.ppt

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　　思考题

　　请举例说明生物电子等排原理在药物设计中的应用简述拼合原理及可能的拼合操作方式

　　生物电子等排原理bioisosterism

　　将药物分子结构中某些重要的官能团用性质相似的基团代替

　　生物电子等排原理

　　1919, Langmuir，无机化学相同数目价电子并且电子排列状况也相同的分子、离子或基团叫做电子等排体 Isosterism 电子等排体具有相似的物理化学性质

　　生物电子等排基本概念

　　1925, Grimm，有机化学提出了氢化物置换规律(hydride displacement law)，进一步扩大了电子等排的概念。氢化物置换规律：从元素周期表第Ⅳ主族起，任何一种元素当和一个或多个氢原子结合形成的分子或基团称为假原子。同一元素与不同数目氢原子形成的各种假原子具有不同的性质，但是与一个氢原子形成假原子的性质与其高一族的元素相似，与二个氢原子形成假原子的性质与其高二族的元素相似。

　　1932, Erlenmeyer，药物化学凡是外层电子数目相同的原子、离子、分子均为电子等排体原子团中只有外层电子的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系

　　1951年， Friedman, 生物电子等排外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体。 1991年，Burg 凡是具有相似的分子体积、形状和电子分布等物理或化学性质，而生物活性又相似的分子或基团都可以成为生物电子等排体。

　　经典的生物电子等排体遵循Erlenmeyer对电子等排体的定义，可以分为一价等排体、二价等排体、三价等排体、四价等排体和环等排体五类

　　生物电子等排的分类

　　非经典的生物电子等排体

　　经典的生物电子等排体

　　一价电子等排体 F对H的替换

　　原子半径

　　H: 0.12nm F: 0.135nm

　　F是元素周期表中电负性最强的元素，H用F替代后往往有利于增强药物与作用靶点的电性相互作用。在生理条件下C-F键非常稳定，一般不易断裂，因此H用F取代也会影响药物的代谢性质。

　　抗肿瘤药物

　　胸腺嘧啶合成酶的抑制剂，由于C -F键非常稳定，导致不能有效合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，使之失活，从而抑制DNA合成，导致肿瘤细胞死亡。

　　F对H的替换

　　皮质激素类甾体抗炎药

　　相对活性值

　　16位

　　以氟西奈德抗炎活性为100作为参照。

　　胺基与羟基的互换

　　抗肿瘤药

　　二氢叶酸还原酶的竞争性抑制剂，使四氢叶酸合成受阻。

　　胺基与羟基具有相似的空间结构特征，而且都可以作为氢键供体和氢键受体。

　　四氢叶酸是一碳基团的载体，可传递一碳单位，参与嘌呤、嘧啶的合成，对正常血细胞的生成具有促进作用。

　　羟基和硫基的互换

　　对二氢嘧啶类Ca2十通道阻断剂

　　抗肿瘤药物

　　羟基和巯基的互换

　　体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，阻止嘌呤核苷酸的相互转换，影响RNA和DNA的合成。

　　环氧酶和5-脂氧酶双重抑制剂

　　非甾体抗炎药物

　　通过比较N、O、S的电负性和原子体积发现，电负性的变化可能影响对5 -LO的活性，而原子体积的变化可能影响对CO的活性

　　Cl对H和CH3的替换含有芳环和甲基的药物在体内很容易被氧化，用Cl替代H和CH3，可以在维持药物生理活性的基础上提高药物在体内的代谢稳定性，延长药物的作用时间。

　　镇静催眠药

　　Cl对H和CH3的替换

　　使药物的半衰期延长，毒性也得到了降低。

　　口服降血糖药物

　　二价电子等排

　　键角和空间结构非常相近，但是电负性和疏水性不同，因此替换后会发生生物活性的改变。

　　单键参与

　　双键参与

　　，—NH—和—CH2—

　　麻醉作用：普鲁卡因>普鲁卡因胺

　　稳定性：普鲁卡因<普鲁卡因胺

　　单键参与的二价电子等排

　　H1受体阻断剂

　　强效抗组胺药

　　抗菌药

　　抗菌活性不变，代谢稳定性增强

　　双键参与的二价电子等排

　　嘌呤类核苷类似物，具有抗病毒活性

　　三价电子等排

　　氯苯那敏抗组胺作用比新安替根强，持续时间短，而且催眠的副作用大大减少。

　　具有抑制胆固醇生物合成的作用，N原子具有更强的电负性可能是其产生活性的重要因素。

　　抗菌药

　　依诺沙星对复杂性尿路感染，皮肤软组织感染和呼吸系统感染具有很好的疗效，而且不易产生耐药性。

　　四价电子等排

　　镇静催眠药

　　药理活性相似

　　随着离子体积的增大，化合物的活性依次减弱，而且毒性依次升高。

　　胆碱受体激动剂

　　环等排体

　　抗菌药物

　　H2受体阻断剂

　　抗溃疡药

　　雷尼替丁的抗溃疡作用比西咪替丁强5～8倍，而且无抗雄性激素的副作用

　　尼扎替丁的临床效果与雷尼替丁相似，但其口服生物利用度大于90%，远远高于雷尼替丁和西咪替丁。

　　咪唑环

　　噻唑环

　　环等排体

　　阿片受体激动剂，强效麻醉性镇痛药

　　将芬太尼分子中苯环用噻吩环替代后，镇痛作用是吗啡的4500倍

　　伏立康唑同时具有口服和注射活性，对念珠菌和曲霉菌的活性强于氟康唑，并且对氟康唑耐药的菌株有效。

　　抗真菌药物

　　非经典的电子等排体：模拟分子或基团的空间效应、电性效应和理化性质的相似性

　　环的打开和关闭

　　可以与雌激素受体结合

　　天然雌激素类药物雌二醇

　　降低血糖

　　治疗糖尿病药物

　　毒性更低

　　具有β肾上腺素受体的激动和拮抗活性

　　儿茶酚胺类似物

　　与芳环具有相似的立体构象和电荷分布，可以作为芳环的等排体

　　具有显著的体外竞争性β肾上腺素受体拮抗活性。

　　甲烯氨氧基甲基

　　甲氧亚胺甲基

　　与芳环具有相似的空间构象和电荷分布

　　抗抑郁效果与维洛沙秦相似。

　　抗炎活性与双氯芬酸相似

　　许多含有酯基的药物在体内很容易被水解，因此可以通过将酯基成环的修饰来提高药物在体内对水解的稳定性。

　　神经肽物质P受体的高效选择性阻断剂

　　活性仍然很强，但其体内稳定性得到提高。

　　疼痛和炎症有关

　　各种官能团的非经典生物等排设计

　　酚羟基的非经典生物等排体

　　异丙肾上腺素有支气管扩张作用，可用于治疗哮喘，但它不是选择性的β肾上腺素受体激动剂，而且其苯环3位酚羟基在体内很容易被甲基化。

　　高选择性，代谢稳定性提高

　　酚羟基的非经典生物等排体

　　甲基化以后无活性

　　吲哚环的NH可以模拟酚羟基与β肾上腺素受体形成氢键。

　　酚羟基还可以通过成环进行修饰。

　　与拉贝洛尔相当的降压效果，但不会影响心率

　　抗高血压药物

　　羰基的非经典生物等排体

　　吸电性基团，而且比羰基具有更大的体积

　　白三烯B4(LTB4)受体与体内炎症反应等疾病过程有关，发展高效选择性LTB4受体阻断剂有望发现治疗炎症的新药。

　　羰基的非经典生物等排体

　　能有效降低血糖，有望发展成为治疗糖尿病药物。

　　羧基的非经典生物等排体

　　降低血胆固醇的活性是烟酸的3倍，作用时间延长，说明四唑基在体内良好的代谢稳定性。

　　缩胆囊素(CCK - B)受体的阻断剂

　　酰胺的非经典生物等排体

　　酰胺的非经典电子等排在肽类药物的研究中起着重要作用.肽键经过修饰可以提高分子在体内的化学稳定性，从而有望发展可以口服的肽类药物。

　　酰胺键(肽键)的非经典生物电子等排修饰方法有两种：一是杂环作为等排体将酰胺键成环，常用的杂环有1，2，4-噁二唑，1，3，4-噁二唑和三唑; 二是用各种非经典生物电子等排体来代替酰胺键，常用的等排体有反式酰胺(-CONH一)、硫酰胺(—NHCS—)、亚甲基酰胺(—CH2NHCO—)、羰基亚甲基(—COCH2-)、脲(—NHCONH-)、亚甲氨基(—CH2NH-)、氨基甲酸酯(—NHCO2-)、硫代氨基甲酸酯(—NHCOS—)、酯基(—COO—)、磺胺基(—NHSO2-)和羟乙基[-CH(OH)CH2—]等。

　　胆固醇酰基转移酶(ACAT)与肝脏极低密度脂蛋白分泌和肠部胆固醇吸收有关，ACAT抑制剂有望发展成为治疗动脉硬化药物。

　　具有氢键供体和氢键受体的等排体具有较好的ACAT抑制活性

　　硫脲的非经典生物等排体

　　H2受体阻断剂，能有效抑制胃酸分泌

　　硫脲基团，导致药物具有比较严重的肾损伤和粒细胞缺乏等副作用，其开发被迫终止。

　　在其胍的亚氨基氮上引人吸电性的氰基，碱性减弱，活性大大增强，得到了第一个上市的H2受体阻断剂药物西咪替丁。

　　药物作用于酶或受体，结构类似的药物尤其带有相仿药效构象的化合物，理论上可与同一酶或受体作用，而产生类似的药效。为此，每一个新颖结构药物问世以后，有人便将其结构作局部改变，探索类似作用药物，是一种快速跟进(fast -follower)策略。既省钱省时，又不受专利权的限制，成为开发新药的好途径之一。为别于完全照抄别人化学结构的“仿制”，故称此法为“模仿”，得出的药物称为“Me Too”药物。

　　Me Too药物

　　抑制胃酸分泌药组胺H2受体抑制剂西米替丁(cimetidine)的研制用了很长时间。上市以后数年一大批me-too药物出现，如雷尼替丁(ranitidine)、尼扎替丁(nizatidine)、法莫替丁(famotidine)等，其研究经费远低于西米替丁。

　　西米替丁(cimetidine)

　　雷尼替丁(ranitidine)

　　尼扎替丁(nizatidine)

　　法莫替丁(famotidine)

　　第一个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦(losartan) 是默克公司1994年上市的。 1996年诺华上市了颉沙坦(Valsartan)， 1997年史克的爱普沙坦(eprosatan)、山洛菲的依布沙坦(irbesatan)、武田的坝地沙坦(candesatan)等连续上市。

　　把新药研究和仿制研究结合起来做”Me-too” ????“me-too”的做法也是一种二次开发。每当国际上一个突破性新类型药物的出现，必然带来一种新的化学结构、作用机制和筛选模型，这就为我们在仿制这类新药的同时，对原型化学结构在专利保护范围以外加以改造，合成类似化合物进行筛选，以得到疗效更好、毒副作用更小的新药。这就是“me-too”。

　　2023/12/21

　　尽管“me-too”这个词的原意带有讽刺的贬意,在国际上各大跨国公司的实验室里也一样是常规的做法，而且不乏取得重大成果的先例。在这方面日本人做得很出色。日本于1976年开始实行新化学实体的专利保护，经过不到20年，它的新药发明就数目来讲，即已经超过美国而跃居世界首位。其中”me-too”是起了良好过渡作用的。

　　目前全新结构药物上市后3~5年后，日本即可上市其“Me too”药。日本每年上市新药数居世界首位，从引进到模仿、从模仿到创新，是日本制药工业由弱到强的成功经验。此法我国可以借鉴。 “Me too药物”的主要技术手段是生物电子等排原理。

　　我们也应该积极从这方面做起。对中药有效成分、有效天然化合物，甚至某些在疗效方面有改进余地的已知药物，作化学结构改造。我国在中药和天然化合物的研究方面是有基础的。这自然是我们的优势所在。

　　拼合原理(Hypridization principle)

　　一、基本原理 1、拼合原理的定义：将两种药物的结构拼合在一个分子中，或将两者的药效基团通过共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。因为多数情况下是将两个药物结合在一起，所以有时将其称为孪药(Twin Drug)。

　　可以与两个不同的受体作用、或与一个受体的两个不同的结合位点作用、或与两个不同的酶作用以及与一个酶和一个受体作用等的双重作用药物是拼合原理的重要应用。两种药物拼合在一起形成的新分子，一般在体外无生物活性，进入体内后，经相关酶的酶促分解后才能发挥相应的药理作用。

　　2、拼合操作利用不同的链接基(linker)连接，以调整两个药效团间的空间距离，两个分子不经连结基团而直接连接; 经重叠某些结构而键合。连接方式三种头-头;尾-尾;头-尾类型在体内分裂成原来的两种药物，分别其作用，可以认为是前药，改善药学和药代动力学性质。在体内不分解以整个分子起作用，呈现不同的药理效用。

　　分子重复(molecular replication)是指两个或多个相同的分子或片断经共价键结合形成的分子。许多天然活性产物就是结构重复性分子，如双香豆素(Dicumarol)、黄青霉素(Xanthocilin)等。

　　合成药包括血管扩张剂山梨烟酯(Sorbinicate)等。

　　另一种药物的重复是有亚烷基链连接的，如7个亚甲基连接两个他克林分子，其抑制胆碱酯酶的活性比他克林强1000倍

　　Veraguensin可作为血小板活化因子抑制剂IC50=1.1μmol/L，进一步改造后活性增加。

　　Veraguensin

　　二、Examaple of Hypridization principle

　　1、扑炎痛(Benorilate) 阿司匹林和对乙酰氨基酚(扑热息痛)都是解热止痛药 ⑴ 阿司匹林分子中的羧基，对胃粘膜有刺激性，长期服用易引起溃疡 ⑵ 对乙酰氨基酚长期服用，可以导致肾脏毒性将前者的羧基与后者的酚羟基脱水酯化，口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解后，又重新分解为原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，用药剂量小，毒副作用大大降低。

　　Hypridization principle

　　阿司匹林

　　扑热息痛

　　氨苄西林：半合成β-内酰胺类广谱抗生素，具有耐酸性适于口服，而广泛用于临床。金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或β-内酰胺酶，能使β-内酰胺环开裂而丧失抗菌活性。舒巴坦：β-内酰胺酶抑制剂，对革兰氏阳性或阴性菌有作用

　　2、氨苄西林与舒巴坦的拼合

　　二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子与碳6原子上的α-构型的氢形成氢键，增加了β-内酰胺环上羰基碳原子的正电性。提高了与酶负电中心的结合力，使氨苄西林的结构免遭破坏，从而保证了其抗菌性的发挥。同时该双酯的口服吸收好，提高了生物利用度;

　　3、β-内酰胺类头胞菌素与喹诺酮类药物的拼合

　　■β-内酰胺类头胞菌素作用为阻挠细菌合成其细胞壁(其作用是保护不受外来异物的侵入) ●喹诺酮类药物则干扰细菌核酸的功能 ★将头胞噻肟(Cefotaxime)( β-内酰胺类)和罗氟沙星(Fluroxacine)(喹诺酮类)通过酯键连结为一个分子，由于头胞类干扰细菌胞壁的合成，将喹诺酮类药物携进细菌细胞内，水解后释放出罗氟沙星易于和细菌的核酸作用，其对肠杆菌属及其它革兰氏阴性菌和阳性菌有强烈的抑制作用。

　　头胞噻肟

　　罗氟沙星

　　上述设计是基于下述原因考虑的喹诺酮类药物疗效确切，研究深入，没有耐药性问题两大类抗菌药的抗菌谱有一定的互补性，头胞类对革兰氏阳性菌作用较强，喹诺酮类对包括铜绿假单胞菌在内的革兰氏阴性菌和β-内酰胺耐药株作用较强喹诺酮的溶解度小,中枢神经系统毒副作用,光毒性和关节损害,可通过与β-内酰胺类形成前药得以弥补喹诺酮类和β-内酰胺类的靶酶分别是DNA促旋酶和转肽酶,不同的作用机制有利于降低细菌对双重作用抗生素的耐药性

　　4、同时抑制两个受体

　　TxA2受体拮抗剂具有潜在的抗哮喘作用，组胺H1受体拮抗剂具有抗过敏作用。同时抑制两个受体，可具有更好的抗哮喘作用

　　5、同时抑制两个酶的拼合物

　　环氧合酶(COX)和5-酯氧酶(5-LO)可分别催化前列腺素和白三烯的生物合成，导致炎症产生，同时抑制两种酶，不仅可增强抗炎作用，安全性也可提高，达布非隆(Darbuferone)具有此作用，为水溶性无致溃疡作用的口服抗炎药。

　　达布非隆

　　6、同时对受体和酶具有作用的拼合体

　　该化合物同时对于TxA2受体和TxA2合成酶具有抑制作用既可抑制催化生成TxA2的酶系，又对已经生成的TxA2激活受体的作用加以阻断，具有较好的抗哮喘作用

　　具有利尿、降血压双重功能的降压药

　　降压作用显著

　　7、药物潜伏化drug latentiation

　　二氢吡啶类易透过血脑屏障，可将药物携至脑内，青霉素、头孢类难以进入中枢神经系统，不能用于脑部疾病的治疗，二者结合起来即可。

　　药物潜伏化也可设计为将原药进行改造，使其在体内转化为原药，属于前药类别。拼合原理在其他地方也有很多应用其他如雷尼替丁与柠檬酸铋钾的拼合、头孢塞肟与氟罗沙星的拼合等。

　　存在问题

　　拼合设计困难很大，成功率较低有效药物的拼合生成无活性的产物，药物对受体不能识别和结合作用平和的两部分的活性强度的匹配，对两个受体分别呈激动或拮抗作用的拼合物难以在作用强度上适配二者在剂量上的适配、药代动力学的要求是否相同

　　局部修饰(Local Manipulation)

　　结构改造使用的最多的就是对先导化合物的局部修饰或变换，包括分子量大小的改变、柔性-刚性的互换、饱和碳原子数的改变、链状化合物的闭环以及环的开裂、双键或不对称中心的引入、具有空间障碍的大体积基团的除去或改变、功能基的引入或去掉、基团位置或方向的改变、分子的电荷分布或状态的改变等

　　一、同系物变换

　　先导物中烷基链的延长或缩短，得到相应的同系物，在杂原子或芳香环上引入甲基对生物活性的影响更大，这是由于氢键的形成、位阻的增加、电性的改变、构象以及代谢样式的改变，使药效学和药代动力学明显改变。不同的先导物碳链的改变对活性的影响不同，无固定规则奇数和偶数碳原子对活性有交替的影响有时低数碳链和高数碳链的作用模式正好相反

　　2023/12/21

　　二、开环与关环

　　先导物含有环系时，将环打开就可得到链状类似物，也可将环缩小和扩环。开环类似物可在体内经氧化或失水等代谢反应而环和为原环状物，这种开环相当于前药氯胍(proguanil)体外无活性，在体内被环化后具有活性，且半衰期延长

　　氯胍(无活性)

　　环氯胍(有活性)

　　多数开环类似物在体内不会被环合，而是以环状物的构象类似物的形式起作用，如雌二醇的德类似物阿仑雌酚、己烯雌酚等开环的分子有时会降低活性，如钾离子通道开放剂色满卡林(Cromakalin)开环后活性降低60%; α-受体激动剂可乐定开环后活性下降30倍

　　Cromakalin

　　开环物

　　Clonidine

　　Seco-Clonidine

　　开链结构环合也是一个重要的修饰方法，成环后减少并限制了分子的构象，可用其推断药物的活性构象，但是也可能带来立体异构现象从Norfloxacin到Ofloxacin，活性大大增加

　　Norfloxacin