第三节 肾上腺髓质素与临床.ppt

　　1张

　　标题： 第三节 肾上腺髓质素

　　正文： 肾上腺髓质素在体内的分布 肾上腺髓质素的受体 肾上腺髓质素受体的信号转导机制 肾上腺髓质素的生物学效应 肾上腺髓质素与疾病

　　2张

　　标题： 一、 肾上腺髓质素在体内的分布

　　肾上腺髓质素(adrenomedulin,Adm)是Kitamura等在1993年首次从人肾上腺嗜铬细胞瘤组织提取物中得到的一种新的生物活性肽。人的Adm由52个氨基酸残基组成。最初发现Adm能够显著提高大鼠血小板cAMP含量，显著降低血压，随后发现Adm参与多种生理动能的调节。 Adm mRNA及蛋白质已被发现存在于多个组织中，如肾上腺髓质、肠道、心脏、主动脉、骨骼肌、肾脏及肺脏。 尽管肾上腺、肾脏及心脏细胞含有高浓度的Adm mRNA，但这些器官并不是血液循环中Adm的主要来源。动物实验表明，血管内皮细胞Adm基因转录水平远远高于肾上腺、肺及心脏，这些部位产生的Adm一方面在局部发挥作用，另一方面释放入血，构成血液循环中Adm的主要来源。

　　3张

　　标题： 二、肾上腺髓质素的受体

　　分析Adm的结构发现，Adm与降钙素基因相关肽(CGRP)、胰腺淀粉样肽的结构类似，并且Adm与CGRP的氨基酸序列也有一定的同源性，故将Adm归入CGRP家族。Adm可以和两种受体结合，一是CGRP受体，一是Adm受体。 1994年Ishizaka等首先发现Adm特异受体的存在，他们在培养大鼠血管平滑肌细胞(VSMC)中加入Adm，发现cAMP增高，通过大量实验证明，认为在VSMC上存在Adm特异的受体。也有人发现在内皮细胞上也存在Adm特异受体。 Adm可以和CGRP及其特异受体结合。 Adm特异受体属于G蛋白耦联受体超家族，分子量为4.5kD 。

　　4张

　　标题： 三、肾上腺髓质素受体的信号转导机制

　　Adm的生理功能是通过受体介导的，其中Adm受体的作用是G蛋白耦联受体，激活G蛋白使腺苷酸环化酶活性增加，促进cAMP生成，激活PKA，实现其功能。在牛的主动脉内皮细胞，Adm还可激活磷脂酶C，促进IP3的生成，调节胞内Ca2+的释放和Ca2+浓度，导致cNOS的激活。因此，Adm扩张血管的作用是通过两种不同的机制，即一是通过刺激Adm受体增加细胞内cAMP直接对血管平滑肌细胞起作用;另一种是增加内皮衍生的NO的释放的间接作用。Adm可以抑制肾系膜细胞和血管内皮细胞等的增殖。其机制是Adm与其受体结合后，促进细胞内cAMP的形成，激活PKA，后者磷酸化Raf-1的调节结构域，使其蛋白激酶活性下降，从而抑制丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路，抑制细胞增殖。

　　5张

　　标题： 四、肾上腺髓质素的生物学效应

　　(一)舒张血管的作用 在正常生理状态下，Adm与体内其他生物活性物质如前列环素(PGI2)、一氧化氮(NO)、内皮素(ET)共同调节基础血管张力。外源性Adm对全身血管具有强大的扩张作用。如绵羊在给予Adm后，冠脉血流增加，外周血管阻力降低。Adm也增加大鼠心脏、肺脏、肾脏和小肠血流量，并有降低血管阻力的作用。 Adm的舒张血管作用可能与以下机制有关： ①作用于血管内皮细胞，通过磷脂酶C(PLC)活化及三磷酸肌醇的形成，激活NO合成酶(NOS)，NO释放增加; ②直接作用于血管平滑肌细胞(VSMC)，增加细胞内cAMP水平; ③降低VSMC内Ca2+浓度，从而舒张血管。

　　6张

　　清醒羊静脉灌流Adm，除使血管舒张外，还可使心率加快，心输出量升高，而平均动脉压稍有下降。这一效应的产生并非自主神经系统作用的结果。0.1～lnmol/L Adm灌流离体心脏30分钟可诱导心肌收缩力呈剂量依赖性增大，此作用不受H-89(cAMP依赖性蛋白激酶抑制剂)影响，而可能是通过细胞内肌浆网释放Ca2+，激活PKC，促使L-型钙通道Ca2+内流。这说明Adm对心脏具有正性变力作用。 心肌肥厚的病理改变包括心肌细胞及非肌细胞的肥大增生，伴有左室形态结构的改变和机械效能的减退。这一过程被称为构型重建。Adm对心脏还具有抑制心室肥厚的作用，防止构型重建的作用。 Adm可以调节心肌细胞的生长，抑制心肌肥厚。 Adm对成纤维细胞也有作用，它可抑制新生大鼠心脏成纤维细胞的增殖，防止构型重建。

　　(二)对心脏的作用

　　7张

　　Adm具有很强的促钠排泄和利尿功能。这与Adm能扩张肾动脉血管、增加肾血流量、增加肾小球滤过率、抑制远曲小管钠的重吸收有关。Adm引起肾血管舒张的阈值与其在血浆中的生理浓度接近，其在调节肾脏泌尿功能方面可能起一定作用。Adm对肾脏功能的影响似乎与其他一些调节肾脏泌尿功能的激素如心钠素、血管紧张素、醛固酮等有关。

　　(三)对肾脏的作用

　　8张

　　标题： 五、肾上腺髓质素与疾病

　　(一)急性心肌梗死(AMl) AMI患者在发作后3小时血浆中Adm迅速升高，24小时达峰值，4周后才逐渐恢复到正常水平。Adm水平与心肌组织的损伤程度、大小、右心房压及心率呈正相关。AMI患者外周静脉及右房血浆Adm水平明显高于左房，患者组也明显高于健康对照组，提示Adm可能在AMI患者肺循环中发挥重要作用。AngⅡ是Adm基因表达的强刺激物之一，AMI早期即可激活肾素-血管紧张素系统(RAS)，因此，AMI对RAS的激活可能参与Adm水平的升高。同时，AMI时体内发生局部急性炎症反应，细胞因子释放增加，肿瘤坏死因子(TNF)、白介素I(1L-1)等可刺激VSMC分泌Adm，由此可见，细胞因子及一些血管活性物质可能参与AMI早期Adm的升高。AMI后血浆Adm水平与患者长期病死率显著正相关，因而血浆Adm水平可以作为一种辅助指征，提示Adm的预后情况。

　　9张

　　CHF患者血浆Adm浓度明显高于正常对照组，与心衰严重程度呈正相关，治疗后Adm浓度又明显下降。血浆Adm的水平与血浆ANP、BNP的浓度及血浆肾素活性呈正相关，与儿茶酚胺无明显相关性。而ANP和BNP是体液量增多的指征。提示心衰时Adm的合成、分泌可能与血容量的增加有关，而与交感神经兴奋无关。CHF早期血液中儿茶酚胺、精氨酸血管加压素、RAS等体液加压成分含量增高，以维持心脏泵功能障碍情况下重要器官的血液供应。随着病情的进一步发展.这些代偿机制同时也带来一些不利的影响，如血管过度收缩，后负荷增大等，使病情进一步恶化。心衰时Adm水平的升高，可通过改善循环血流，降低前、后负荷，改善心脏功能。同时，Adm调节机体钠盐平衡，以维持血管内最佳血容量。此外，Adm通过加强心肌收缩力，抑制心肌肥厚，从而进一步改善心脏功能。

　　(二)心力衰竭(CHF)

　　10张

　　脓毒症和败血症引起的休克，以及紧接着发生的多器官功能衰竭(MOF)是重症监护室(ICU)最常见的死因。脓毒症的发生率在近20年来明显增多。Adm这一新的扩张血管多肽在脓毒症早期的高动态反应期间的合成和释放均显著增加。另外在脓毒症晚期对Adm的反应显著下降。因此脓毒症的高动态反应向晚期的低动态相的转化可能是由于血管对Adm的反应下降所致(可能是Adm受体的下调)。给大鼠输注合成的大鼠Adm，出现高动态反应及心血管系统的反应增加，这与早期脓毒症的症状近似。应用狗内毒素休克模型，在心脏和血管均发现Adm基因表达的增加。由于在内毒素休克时Adm水平下调，血压下降，可以认为Adm可能是内毒素休克时引起严重低血压的一个因素。该实验发现Adm不仅是自分泌或旁分泌的物质，同时像内毒素休克这样的病理生理情况下也可以分泌。

　　(三)Adm与休克

　　11张

　　检测高血压患者血浆中Adm的浓度发现，Adm浓度的增加与病情的轻重密切相关。如在无明显器官功能损害的高血压患者，Adm比正常人增加26%，而在伴有明显器官功能损害的患者，Adm增加45%。Sato的实验发现，慢性肾功能衰竭患者血浆Adm显著增加，较正常人高出5倍，且在血液透析前后无明显改变。此外，二尖瓣狭窄、动脉粥样硬化患者血浆中Adm也升高，其机制尚待进一步研究。 · 国外学者研究发现，内毒素性休克患者血浆Adm明显增加，同时也发现大鼠内毒素休克时Adm受体下调，动物小肠、肝、肺、主动脉、心脏及骨骼肌Adm基因表达增加。因此可以通过药物作用于Adm，维持其对血管的反应，在脓毒症时防止从高反应态向低反应态发展，保持血液动力学的稳定;败血症时防止休克及MOF(多器官功能衰竭)的发生具有重要临床意义。

　　(四)Adm与其他疾病