结核病预防性治疗进展及实施要求.ppt

　　结核病预防性治疗进展及实施要求

　　框架

　　结核病预防治疗基本理论 结核病预防治疗进展 抗结核与预防治疗实施

　　一、结核病预防治疗基本理论

　　(一)结核感染与发病

　　(Gp:) 暴露

　　1、结核病的发病机理

　　初染后3～8周为原发感染后发病者，多数是在感染后半年至两年内发病 最主要的诱发因素是免疫防御机能的减退 结核病发生的进程 初染后3～8周为原发综合征形成及结核菌素试验阳转阶段 感染3个月后为急性播散阶段 原发综合征吸收后3年内慢性播散阶段 感染3年后通过内源性复燃或外源性再感染机制而发病的继发性结核病阶段

　　2、结核菌潜伏感染者定义 机体内感染了结核分枝杆菌，但没有发生临床结核病 活动性结核 具有结核病相关的临床症状和体征，结核分枝杆菌细菌学、病理学、影像学等检查有活动性结核的证据

　　3、结核分枝杆菌潜伏感染的流行病学现状

　　WHO报道，全球约1/3 的人受到结核菌感染，感染人数约20 亿 美国2011-2012年，感染率为4.4%(QFT-GIT，4.8%) 印度，全人群感染率为38，1-9岁儿童的感染率为5.2% 我国2000年流调，全人群感染率为44.5%，未接种卡介苗0～14儿童感染率为9.0% 2013年高磊等，对21022人分别采用TST和QFT-GIT进行检测;TST硬结直径≥5mm为39.6%，≥15mm为19.2%;QFT-GIT阳性率为18.8% 2010年何广学等，医务人员结核菌感染情况调查，TST阳性率为69%，QFT-GIT阳性率为68% 2003年河南，对79682名传染性肺结核患者密切接触者调查，TST强阳性率为6.86% 2015年山西，2401名中小学生结核菌感染状况调查，显示TST阳性率为16.4%，强阳性率为2.7%

　　4、结核分支杆菌潜伏感染者筛查方法

　　常用检测方法：结核菌素试验，γ-干扰素释放试验(QuantiFERON、T-SPOT) 国际上对结核分支杆菌潜伏感染不同筛查方法应用 WHO，2011年《中低收入国家IGRA应用指南》，不推荐用IGRA替代TST作为大规模健康人群中结核病的筛查 美国，对不能复诊来确定TST结果的人群(无家可归者)及卡介苗接种者选用IGRA，TST更适用于5岁以下儿童 印度结核病控制操作技术指南2016版，不推荐IGRA用于结核病的诊断。印度儿童结核病诊断用2单位PPD，硬结至少大于10mm才视为阳性 我国《学校结核病防控工作规范》 幼儿园、小学、初中新生：有结核病密切接触史者开展结核菌素(PPD)皮肤试验

　　WHO LTBI管理指南2018 无论TST或IGRA均不能用于活动性结核诊断 LTBI检查阳性HIV感染者抗结核预防治疗更有保护效果 HIV感染者或小于5岁儿童肺结核密切接触者抗结核预防治疗前不需要做TST或IGRA

　　5、结核潜伏感染判断标准

　　在没有卡介苗接种和非结核分枝杆菌干扰时，以PPD反应≥5mm视为已受结核分支杆菌感染。 在卡介苗接种地区和或非结核分枝杆菌有感染地区以PPD反应≥10mm视为结核感染标准。 对HIV阳性、接受免疫抑制剂>1个月和与涂片阳性肺结核有密切接触的未接种卡介苗的5岁以下儿童PPD反应≥5mm应视为感染。 IGRAs检测阳性说明存在结核分枝杆菌感染，临床上可用于LTBI的诊断

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　　(二)结核病预防策略

　　1、结核病流行三环节

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　　传染源

　　排菌的肺结核患者

　　结核菌对外界抵抗力较强： 阴湿处能生存5个月以上 阳光下曝晒2小时 5%-12%甲酚皂溶液接触2-12小时 70%酒精接触2分钟 煮沸1分钟

　　排菌的肺结核患者在咳嗽、喷嚏或大声说话时，肺部病灶的结核菌可随呼吸道分泌物排出到空气中，健康人吸入后发生结核感染 一名传染性肺结核患者如不及时治疗，一年之中平均可感染10-15名健康人

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　　传播途径

　　主要途径：呼吸道感染 常见途径：飞沫传染

　　影响传播的因素： 传染源的密度 传染源的病情严重程度/排菌量 与传染源接触的密切程度 所处空间的空气流通程度 所处环境的阳光、温湿度等

　　呼吸道感染

　　飞沫传染

　　次要途径：经消化道进入体内 例如：饮用未经消毒的带有牛型结核分枝杆菌的牛乳可能引起肠道感染

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　　易感人群

　　学生

　　外来务工人员

　　羁押人群

　　特殊人群

　　艾滋病

　　糖尿病

　　矽肺

　　特定疾病

　　就人类而言，普遍对结核菌易感;据估计我国约有5.5亿人感染了结核菌 感染后是否发病取决结核菌毒力、数量以及人体抵抗力，某些人群易发病

　　此外，传染性结核病患者的密切接触者、老年人等均是结核病的易感及高发人群

　　(Gp:) 保护易感人群

　　(Gp:) 预防发病

　　(Gp:) 早发现 、治愈患者

　　(Gp:) 未治愈

　　(Gp:) 治愈

　　(Gp:) 死亡

　　(Gp:) 预防接种

　　(Gp:) 预防治疗

　　(Gp:) 规范治疗

　　(Gp:) 感染控制

　　2、结核病预防性治疗是END-TB的重要手段

　　(三)结核病预防治疗机理

　　使用一种或多种抗结核药，减少体内潜伏结核菌的数量，降低复燃的风险 在预防性治疗期间，有效地防止新的感染的发生

　　抗结核药品与结核菌代谢类型?

　　二、结核病预防治疗进展

　　(一)研究进展

　　1、化学预防效果

　　2、保护的期限

　　而停用以后逐渐消失

　　资料来源： Rangaka MX et al. Isoniazid plus antiretroviral therapy to prevent tuberculosis: a randomized double-blind , placebo-controlled trial. Lancet May 14,2014

　　1329名服用抗病毒治疗的HIV阳性患者被随机分组 服用时间为12个月 随访中位时间为2.5年(最长3.7年)

　　保护效果在INH服用期间非常明显

　　保护的期限

　　IPT的保护时效性递减，保护时限最长到5年

　　共有27830人参加 12-I:12周疗程 异烟肼组:6956人 安慰剂组:2350人 24-I:24周疗程 异烟肼组:6965人 安慰剂组:2338人 52-I:52周疗程 异烟肼组:6919人 安慰剂组:2302人 随访时间为5年

　　3、化学预防疗程

　　延长IPT疗程是否增加保护性

　　美国Bethel研究：1957-1959年间超过30个社区的居民被入组 随机分组进入治疗组和对照组 追踪随访超过19年 9-10月的疗程保护性进入平台期

　　Comstock GW. How much isoniazid is needed for prevention of tuberculosis among immuocopetent adults? Int J Tuberc Lung Dis. 3(10): 847-850 1999

　　4、化学预防用药方案

　　5、不同对象结核病化学预防研究

　　(1)HIV感染者(Cochrane 荟萃分析 ) 8项临床实验，对比HIV阳性患者中使用IPT与安慰剂后活动性结核病的发病情况 仅有皮肤结核菌素实验(TST)阳性的患者使用IPT后结核病的发生明显降低 RR值 (95% 可信区间[CI]) TST阳性者：0·36 (95% CI 0·22, 0·61) TST阴性者：0·86 (95% CI 0·59, 1·26) TST结果不详者0·86 (95% CI 0·48, 1·52) Akolo C, Adetifa I, Shepperd S, Volmink J. Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons. Cochrane Database Syst Rev 2010; 1: CD000171

　　HIV/AIDS患者中使用IPT与异烟肼耐药

　　荟萃分析显示：对HIV阳性者提供IPT不会增加患者对异烟肼的耐药 RR 1.87 95%CI (0.65-5.38) 在南非淘金工人中的一项研究表明 为HIV阳性者提供IPT没有增加异烟肼的耐药的发生 对已经使用IPT的患者要定期筛查结核病，以确保早发现活动性结核，避免耐药发生 对于异烟肼耐药高发地区，要根据当地具体的情况来决定实施IPT 实施异烟肼耐药监测系统

　　HIV/AIDS患者中强化结核病病例发现和异烟肼预防性治疗指南; WHO;2011

　　(2)儿童使用IPT

　　荟萃分析：8项研究(2项为HIV阳性儿童，1项为HIV暴露儿童，5项为HIV阴性儿童) 共10320名入组 总体RR：0.65 95% CI (0.47-0.89) 去除4个月以下为对象的研究，IPT对预防结核病发病的保护作用则更强 RR=0.41 95% CI(0.31-0.55) 去除婴儿为研究对象的研究，IPT对死亡的保护作用为RR0.58 95% CI (0.31-1.09)

　　Ayieko J et al. Efficacy of isoniazid prophylactic therapy in prevention of tuberculosis in children: a meta-analysis. BMC Infectious Disease. 2014

　　(二)国际经验及做法

　　WHO推荐LTBI筛查及抗结核预防性治疗目标人群：

　　HIV感染者 无活动结核成人及青少年 婴幼儿(5岁以下) 小于1岁，有活动肺结核密切接触史 大于1岁，结核病高流行国家 以前曾患结核完成治疗儿童

　　HIV阴性家庭肺结核密切接触者 5岁以下儿童 低疫情国家所有密切接触者 高疫情国家5岁以上儿童、青少年、成人有选择开展

　　HIV阴性其他高危人群 器官移植、接受免疫抑制治疗患者 低疫情国家：犯人、流浪者、高危场所工作人员、高疫情国家移民

　　世界卫生组织以症状为基础的筛查

　　(Gp:) 5年以上

　　(Gp:) 5年以内

　　(Gp:) 与痰涂片阳性结核病患者密切接触的儿童

　　(Gp:) 健康

　　(Gp:) 有症状

　　(Gp:) 有症状

　　(Gp:) 健康

　　(Gp:) 预防性治疗

　　(Gp:) 接受结核病评估

　　(Gp:) (疫情、人群)有选择预防治疗

　　(Gp:) 如果出现症状

　　(Gp:) 如果出现症状

　　美国

　　美国早在1965年开始了异烟肼预防性治疗 对近期与传染性结核病患者接触的年龄<=5岁的儿童 免疫缺陷者，即使结核菌素皮肤试验或r-干扰素释放试验为阴性，也应开始结核病预防性治疗

　　加拿大 TST阳性人群进行预防治疗; 标准方案是：INH，每日服用，9个月，自服药;

　　英国 任何年龄的HIV感染者 任何年龄的医护人员 或者以下情况： 无BCG接种史，PPD≥6 mm ; 有BCG接种史， PPD≥ 15 mm，interferon-gamma 阳性 肺部X线有结核瘢痕，没有接受过充分治疗

　　印度 HIV感染者，排除活动结核，至少治疗INH6个月

　　越南开展的社区接触者筛查

　　(三)国内近年开展工作

　　1、修订《结核病分类标准WS196-2017》

　　结核病分为 结核分枝杆菌潜伏感染者、活动性结核病、非活动性结核三类 结核菌潜伏感染者 机体内感染了结核分枝杆菌，但没有发生临床结核病

　　2、技术指南 中国疾控中心结核病预防控制中心 2009年组织专家制定了《结核病化学预防指导方案》 2012年组织编写了《结核病化学预防及预防接种手册》 2015年编写了《HIV感染者AIDS病人结核病化学预防手册》 2014年编写《结核菌素皮肤试验使用指导手册》 2016年组织专家撰写了“结核菌潜伏感染与预防性治疗专家共识” 2014年-2016年举办3次全国培训

　　3、国家级试点 1)2010-2013年年开始分别在四川、安徽、湖南HIV/AIDS人群开展异烟肼抗结核预防治疗研究 纳入服药对象600余人 服药完成率84% 不良反应发生率1.4% 活动性结核发生 服药组：0.5% 对照组：3.5%

　　2)2015年在广东开展HIV/AIDS异烟肼抗结核预防治疗试点 HIV/AIDS预防性服药纳入率：66.2% 抗结核预防治疗服药完成率：96% 不良反应发生率：4.4%

　　3)2015-2016山西学校抗结核预防治疗试点 抗结核预防治疗 单用异烟肼，300mg/日，6个月 对象：PPD强阳性者 服药完成率100% 不良反应发生率：20%(主要为胃肠道反应)

　　1)河北 2006年，15所大中专院校及寄宿制高中学生 PPD强阳性率12.3%(2547/20700例) 2166名PPD 筛查强阳性， 923 例用3L2H2方案抗结核预防治疗;对照组1243人;观察3年 服药组：服药完成率98.3%，不良反应发生率3.4%，3年无发生活动结核病例 对照组：3年发生10 例结核病， 年发病率268.17/10 万 2006-2007年，初中、高中学生 7223名中学生，PPD强阳性6.9%(498)，3年9例发生活动结核，年发病率602/10万

　　4、各省工作开展情况

　　2) 北京市 1996年，7所高校开展了新生PPD强反应者预防性治疗的试点工作 学生中PPD强阳性率18.7%(3713/19885例) 1948例用3L2H2方案抗结核预防治疗;对照组1765人;观察4年 服药组：服药完成率90%，不良反应发生率3.3%，4年4例发生活动结核病例，年均发病率为64.17/10万 对照组：4年发生18例结核病， 年发病率254.96/10 万

　　3)河南 2003年，传染性结核病人的密切接触者 PPD强阳性率6.86%(5468/79682例) 1121例接受3H2L2预防治疗，疗程完成率78. 06%，观察5年4例发生活动结核，年均发病率71.3/10万，不良反应发生率7.0% 2012--2014年，1200例结核菌素试验强阳性的6～15岁儿童 方案6H2L2，H10～15 mg/kg;L10～20 mg/kg 不良反应发生率为7.0%

　　4)山东 2003年，658 名结核病医院医务人员PPD试验， 强阳性19% H+R方案，H300 mg/ d,R450 mg/d,疗程4 个月,观察10年 预防治疗组59 人 10年4人发生活动结核 不良反应发生率8. 47% 对照组58 人 10年12人发生活动结核 保护率67.23%

　　四、抗结核预防治疗实施要求

　　1、异烟肼 化学名为4-吡啶甲酰肼。 1950年在美国的Roche、Sguibb和德国的Bayer这三大药厂的实验室里几乎同时发现它的抗结核作用并于1952年发表。异烟肼的问世使结核病的治疗取得了飞跃性进展。

　　(一)化学预防药物及方案

　　作用特点 异烟肼是特异性抗结核药，对结核分枝杆菌有高度选择性抗菌活性，对其它细菌无作用 异烟肼对生长旺盛的结核分枝杆菌呈杀菌作用，对静止期结核分枝杆菌仅有抑菌作用 A、B、C、D菌群 异烟肼易渗入吞噬细胞，对细胞内外的结核分枝杆菌均有杀菌作用，故称“全效杀菌药” 异烟肼口服经胃肠道吸收快而完全 主要经肝及肠粘膜的乙酰化转移酶代谢为乙酰异烟肼 使用常规剂量时，不良反应少见，毒性反应率仅1.7%,过敏反应率0.7%。 制剂与规格：异烟肼片 100mg

　　2、利福平

　　1957年， Lepetit Research Laboratories从泥土样本中分离到了某种链霉菌属菌株(编号为ME / 83，后来命名为地中海链霉菌)。Oppolzer从该菌株中分离出了多种利福霉素类抗生素，获得了利福霉素类S和利福霉素类SV。经过进一步的化学改良后，得出了一种可以口服的有效抗生素，即利福平。属大环内酰胺类半合成抗生素

　　作用特点 利福平对革兰氏阳性、阴性菌和结核分枝杆菌等均有抗菌活性 空腹口服吸收迅速而完全，生物利用度达90%以上 患者可出现转氨酶升高、黄疸和肝肿大等，其转氨酶多表现为一过性无症状的升高 利福平是药酶诱导剂，提高药酶活性，为肝细胞色素P450 酶系统的潜在诱导剂并可降低HIV 感染者的几种常见抗病毒药物的活性而限制了其在HIV 人群中的应用 利福平主要从胆汁和尿中排出 制剂与规格：利福平胶囊 0.15g

　　3、利福喷丁

　　体内外抗菌活性强于利福平而且有长效作用 作用机制及耐药性同利福平，与利福平呈交叉耐药 TB/HIV双重感染患者不主张使用

　　制剂与规格：胶囊 0.15g/粒

　　(二)抗结核预防治疗方案

　　1、单用异烟肼 成人每日300mg 儿童每日不超过300mg(10～15mg/kg) 疗程6-9个月

　　2、异烟肼+利福平 剂量 利福平剂量 成人450mg-600mg/日 儿童为10mg/kg.d，最大剂量450mg 异烟肼剂量同上 疗程3个月 注意事项： 本方案适用于各个年龄组的高危对象 可用于存在或可能存在耐异烟肼或利福平肺结核病人密切接触者的预防性治疗

　　3、异烟肼、利福喷汀方案

　　剂量与服法 异烟肼剂量：体重≥50kg 600mg/次，<50kg 500mg/次, 儿童每次不超过300mg(10～15mg/kg),每周2次间歇服用 利福喷汀剂量：体重≥50kg 600mg/次，<50kg 450mg/次，5岁以上儿童推荐用药剂量10～20mg/Kg/次，最大不能超过450mg。每周2次与异烟肼同时服用。疗程3个月 注意事项 本方案主要使用成人，由于利福喷汀无儿童剂量规定，上述推荐用药剂量可在实践中参考使用

　　(三)抗结核预防治疗流程

　　1、排除活动性结核 (1)与涂片阳性肺结核有密切接触的5岁以下儿童(1—5岁儿童) 结核病可疑症状筛查 咳嗽、咳痰≥2周，或痰中带血或咯血为肺结核可疑症状，儿童肺结核还可表现发育迟缓 症状筛查阴性可考虑纳入预防治疗 结核菌素试验及其他结核病相关检查 结核病可疑症状筛查阳性者，进行结核菌素及其他结核病相关检查(痰结核菌检查、X线胸片检查) 除外活动结核可考虑纳入预防治疗

　　(2)小学和初中学生中结核菌素试验强阳性者 结核病可疑症状筛查 结核可疑症状筛查阴性可考虑纳入预防治疗 结核病相关检查 结核可疑症状筛查阳性者，进行痰结核菌、X线胸片检查 除外活动结核可考虑纳入预防治疗

　　(3)HIV/AIDS患者 结核病可疑症状筛查 对随访的或新确诊的HIV/AIDS进行结核病可疑症状问卷筛查及必要的体格检查 结核病相关检查 痰结核菌检查、X线胸片检查(每年至少一次) 除外活动结核者可考虑纳入预防治疗 PPD阳性

　　2、除外服药禁忌

　　接受抗结核化学预防人群，在服药前应进行全面评估 仔细询问既往疾病史，用药史、药物过敏史，结核病接触史(是否有耐多药结核接触史) 进行血常规、肝功能、肾功能检查，除外用药禁忌 依据评估结果选择适宜抗结核化学预防用药方案

　　有下列情况之一不适宜接受抗结核化学预防用药： (1)正在接受治疗活动性病毒性肝炎或伴高酶血症者(肝功异常) (2)过敏体质患者，或身体正处于变态反应期患者 (3)癫痫患者、精神病患者，或正在接受抗精神病药物治疗者 (4)血液系统疾病，血小板降低<50×109/L者，白细胞减少<3000×109/L者 (5)服药前已知依从性差，不能坚持规定疗程者 (6)PPD强阳性，但既往患过结核病，已完成抗结核病治疗疗程者(3年内)

　　3、选择适宜方案

　　异烟肼预防性治疗

　　1、知情同意 向治疗对象及其家属讲明预防服药的意义 告知预防结核治疗可能会发生的不良反应 不完成整疗程预防治疗的危害 签订知情同意书

　　(四)化学预防的管理

　　2、服药督导 预防治疗应在医务人员或经过培训其他督导员(家属、学校或社区人员)面视下完成服药 不能管理最好不服药

　　3、不良反应观察与处理 ①化疗前，要了解服药对象的药物过敏史、肝肾疾病史 ②有肝肾功能障碍者，要根据肝肾功能情况慎用有关抗结核药品 ③要向服药对象说明服用抗结核药品可能出现的不良反应，嘱咐一旦出现不良反应症状，及时报告医生 ④若发生严重不良反应，应立即停药，并到医疗机构诊治，同时报告上级部门

　　4、活动性结核的监测 在预防服药随访期间，每次访视患者时，需进行结核病的症状筛查 一旦确诊活动性结核，停止预防服药方案，改为标准抗结核治疗方案

　　5、停药指征 任何方案出现严重药品毒性反应，变态反应等应停止化学性预防治疗 患者因各种原因不规律服药或不能完成整个疗程的预防治疗 化学性预防期间发现身体任何部位的活动性结核病灶 完成规定的化学预防疗程

　　抗结核预防治疗流程

　　(Gp:) 服药期间发现活动结核

　　(Gp:) 无服药禁忌情况

　　(Gp:) 进一步除外活动性结核检查

　　(Gp:) 治疗相关疾病

　　(Gp:) 仍存在服药禁忌情况

　　(Gp:) 治疗相关疾病

　　(Gp:) 选择适宜方案抗结核化学预防

　　(Gp:) 定期随访，完成疗程

　　(Gp:) 抗结核治疗

　　(Gp:) 除外活动性结核

　　(Gp:) 活动性结核

　　(Gp:) 胸部影像学检查

　　(Gp:) 全面体格检查

　　(Gp:) 结核病症状筛查

　　(Gp:) 确定化学预防服药人群

　　(Gp:) 发现异常

　　(Gp:) 无异常发现

　　(Gp:) 肝肾功能等评估

　　(Gp:) 存在服药禁忌情况

　　(Gp:) 抗结核治疗

　　(Gp:) 治疗相关疾病

　　五、预防性治疗的沟通技巧

　　1.结核病基本知识 2.结核病的流行状况 3.什么叫潜伏感染?潜伏感染后发病的可能? 4.为什么要预防性治疗? 5.预防性治疗对象最担心的问题是什么? 6.不同情况下预防性治疗动员的方式

　　谢 谢!