抗真菌药物研究进展.ppt

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　　标题： 2012年执业药师继续教育-药理学(2)- 抗真菌药物研究进展

　　正文： 2012-5-1 xxx

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　　标题： 第一部分 概 述

　　正文： 一、真菌类型与致病性 真菌属真核生物，真菌感染分为三类： 浅部真菌感染: 由各种皮肤癣菌引起，如手足癣、体癣、股癣、甲癣、头癣等，治疗药物主要为灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的咪唑类抗真菌药;

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　　正文： 2. 全身真菌感染: 由白色念珠菌、新型隐球菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，可危及生命，治疗药物主要为两性霉素B、咪唑类和三唑类抗真菌药; 3. 局部真菌感染: 由念珠菌引起，主要侵犯口腔、肠道或阴道，如鹅口疮、真菌性肠炎及阴道炎等。治疗药物主要为咪唑类药物。

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　　正文： 近年来，深部真菌感染呈上升趋势，且病情严重，病死率高。尤其在严重全身性疾病(如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷疾病等)时，机体免疫功能明显下降，或长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素等药物时更易发生。

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　　正文： 二、真菌结构与药物作用机制 真菌结构有细胞壁、细胞膜、细胞核等，按作用机制抗真菌药物可分为四类。 (一)作用于真菌细胞壁 细胞壁起着保护和定型的作用，抑制其组分合成或破坏其结构，可达到抑制、杀灭真菌的目的。哺乳动物无细胞壁，因此对机体影响较小。

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　　正文： 根据作用靶位的主要成分，又可分为： ①β-(1,3)-D-葡聚糖合酶抑制剂：以棘白霉素类为代表，抑制真菌细胞壁的基体成分-β(1,3)-D-葡聚糖的合成。 ②几丁质合酶抑制剂。 ③甘露糖蛋白抑制剂。

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　　正文： (二)作用于真菌细胞膜 真菌细胞膜含磷脂、鞘脂、固醇和蛋白质。 1.作用于麦角固醇 麦角固醇能稳定细胞膜结构，减小流动性。细菌细胞膜无类固醇，故此类抗真菌药对细菌无效。 (1)唑类：包括咪唑类和三唑类，抑制14α-去甲基酶(14-DM)，造成麦角固醇耗竭，真菌质膜结构和功能改变。

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　　正文： (2)多烯类：如制霉菌素、两性霉素B等，分子的疏水部分与麦角固醇结合，破坏了细胞膜的渗透性;分子的亲水部分则在膜上形成水孔，导致真菌电解质和基质外漏而死亡。 (3)烯丙胺类：有萘替芬、特比萘芬等，是真菌角鲨烯环氧化酶(SE)抑制剂，造成酶构象改变而失活，引起角鲨烯的积累和麦角固醇的缺乏。

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　　正文： 2.作用于鞘脂 真菌鞘脂的合成中，某些酶是特有的，如鲁司米星等能抑制肌醇磷酰神经酰胺(IPC)合成酶，造成神经酰胺积累，导致质膜和微管结构破坏。 (三)抑制真菌蛋白质合成 1.粪壳菌素类 稳定真菌的非核糖体蛋白延长因子-核糖体复合物，阻断移位，抑制蛋白质合成。

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　　正文： 2.Cispentacin类 通过主动转运，在真菌细胞内积累，干扰氨基酸转运和代谢;同时还是异亮氨酸-tRNA合成酶抑制剂，干扰蛋白质合成。 3.Azoxybacilin 影响SO42-同化途径中真菌独有的酶。 SO42-对于真菌自身合成含硫氨基酸是必需的。

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　　正文： (四)抑制真菌核酸代谢 5-氟胞嘧啶(5-FC)在真菌细胞内转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)，5-FU是胸苷酸合成酶抑制剂，通过干扰真菌细胞的嘧啶代谢，即阻断RNA、DNA和蛋白质合成而发挥作用。哺乳动物细胞不能进行此种转化，故5-FC对真菌的作用有选择性。

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　　正文： 三、真菌的耐药机制 (一)对唑类的耐药机制 1.降低胞内唑类浓度 细胞膜组成改变，阻止药物进入，更主要的是外排泵作用增强，降低胞内唑类浓度而产生耐药。 2.增加靶位水平 基因扩增或相应基因正调节，增加14α-去甲基酶的浓度。

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　　正文： 3.改变固醇合成 麦角固醇合成途径中其他酶的改变可以导致耐药。 4.降低与靶位的亲和性 点突变G464S发生在14-DM的血红素结合域，使得药物和血红素中的铁原子的结合发生改变。 5.其他 有些病原真菌能够生成生物膜(分化细胞构成的致密网状物)，其上可形成一层胞外基质，成为抗真菌药物有效渗入细胞的物理屏障。

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　　正文： (二)对多烯类的耐药机制 某些真菌的细胞膜中无麦角固醇，对多烯类固有耐药。两性霉素B的耐药性可能是： ① 穿过细胞壁到达细胞膜的屏障改变; ② 细胞膜中麦角固醇含量减少，降低了与细胞膜结合的几率; ③ 真菌细胞对两性霉素B引起的氧化现象敏感性降低。

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　　正文： (三)对5-氟胞嘧啶的耐药机制 渗透酶失活使进人细胞的5-FC减少，或负责将5-FC转化为FUMP的酶失活，是导致对5-FC耐药的原因。大部分临床分离的白色念珠菌和新型隐球菌对5-FC耐药是由于发生突变，缺失了胞嘧啶脱氨基酶或URTase。

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　　正文： 四、药物作用靶点研究 抗真菌药物的作用靶点是研究热点，包括三个方面： ① 真菌结构成分及代谢产物分析; ② 真菌成分生物合成途径及其相关酶分子的研究; ③ 控制真菌生长和分裂的基因序列分析。

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　　标题： 第二部分 全身性抗真菌药

　　正文： 一、抗深部真菌感染药 (一)两性霉素B 属多烯类抗生素，不溶于水，口服不吸收，一般静脉滴注给药，在体内消除慢，血浆半衰期长达24 h，不易透过血脑屏障。

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　　正文： [作用机制] 选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。人体细胞也含固醇类，因此对人毒性大而严重，用药需慎重。细菌细胞膜不含固醇类，故对细菌无效。

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　　标题： [作用和应用]

　　正文： 为广谱抗真菌药，对多种深部真菌有强大的抑制作用，是目前治疗深部真菌感染的首选药。治疗隐球菌脑膜炎时，需加小剂量作鞘内注射。口服仅用于肠道真菌感染，局部可用于念珠菌感染。

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　　标题： [不良反应]

　　正文： 毒性较大，静滴时可发生高热、寒战、头痛、恶心、呕吐。静滴速度过快，引起心律失常、惊厥，还可致低血钾、肾损害及溶血。滴注前需给病人服用解热镇痛药和抗组胺药，滴注液中加生理量的地塞米松可减轻反应。不能与氨基苷类药物合用，以防肾毒性。

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　　正文： 【药物相互作用】 与其他具有肾毒性的药物(如氨基糖苷类、抗肿瘤药物、多粘菌素类、万古霉素等)合用, 可使肾脏的毒性增强;与肾上腺皮质激素合用可使低钾血症发生率增高;本药所诱发的低钾血症可增加强心苷类药物的毒性，增强神经肌肉阻断药的作用;尿液碱化药能促进本药排出，可防止或缓解肾小管酸中毒。

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　　标题： (二)氟胞嘧啶

　　正文： 系合成深部抗真菌药。口服吸收迅速而完全，可透过血脑屏障。在胞内转化为5-FU，再经两步酶催化，生成5-氟脱氧尿苷酸，作为胸苷酸合成酶抑制剂，阻碍真菌DNA合成，哺乳动物细胞不进行此种转化，故不影响哺乳动物细胞合成核酸。

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　　正文： 主要与两性霉素B合用，治疗隐球菌、念珠菌引起的脑膜炎，以及念珠菌引起的泌尿道感染。不良反应有抑制骨髓，导致白细胞和血小板减少，以及皮疹、恶心、呕吐、腹泻、小肠结肠炎等。

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　　正文： (三)唑类抗真菌药 1.分类 按化学结构分为咪唑类和三唑类。 (1)咪唑类：克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、布康唑和硫康唑等，主要作为局部用药。 (2)三唑类：如氟康唑和伊曲康唑，可作全身用药。

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　　正文： 2.共同特点 (1)抗菌谱广，对真菌和深部真菌均有效。 (2)抗菌机制相同，选择性地抑制真菌细胞色素P-450酶依赖性的14-α脱甲基酶，麦角固醇合成受阻，细胞膜通透性改变，使细胞内一些重要物质外漏，导致真菌死亡。此外，14-α甲基固醇还作用于细胞膜上结合的ATP酶，干扰真菌的正常代谢。

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　　正文： (3)真菌很少产生耐药性。 (4)在肝脏代谢，均可不同程度地抑制人的细胞色素P-450酶系统，从而干扰肾上腺激素和性腺激素的生物合成，使用药者出现男子乳腺发育、妇女不孕、月经异常等，也可影响其他药物代谢。 (5)主要不良反应 有贫血、胃肠道反应、皮疹、肝功能异常等。

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　　正文： 酮康唑和氟康唑口服吸收好，分布广，对新型隐球菌、白色念珠菌等深部真菌感染有效;对浅表真菌感染也有效;但不易透入脑脊液，对真菌性脑膜炎无效;

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　　正文： 伊曲康唑抗菌活性强于酮康唑，用于皮肤癣菌疗效好，特别适于甲癣治疗。 克霉唑外用可治头癣以外的其他浅表真菌病和皮肤、粘膜念珠菌感染。

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　　正文： (四)棘白霉素类抗真菌药 新型多肽类抗真菌药，有卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。该类药物通过非竞争性抑制β(1,3)-D-葡聚糖合成，损坏真菌细胞壁，对于念珠菌属以及曲霉菌属均有效，临床上显示了广谱、低毒、高效的特性，主要缺点是分子质量大，口服生物利用度低，对新型隐球菌活性低。

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　　正文： 【体内过程】 口服不吸收，需要静脉给药。血浆蛋白结合率高达97%。通过水解和N-乙酰化作用缓慢代谢，与P450酶无关。为多相排泄，β 相半衰期 7～11 h，多次给药有蓄积作用。主要以代谢物形式经尿和肠道排泄, 仅约1.4%以原药形式从尿中排出。

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　　正文： 【作用与用途】 对其它无效或不能耐受的曲霉菌病和念珠菌病的备选药物, 也可用于全身性曲霉病的急救治疗，其疗效优于两性霉素B。 【不良反应】 最常见发热、输液反应、头痛、恶心、静脉炎、肝脏转氨酶升高和组胺类反应。动物实验发现，卡泊芬净能通过胎盘屏障。

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　　正文： 二、抗浅部真菌感染药 (一)特比萘芬 为烯丙胺类，口服有效。作用机制为选择性抑制真菌合成麦角固醇的关键酶—角鲨烯环氧化酶的活性，抑制细胞膜麦角固醇的合成，影响真菌细胞膜的形成，从而发挥抑菌或杀菌效应。

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　　正文： 【体内过程】 口服吸收良好，但首过消除明显，生物利用度仅40 %，血浆蛋白结合率达99%。亲脂性极强，在体内分布广泛，并很快弥散和聚集于皮肤、指(趾)甲和毛发等处，缓慢释放和消除。主要在肝脏代谢，对肝药酶无明显影响。代谢产物主要经肾脏排泄。肝、肾功能不全者t1/2延长。

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　　正文： 【作用与用途】 对浅部真菌有杀菌作用，抗皮肤真菌活性比酮康唑高20～30倍。可外用也可口服。 【不良反应】 主要为恶心、胃痛等胃肠刺激症状和过敏性皮肤刺激症状，偶见肝、胆疾病，味觉丧失，粒细胞减少，肾功能障碍等，较轻且为可逆性，停药后6月内大多恢复。

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　　正文： (二)灰黄霉素 口服抗浅表真菌抗生素，其结构与鸟苷酸相似，能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中，而干扰真菌DNA合成，以抑制其生长，还能干扰真菌微管蛋白聚合成微管，抑制真菌有丝分裂。

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　　正文： 用于治疗头癣、体癣、手足癣等，对甲癣效果差。本品不易透入皮肤角质层，外用无效，口服吸收后沉积于皮肤角质层，阻止真菌的入侵，待染有真菌的角质蛋白脱落后，被新生正常的组织所取代。 不良反应多，如胃肠道反应、神经精神症状，偶有骨髓抑制及过敏反应。

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　　标题： 第三部分 外用抗真菌药

　　正文： 局部外用可治疗许多表浅真菌感染，如皮肤、口腔、阴道的皮癣病、念珠菌病等，而某些全身应用的抗真菌药也可局部用于皮肤、阴道真菌感染。常用的局部抗真菌药有克霉唑、益康唑、咪康唑、制霉菌素等，但对指(趾)甲癣和发癣(头癣)无效。

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　　正文： 阿莫罗芬 为吗啉类新型抗真菌药，能选择性抑制14位还原酶和7-8位异构酶，阻止14-去甲基羊毛固醇合成为麦角固醇，导致麦角固醇缺乏而发挥抗真菌作用。 用于治疗阴道假丝酵母菌病以及各种皮肤感染，如皮肤癣菌、假丝酵母菌和霉菌所致的指(趾)甲癣。不良反应少，主要为局部轻微的烧灼感。