恶性黑色素瘤.ppt

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　　标题： 恶性黑色素瘤 2012年进修生讲课

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　　标题： 恶性黑色素瘤

　　正文： 1发病情况和病因学 2临床分期与预后 3血清学检测 4手术和活检 5术后辅助治疗 6晚期恶黑治疗

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　　标题： 发病部位

　　正文： 皮肤是最常见发生部位 此外眼睛、胃 肠、鼻腔、乳腺、颅内、阴道 膀胱也有报道。

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　　标题： 美国发病情况

　　正文： 1995年32100人患恶黑; 1996年为38300; 1998年为41000; 2008年为62480;死亡8420. 2010年68310例，死亡8700例。 2005年，美国本土人群会有1/55的机会患上恶黑

　　恶性黑色素瘤在男性是增长最快的肿瘤;女性是除肺癌外增长最快肿瘤

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　　标题： 发病情况

　　正文： 白种人极易患病，每6-10年发病率增加1倍 欧美白人年发病率为10—15/10万 黑人为0.5/10万 日本人为1—2/10万 中国人为0 .8/10万

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　　标题： 病因学

　　正文： 恶黑的病因是多种因素的共同作用结果 遗传因素:家族遗传倾向。(新近文献强调) 紫外线在发病中起到重要作用; 先前存在的发育不良痣; 既往黑色素瘤史; 外伤; 内分泌; 化学致癌物; 免疫缺陷也有相关性。

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　　标题： 日晒与恶黑发病关系

　　正文： 日晒是发病理由 1发病率与肤色成反比; 2居住越靠近赤道越容易发病; 3某些恶黑常常发生在日光照射部位; 不支持的理由 1某些恶黑发生在日光不易照射的部位; 2大多数患者年纪较轻，日晒时间短; 3某些城市居民白领阶层比户外蓝领更易患病。

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　　标题： 临床表现

　　正文： 皮肤的恶黑比较容易诊断 黑痣增大、 颜色变化、 发痒灼痛、 破溃应考虑恶变，尤其手足头面部易摩擦外伤部位 AJCC提出早期恶黑诊断依据即abcd四条： a 皮损不对称;b 边界不规则; c 颜色混杂;d 直径>6mm。 最重要的一点是变化。

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　　标题： 临床分期与预后

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　　标题： 原发病变预后特征

　　正文： 1.肿瘤的厚度是ⅠⅡ期最重要的因素. 厚度<1 mm 10年死亡率约20%， 厚度<2 mm 10年死亡率约40%， 厚度<4 mm 10年死亡率约60%， 厚度<6 mm 10年死亡率约75%。 2.侵袭层次与生存期成反比。 3.溃疡型预后差，ⅠⅡ期伴有溃疡10年生存50%，而不伴有溃疡者10年生存79%。

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　　标题： 区域淋巴结转移与预后

　　正文： 一旦伴有区域淋巴结转移，则原发病变因素对预后作用就很微小，转移淋巴结的数量与预后直接相关。 1个淋巴结组3年生存70%，10年生存40%; 2个淋巴结组3年生存26%; 2个以上淋巴结组10年生存15%。

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　　标题： 远处转移与预后

　　正文： 对于Ⅳ期恶黑的预后因素包括 1 转移部位的数量; 2 缓解期的长短;3 是否内脏转移 皮肤皮下转移最常见，占59%，平均生存期7个月; 肺转移占36%，孤立肺转移平均生存11个月; 肝脑骨转移2——6个月 ，1年生存8——10%。 转移部位数量：1处转移平均生存7个月， 2处 转移平均生存4个月， 3处转移2个月。 是否化疗对预后影响不大。

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　　标题： Survival in Metastatic Melanoma

　　Data from 7635 stage IV patients

　　Balch et al JCO 27, 6199 (2009)

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　　标题： 恶黑的复发

　　正文： 恶黑的特征性临床表现，即使在初诊后10年以上仍有可能复发死亡。 约20——25%的恶黑患者 在初诊后10年复发，因此10年生存并不等于治愈，仍需作每年的随访复诊。

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　　标题： 恶性黑色素瘤的血清学指标

　　正文： 血清学指标：LDH LDH: 报道在肝转移患者升高。对II期患者敏感性和特异性为95%/83%;对III期患者敏感性和特异性87% /57% 。LDH的升高与疾病晚期(肝转移)和生存下降明显相关。

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　　标题： 恶性黑色素瘤的血清学指标

　　正文： 血清学指标： S100B. S100B. 是目前研究最多的指标。 S100B最初是在1980年在恶黑的细胞系中发现。很快应用于免疫组化的病理检测。 1995年发现血清的S100。评价了126例恶黑患者的血清S100B，阳性率对于 I/II期, III 期和 IV 期的患者分别为1.3%, 8.7% 和73.9% 。

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　　标题： 恶性黑色素瘤的血清学指标

　　正文： 血清学指标： S100B. 此后一项关于643例患者分析， S100B血清浓度与生存强烈相关(P<0.001). 。 S100B >0.6 μg/l (P<0.001)导致5倍的死亡风险。其他研究发现， S100B的浓度变化，与疗效和疾病进程同样相关。 412例恶黑的1339份血清检测显示， I/II 与 III, I/II 与 IV ， III 与 IV (P<0.001) S100B显著差异(P<0.001) 。 S100B <0.2 μg/l 的患者生存显著长于S100B (≥0.2 μg/l); 瑞士和德国的治疗指南，推荐>1 mm 病灶的患者 3–6 月检查S100B血清指标。

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　　标题： 恶性黑色素瘤的血清学指标

　　正文： Melanoma-inhibiting activity. (MIA) MIA (11 kDa)1990年发现 在恶黑细胞强烈表达，但在良性皮肤黑色素细胞无表达。 血清内MIA浓度对 I and II 期恶黑为13% 和 23% ，对 III or IV 的恶黑为 100% 。 德国的一项 326例患者的 >830 份血清的 研究显示， MIA 〉9.8 ng/ml 血清浓度，在 I/II期患者为5.6% ;III / IV期为 60% 和 89.5%

　　MIA 的敏感性低于 S100B, 特异性不如 S100B 和LDH 。 S100B 应该是最可信的指标。

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　　标题： 手术治疗

　　正文： 活检：怀疑的病变，应做切除活检，边缘1-3mm.应禁忌作刮除活检，切除标本应包括皮下组织在内的全层肿瘤组织，以便于分期。 目前手术治疗仍是最主要的治疗手段 手术范围： 1 原位恶黑，无侵袭力不转移，但可以原位复发， 手术皮缘0.5——1厘米。 2 薄的恶黑〈1 mm，皮缘大小对局部复发危险性和生存率影响不大，一般确定为皮缘1厘米切除。 3 中厚的恶黑(1——4 mm)切除皮缘2厘米。 4 对于大于4 mm的厚恶黑局部复发10——20%，尚不能确定皮缘切除范围。

　　切除皮缘的范围，曾作过多项随机对照实验(1或3cm;2或4cm)，似乎生存差别不大。

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　　标题： 选择性淋巴结清扫术

　　1-2期的病变应做前哨淋巴结活检，明确分期。有5-30%的病理到达3期。预后优于临床阳性的淋巴结。

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　　标题： 术后辅助治疗

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　　标题： 高危的Ⅱ Ⅲ期恶黑辅助治疗

　　正文： 1 放疗：辅助性放疗对淋巴结阳性的患者单独应用或术后辅助治疗能够取得85%以上的局部控制率，特别是头颈部病变的放疗更有其独到的优势。 2辅助性全身治疗：恶黑的术后辅助性化疗(达卡巴嗪，亚硝脲，各种联合化疗，+免疫治疗)多项随机临床研究未能显示增加疗效提高生存。

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　　标题： 辅助治疗

　　正文： 干扰素的术后辅助治疗： ECOG完成的对 Ⅱb Ⅲ期患者术后应用大剂量IFN_α2b作为辅助治疗的临床研究， 第一个月 IFN_α2b2000万IU/m2d ,静脉给药，每周5天;随后11个月，IFN_α2b 1000万IU/m2d,皮下注射，每周3次。 结果：280例可评价病例，5年生存率从30%提高47%，5年无病生存率从26%提高到37%。这项研究结果，促使FDA批准IFN为高危恶黑的术后辅助治疗。 该方案付反应大，主要为流感样症状，肝功能损害，血常规异常，精神异常。

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　　标题： ADJUVANT INTERFERON ALFA-2A TREATMENT IN RESECTED PRIMARY STAGE II CUTANEOUS MELANOMA-----AUSTRIAN MALIGNANT MELANOMA COOPERATIVE GROUP.

　　正文： 311 例恶性黑色素瘤患者，病灶 > or = 1.5 mm 随机 IFNalpha2a (n = 154) ：3 mIU/每日 ,皮下注射，3周 。维持治疗， 3 mIU/，每周3次，持续一年。 观察 (n = 157). 结果：DFS治疗组优于观察组(P=0.02)

　　---JCO APR 1, 1998:1425-9

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　　标题： Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma.

　　正文： 方法： 674 例根治切除的IIB 和 III 皮肤恶黑。 随机A：interferon alfa-2a 3次/周/2年 　　　B：观察。 结果：全组5年OS 和 RFS 分别是　44% 和32% 　　A：Interferon治疗组 VS B：观察组的OS ( [OR], 0.94; P =0.6; );RFS没有显著差异 ( OR, 0.91; P =0.3;). 　 亚组分析，分期、年龄、性别未显示生存差异。

　　? 2004 by American Society of Clinical oncology

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　　标题： Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial

　　正文： 1256 例术后的 III期恶黑 随机 A 观察组(n=629) 或B interferon alfa-2b (n=627) 6 μg/kg 每周， 8 周后 3 μg/kg 每周维持 5 years. 中位治疗时间 12 个 月。3·8 (3·2—4·2) 年后，治疗组328例 ，观察组 368 例复发。 (HR 0·82, p=0·01); 4年的RFS治疗组 45·6% ，观察组 38·9% 。 OS无差异。 结论： interferon alfa-2b 辅助治疗对于III期恶黑RFS有显著意义。

　　The Lancet, Volume 372, Issue 9633, 12 July 2008

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　　标题： Effect of long-term adjuvant therapy with interferon alpha-2a in patients with regional node metastases from cutaneous melanoma: a randomised trial

　　正文： 方法： 23个中心的444 例患者，淋巴结转移，接受淋巴结清扫术 随机给与：A：3 MU interferon alpha-2a /3次/周/3年 B：观察 结果： 5-year DFS： A 手术+ interferon alpha-2a 27.5% B：手术+观察28.4% (p=0.50). 结论：对淋巴结转移阳性的恶黑，术后interferon 3年治疗 没有提高DFS和OS。

　　The Lancet, Volume 358, Issue 9285, September 2001

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　　标题： Post-surgery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon alfa 2b versus observation in patients with stage IIb/III melanoma (EORTC 18952): randomised controlled trial.

　　正文： 方法： 1388例恶黑术后分期为stage IIb/stage III.病灶> or = 4 mm 随机分为： interferon alfa 2b 13-months (n=553) ： interferon alfa 25 months (n=556) observation (n=279). interferon alfa 2b给药： 10 million units X5d/wX4w ,后续10 MU X3d/w,持续2年。 . 4.5 年随访，相比观察组： 25-month interferon 组显示 DMFI(无远地转移间期)增加 7.2% (HR 0.83, ) ;OS增加 5.4% 13-month interferon 组 DMFI(无远地转移间期)增加 3.2% 结论： interferon alfa 2b 长期应用方案，没有有效延长疾病复发。不宜推荐术后治疗。

　　The Lancet, Volume 366, Issue 9492, 1 October 2005

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　　标题： 晚期恶黑的治疗

　　正文： 晚期黑色素瘤最常见的转移部位是皮肤皮下组织和淋巴结，占59%，其次是肺占36%，此外还有肝骨脑等，一般发生皮肤皮下组织和淋巴结转移的中位生存7个月，肝脑骨转移生存2-6个月。 四期恶黑中位生存7.5个月，5年生存率6%。

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　　标题： 晚期恶黑的治疗

　　正文： 手术和放疗对于一些转移病例可以起到姑息和局部控制作用。

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　　标题： 化疗和生物治疗

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　　标题： 化疗

　　正文： DTIC 一直是单药化疗最有效的药物RR20% 一项Ⅲ期临床研究显示： 单药DTIC 580例，5%CR,其中31%无病存活6年。推荐剂量850—1000mg/m2每 3—4周1次。 亚硝脲类(BCNU CCNU)疗效10—20%血液学毒性大。 顺铂和卡铂也是有效的化疗药物。 IFN ,IL-2 属于生物反应调节剂，单药有效率15%，20%。

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　　标题： 《Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview.》

　　正文： Dacarbazine (DTIC) 是FDA唯一批准的单药治疗恶黑的药物。RR 20% ，疾病缓解时间 为 5 至 6 月，CR 5%. 联合其他药物如PDD的RR可达到40%, 但是多项联合方案的生存没有超越单药。30年来对晚期MM的治疗，没有生存期的更大超越。

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　　标题： 联合化疗

　　正文： 联合化疗主要包括2药或3药联合治疗 DTIC+VLB+PDD DTIC+PDD+BCNU等方案，有效率在13%--32%，中位生存<10个月，缓解期〈6个月。 似乎不比单药DTIC更优 . 化疗联合他莫西氛曾有报道DTIC+PDD+BCNU+他莫西氛有效率46%，CR11%，但是经多中心验证，单药他莫昔芬没有抗恶黑疗效，联合化疗加或不加他莫昔芬相同20%和21%。

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　　标题： 常见化疗方案

　　正文： 1 BCNU+PDD+DTIC+TAM BCNU 150mg/m2 d1, PDD25mg/m2 d1-3, DTIC 220mg/m2d1-3 TAM10mgBid 3周重复 2 PDD+IL_2+IFN- α2b PDD100mg/m2d1, IL_2 1800万iu civd3-6,17-21 IFN- α2b 900万iu/m2sc 3次/周。4周重复。 3 PDD+VLB+DTIC+IL2+IFN PDD20mg/m2 d1-4, VLB1.6mg/m2d1-4, DTIC 800mg/m2d1.IL_2 900万iu/m2civ d1-4, IFN- α500万iusc d1_5.7.9.11.13. 3周重复。 4 DTIC+IL_2+IFN DTIC 750mg/m2d1, IL_2 900万iuscd1-4 4周重复

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　　标题： Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in the Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma

　　正文： 305 例患者随机 : A组： temozolomide 口服 200 mg/m2/d for 5 days/28 d B组： DTIC (IV) 250 mg/m2/d for 5 days/21 /d.

　　Journal of Clinical Oncology, Vol 18, Issue 1 (January), 2000

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　　标题： Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in the Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma

　　正文： .

　　Journal of Clinical Oncology, Vol 18, Issue 1 (January), 2000

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　　标题： Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in the Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma

　　正文： 结论 Temozolomide 与DTIC证实在晚期恶性黑色素瘤治疗中，疗效和缓解时间相当。

　　Journal of Clinical Oncology, Vol 18, Issue 1 (January), 2000

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　　标题： Dacarbazine, Cisplatin, and Interferon-Alfa-2b With or Without Interleukin-2 in Metastatic Melanoma: A Randomized Phase III Trial (18951)

　　JCO Vol 23, No 27 (September 20), 2005

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　　标题： Dacarbazine, Cisplatin, and Interferon-Alfa-2b With or Without Interleukin-2 in Metastatic Melanoma: A Randomized Phase III Trial (18951)

　　正文： 结果 共有363 例晚期恶性黑色素瘤患者入组 MST 两组均为 9 个 月 2年生存率 arms A 12.9% arms B 17.6% (P = 0.32) 结论 原有生物化疗方案增加 IL-2 后，没有疗效和生存的延长。

　　JCO Vol 23, No 27 (September 20), 2005

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　　标题： Phase III Multicenter Randomized Trial of the Dartmouth Regimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic Melanoma

　　240 patients with stage IV melanoma

　　dacarbazine 220 mg/m2 1 to 3 cisplatin 25 mg/m2 days 1 to 3, carmustine 150 mg/m2 day 1 tamoxifen 10 mg orally bid

　　dacarbazine 1,000 mg/m2.

　　JCO Vol 17, Issue 9 (September), 1999

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　　标题： Phase III Multicenter Randomized Trial of the Dartmouth Regimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic Melanoma

　　正文： RR to dacarbazine was 10.2% RR to Dartmouth regimen was 18.5% (P = 0.09). MST was 7 months; There was no difference in survival time between the two treatment arms

　　JCO Vol 17, Issue 9 (September), 1999

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　　标题： Phase III Multicenter Randomized Trial of the Dartmouth Regimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic Melanoma

　　正文： 结论： Dartmouth 相比Dacarbazine方案仅仅在近期疗效略有增加，但生存无差别。Dacarbazine 仍是 IV恶黑的标准治疗。

　　JCO Vol 17, Issue 9 (September), 1999

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　　标题： Sequential Biochemotherapy Versus Chemotherapy for Metastatic Melanoma: Results From a Phase III Randomized Trial

　　正文： CVD regimen dacarbazine (days 1、 22) cisplatin (days 1 to 4 and 22 to 25) vinblastine (days 1 to 4 and 22 to 25). Biochemotherapy regimen CVD ( vinblastine reduced 25% ) interleukin-2：24-hour continuous ivgtt(on days 5 to 8, 17 to 20, and 26 to 29) interferon alfa-2b : subcutaneous injection (on days 5 to 9, 17 to 21, and 26 to 30).

　　Journal of Clinical Oncology, Vol 20, Issue 8 (April), 2002

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　　标题： Sequential Biochemotherapy Versus Chemotherapy for Metastatic Melanoma: Results From a Phase III Randomized Trial

　　Journal of Clinical Oncology, Vol 20, Issue 8 (April), 2002

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　　标题： Temozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter Study

　　294 stage IV metastatic melanoma

　　TMZ alone (oral 200 mg/m2/day; days 1 through 5 every 28 days)

　　TMZ combination with IFN- (5 MU/m2; days 1, 3, and 5 every week).

　　Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005

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　　标题： Temozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter Study

　　294 stage IV metastatic melanoma

　　Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005

　　TMZ alone (oral 200 mg/m2/day; days 1 through 5 every 28 days)

　　TMZ combination with IFN- (5 MU/m2; days 1, 3, and 5 every week).

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　　标题： Temozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter Study

　　Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005

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　　标题： Temozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter Study

　　正文： 结论 在晚期恶黑的治疗中， TMZ + IFN- 相比 TMZ 单药缓解率有显著提高， 但是没有转化为生存优势。

　　Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005

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　　标题： 靶向治疗

　　正文： Anti-CTLA4 antibodies - Ipilimumab - Tremelimumab Targeted therapies - Kinase inhibitors PLX4032 (BRAF V600E mutant-specific inhibitor) Imatinib (c-Kit inhibitor) Other - Other targeted inhibitors

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　　标题： Final results of E2603: A double-blind, randomized phase III trial comparing carboplatin (C)/paclitaxel (P) with or without sorafenib (S) in metastatic melanoma.

　　正文： Sorafenib 是 RAF/ VEGFR tyrosine kinases抑制 剂。 BRAF 突变在 恶性黑色素瘤发生率60%。 方法: A组：carboplatin (C )AUC 6 IV q 21d paclitaxel (P) 225 mg/m2 IV q21d sorafenib (S) 400 mg BID days 2-19 / 21d B组：carboplatin (C )/ paclitaxel (P) /placbo

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　　标题： Final results of E2603: A double-blind, randomized phase III trial comparing carboplatin (C)/paclitaxel (P) with or without sorafenib (S) in metastatic melanoma.

　　78% of patients in C/P arm and 84% in the S/C/P arm had grade 3 or higher toxicities (p = 0.032), with significantly increased rash, hand-foot syndrome, neuropathy, and thrombocytopenia 结论： S/C/P 与C/P相比，没有OS和RR的优势。

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　　标题： A randomized phase II trial of temozolomide (TMZ) and bevacizumab (BEV) or nab-paclitaxel (nab-P)/carboplatin (CBDCA) and bevacizumab (BEV) in patients with unresectable stage IV metastatic melanoma: (N0775).

　　正文： 方法： 初治的晚期恶性黑色素瘤94例 Arm A 43 例：TMZ(200 mg/m2 on days 1-5) +BEV (10mg/kg IV days 1 and 15 ) every 28 days Arm B 51 例： CBDCA (AUC6; day 1), nab-P (100mg/m2 days 1, 8 and 15), + BEV (10mg/kg on days 1 and 15) every 28 days

　　2011asco

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　　标题： A randomized phase II trial of temozolomide (TMZ) and bevacizumab (BEV) or nab-paclitaxel (nab-P)/carboplatin (CBDCA) and bevacizumab (BEV) in patients with unresectable stage IV metastatic melanoma: (N0775).

　　正文： 结果： (2008-8至2010-12) Arm A: PFS 6 m rate 31.2% ; PFS 3.8 months OS 12.2 months. Arm B: PFS 6 m rate 54.9% ; PFS 6.6 months 0S 15.4 months. 结论： 两组治疗耐受性好。 Arm B组疗效更优。正在进行3期临床研究。

　　2011asco

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　　标题： Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma.

　　正文： PLX4032 (RG7204)是针对突变的 BRAF口服抑制剂,选择性的抑制 具有BRAFV600E kinase突变的恶性黑色素瘤。 PLX4032 每日2次口服给药。推荐 phase Ⅱ期的剂量 为960 mg /2次/日。随剂量增加，出现 Ⅱ或Ⅲ度皮疹和乏力。 结果：疗效 55例患者(49例恶黑32例转移恶黑具有BRAF V600E 突变) 具有V600E BRAF 突变16 例恶黑患者，口服PLX4032 240 mg 2次/日 1例CR; 10 例PR 　32例转移的恶黑， 24 例PR，2 例CR。 所有患者PFS大于7 m。

　　N Engl J Med. 2010 Aug 26;363(9):809-19.

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　　标题： Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma.

　　正文： 结论： 应用PLX4032治疗具有V600E BRAF 突变的晚期恶性黑色素瘤，可获得有效的疾病控制，效果令人振奋。 (by Plexxikon and Roche Pharmaceuticals.)

　　N Engl J Med. 2010 Aug 26;363(9):809-19.

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　　标题： Updated overall survival (OS) results for BRIM-3, a phase III randomized,open-label, multicenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib (vem) with dacarbazine (DTIC) in previously untreated patients with BRAFV600E-mutated melanoma.

　　正文： 方法： 675 例初治的 Stage IIIC or IV不能手术的恶黑。 应用 4800 BRAF V600 Mutation Test 方法，BRAFV600E mutation 检测阳性的患者入组。 随机 (1:1) vem　　　(960 mg po bid) DTIC 　　　(1000 mg/m2 IV q3w). 中位随访时间 vem 10.5 months DTIC 8.4 months 死亡 334 例

　　2012 ASCO ----Abstract No: 8502

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　　标题： Updated overall survival (OS) results for BRIM-3, a phase III randomized,open-label, multicenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib (vem) with dacarbazine (DTIC) in previously untreated patients with BRAFV600E-mutated melanoma.

　　正文：

　　2012 ASCO ----Abstract No: 8502

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　　标题： 关于vemurafenib评价

　　正文： 2011-8FDA批准(Zelboraf)治疗晚期BRAF突变的恶性黑色素瘤。 Vemurafenib是恶性黑色素瘤治疗的重大突破。 不良反应突出： 38%治疗者需减量;18%治疗者患皮肤鳞癌、角化棘皮瘤。关节痛发生率21% 。

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　　标题： A Phase III, Randomized, Double-blind, Multicenter Study Comparing Monotherapy with Ipilimumab or gp100 Peptide Vaccine and the Combination in Patients with Previously Treated, Unresectable Stage III or IV Melanoma

　　正文： Cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4 (CTLA-4)是细胞免疫关卡，下调T细胞活性。 Ipilimumab 是全人源化的单抗(IgG1)，封闭CTLA-4，促进抗肿瘤免疫力。与其他抗原(肿瘤疫苗)和用，增强抗瘤活性。 glycoprotein 100 (gp100)是来源于黑色素瘤蛋白，包括 HLA-A*0201-限制肽的疫苗。

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　　A Phase III, Randomized, Double-blind, Multicenter Study Comparing Monotherapy with Ipilimumab or gp100 Peptide Vaccine and the Combination in Patients with Previously Treated, Unresectable Stage III or IV Melanoma

　　R A N D O M I Z E

　　Pre-treated Metastatic Melanoma (N=676)

　　(N=137)

　　(N=136)

　　(N=403)

　　gp100 + placebo 1mg q 3 weeks X 4 doses

　　Ipilimumab + placebo

　　Ipilimumab + gp100 Ipilimumab: 3 mg/kg q 3 weeks X 4 doses

　　O’Day S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4)

　　Study Design

　　76张

　　标题： Baseline Characteristics

　　77张

　　标题： Overall Survival

　　Ipi + gp100 (A) Ipi alone (B) gp100 alone (C)

　　1

　　2

　　3

　　4

　　Years

　　Comparison HR p-value? Arms A vs. C 0.68 0.0004 Arms B vs. C 0.66 0.0026

　　O’Day S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4)

　　78张

　　标题： Survival Comparison

　　Sondak VK, Ipilimumab: The light at the end of the tunnel? 2010, ASCO plenary session disussion

　　*p<0.05 compared to gp100 arm #p<0.05 compared to ipilimumab + gp100 arm

　　Disease control rate: Total % of patients with CR+PR+SD

　　79张

　　标题： Summary of Ipilimumab Phase III Data

　　正文： First randomized phase III trial to show overall survival improvement in metastatic melanoma Ipilimumab or ipilimumab + gp100 superior to gp100 vaccine alone

　　O’Day S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4)

　　80张

　　标题： Ipilimumab plus Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma

　　weeks 1, 4, 7, and 10,

　　502 previously untreated MM

　　ipilimumab (10 mg / kg) +DTIC (850 mg /m2) (Arm A)

　　DTIC (850 mg /m2) plus placebo (Arm B)

　　R1:1

　　N Engl J Med. 2011 Jun. Epub 2011 Jun 5

　　81张

　　标题： Ipilimumab plus Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma

　　N Engl J Med. 2011 Jun. Epub 2011 Jun 5

　　HR 0.72; P<0.001

　　82张

　　标题： 关于 Ipilimumab评价

　　正文： Ipilimumab 2011年3月FDA批准治疗晚期恶性黑色素瘤。 Ipilimumab刺激T细胞引发很多免疫相关反应。对潜在自身免疫病的患者，尤其出现严重反应。 研究中， 60 %出现免疫相关反应。10-15%的出现Ⅲ、Ⅳ副反应。腹泻最常见。严重者需要高剂量可的松治疗。7例治疗相关死亡。

　　83张

　　其他占位符： MM

　　84张

　　其他占位符： MM

　　85张

　　其他占位符： MM

　　86张

　　87张

　　其他占位符： MM

　　88张

　　谢谢

　　!