以肝病就诊的Wilson病的诊断.ppt
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以肝病就诊的 Wilson病的诊断
Wilson 病
Wilson病( WD) ：又名肝豆状核变性 是少数可以治疗的遗传代谢性疾病之一 常染色体隐性遗传，致病基因定位于13q14.3 ,由于ATP7B基因变异致肝细胞内铜沉积，并最终溢出到肝外组织如脑、角膜、肾脏以及皮肤关节等部位 细胞水平铜超载,不可逆性损伤细胞骨架蛋白等致使细胞凋亡，出现相应临床症状
(Gp:) 十二指肠,空肠
Simplified scheme of copper distribution in the body
Physiol Rev 87: 1011–1046, 2007
2-3mg/d
DMT1
Ctr1
白蛋白
Model of the proposed pathway and proteins relevant to copper metabolism in the human hepatocyte
Annu. Rev. Neurosci. 2007. 30:317–37
血清游离铜增加
24小时尿铜增加
铜在全身各器官沉积
血铜蓝蛋白降低
各种临床表现
临床表现(1)
肝脏损害的症状： 食欲低下、腹胀、黄疸、腹水、下肢浮肿、出血、食道静脉曲张 神经系统以基底神经节损害体征为主： 舞蹈症、手足徐动症、小脑性共济失调，面部表情呆滞、瞬目减少、张口流涎、言语呐吃、吞咽困难
临床表现(2)
精神症状：精神分裂症、记忆力衰退、智力下降、操作认知功能障碍; 眼：K-F环，葵花状白内障(少见); 血液系统：血小板减少和白血球减少、自发性血管内溶血(15%); 肾： 蛋白尿、糖尿、低血钾和肾小管酸中毒，肾功能不全 骨骼肌肉：关节痛、关节炎、骨质软化，佝偻病、肌肉无力及萎缩
临床分期
Ⅰ期(肝铜蓄积期)：出生-5岁，无症状 Ⅱ期(肝铜释放期)：5-10岁 Ⅲ 期(急性肝损害期)：肝功异常及症状 Ⅳ期(脑铜蓄积期)：各种神经精神症状 (锥体外系为主) Ⅴ期(终末期) 未合理治疗或治疗无缓解
肝脏受累首发常见 50%-80%
上海儿科医院1990～2006年WD就诊原因分析
——中华肝脏病杂志，2008
男60例;女37例;年龄：3.2～17.9岁
上海儿科医院1990～2006年WD临床表现分析
——中华肝脏病杂志，2008
典型WD的诊断
典型三联症：肝病、神经系统异常、K-F环阳性 实验室检查：血清铜、铜蓝蛋白、24h尿铜、肝功能异常 B超：散布不规则短棒及条索状强回声、脾大 神经电生理：脑电图、多种诱发电位异常 骨X线检查：骨质疏松、退行性变、病理性骨折 头颅CT：脑室、脑沟扩大，脑实质密度改变 头颅MRI： 灰白质损害(T1低信号，T2高信号)脑灰质、白质及局灶性萎缩 基因序列检测
头颅CT及MRI表现
诊断的挑战
无症状或疾病早期患者(无典型神经系统表现、不伴角膜K-F环) 部分血清铜蓝蛋白正常者 婴幼儿 急性肝功能衰竭时
以肝病症状首发表现-诊断指标
铜代谢指标 血清铜代谢指标：铜蓝蛋白、血清铜、血清非结合铜、同位素铜结合试验 尿液铜代谢指标：24h尿铜定量、青霉胺激发24h尿铜、晨尿铜锌比值 肝铜检测：肝铜定量、病理铜染色 基因检测：ATP7B基因突变
重要铜代谢指标-铜蓝蛋白
主要有肝脏合成的急性相蛋白 正常值的年龄区别 6月以内的小婴儿生理量很低<0.2g/L 6月龄之后快速上升 2～3岁小孩往往比成人水平高，大约0.3-0.5g/L WD患者一般以<0.2g/L为诊断标准 Cp<0.05g/L是诊断的强阳性指标 Chloe M. Mak等以其他铜代谢指标 结合基因检测，对比浊法铜蓝蛋白 诊断价值重新评估 Cp取值0.14作为诊断指标更合理
重要铜代谢指标-铜蓝蛋白
轻度下降需结合其他指标 铜蓝蛋白下降 各种原因所致的严重肝病，严重营养不良，肠道、肾 脏蛋白丢失 Menkes 病(X连锁) 3号染色体异常的铜蓝蛋白缺陷病 Cp正常不排除WD 铜蓝蛋白增高 急性炎症相 以及高雌激素血症等
重要铜代谢指标-血清铜
血清中的铜90%存在于铜蓝蛋白中，故一般WD患者的血铜由于循环中铜蓝蛋白的下降而下降，使Cp下降的因素都可以致血铜下降 血铜<12umol/L有意义 血铜间接反应Cp，意义与Cp类似，而又受非铜蓝蛋白结合的铜水平的影响，故一般不作为诊断指标
——Hepatology,2007,47:270-276
重要铜代谢指标-血清铜
WD患者伴有急性肝衰竭时 肝细胞大量坏死?组织中铜释放?? ?血中非铜蓝蛋白结合的铜水平?? 同期铜蓝蛋白的合成?血铜水平可以正常甚至高于正常 Jassica D. Korman等学者在急性肝衰竭患者中就用血清铜检测WD组和其他原因肝衰竭者，发现两者存在显著性差异(前者?)
——Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1167-1174
重要铜代谢指标-离子铜
非铜蓝蛋白结合的铜(离子铜)水平升高被推荐为诊断指标 该指标尚无直接测定方法 一般采用血铜-铜蓝蛋白所得值为该值—— 离子铜(ug/dL)=血铜(ug/dL)-3*Cp(mg/dl) 正常人该值<15ug/dL，>25ug/dL有意义。 离子铜在急性肝功能衰竭和慢性胆汁淤积以及铜摄入过多者中上升 离子铜水平在调整药物剂量中的价值优于诊断 治疗后<25ug/dL预示控制理想 <5ug/dL是长期治疗后铜耗竭的指标
——Hepatology,Jun 2008,47:2089-2111
重要铜代谢指标-24h尿铜定量
24小时尿铜分泌反映的是血清离子铜水平 收集标本过程中无铜污染、尿液收集完整?提供有用的诊断信息 正常人24h尿铜定量<40ug >100ug有诊断意义 WD杂合子往往在正常和<100ug之间 某些肝病：暴发性肝功能衰竭、自身免疫性肝炎、瘀胆型肝炎，24小时尿铜可达100-200ug，以及9.3%的慢性活动性肝炎>100ug尿铜 与食物等因素相关， 以100ug为标准:有16-23% WD患者(儿童>50%)阴性 英国学者以<1.1umol=70ug为24小时尿铜的取值标准，则他的研究中24小时尿铜阳性率为94.6%，但他的对照组的假阳性率为30%
重要铜代谢指标-青霉胺激发
青霉胺500mg q12h x2 p.o ，同时收集24h尿液测尿铜 激发后24小时尿铜>25umol即1600ug为阳性 英国学者31例WD激发实验阳性29例(93.5%)，且24小时尿铜阴性者激发后都阳性;而对照组60例阳性4例，假阳性率仅6.7% 青霉胺激发试验可以提高尿铜的阳性率，值得推广
—— Hepatology,1992,15:609- 615
重要铜代谢指标-晨尿Cu/Zn比值
在24h尿铜定量基础上的较为简便的标本留取方法 铜锌两者的比值可以修正尿液因稀释和浓缩所带来的尿铜检测值的波动 锌在尿液中的排泄不受肝病种类的影响 晨尿Cu/Zn比值与24h尿铜两者有良好的相关性
晨尿Cu/Zn比值与24h尿铜的相关性比较 (r=0.758,P<0.001)
(Gp:) 3.00
(Gp:) 2.50
(Gp:) 2.00
(Gp:) 1.50
(Gp:) 1.00
(Gp:) 0.50
(Gp:) 0.00
(Gp:) Lg24h尿Cu
(Gp:) 1.00
(Gp:) 0.00
(Gp:) -1.00
(Gp:) -2.00
(Gp:) Lg
(Gp:) 晨
(Gp:) 尿
(Gp:) CuZn
(Gp:) R Sq Linear = 0.411
WD组和非WD组的各项指标对比
重要铜代谢指标-晨尿Cu/Zn比值
重要铜代谢指标-肝铜
正常人每克烘干肝细胞含铜量不超过50ug WD患者>250ug，杂合子50-250ug，长期胆汁瘀积，铜中毒者中铜干重可升高 肝实质铜量测定不仅是一个损伤性操作，费用高;而且需要标本量高至少0.2-0.3克肝穿标本，即1cm以上标本提供相关分析 铜在肝内的分布不均匀，波动范围很大。结节性硬化患者中，结节内铜缺失，而结节边缘富含铜，所以采样误差大，使得结果不可信 早期肝穿病理缺乏特异性改变，铜特异染色只有在大量堆积时才阳性，而且很容易出现假阳性
10X20,光镜，红氨酸染色
几个重要的铜代谢指标-
10X40,光镜，红氨酸染色
基因诊断
WD基因诊断的阳性率70%-80% 常基因隐性遗传，ATP7B基因突变 中国人ATP7B基因位点的突变8、13、12号外显子 ATP7B基因突变位点筛查
急性肝功能衰竭时WD的诊断指标
——Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1167-1174
急性肝功能衰竭时WD的诊断
铜蓝蛋白不能作为WD的诊断指标 有用的诊断指标 碱性磷酸酶和总胆红素比值<4 AST/ALT>2.2 有一定鉴别诊断意义 血红蛋白值 血清铜 两组有显著性差异(P<0.001)
——Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1167-1174
WD诊断评分表
——Liver International,2003,23:139-142
注意与其他肝病的鉴别
自身免疫性肝炎 非酒精性脂肪肝 药物性肝病 原发性胆汁性肝硬化
治疗
低铜饮食：蕈类、坚果类、巧克力、虾、贝类等海产品，含铁量高的蔬菜如菠菜 铜螯合剂：曲恩汀(首选2007)、青霉胺、二巯基丙醇 促代谢：锌、四硫钼酸胺(N) 对症支持治疗 肝移植：Wilson病合并暴发性肝衰(绝对适应症)，慢性肝病终末期 肝细胞移植、基因治疗
总结
WD宜及早发现并确诊，可大大减少并发症、后遗症 作为筛查指标，儿童24h尿铜定量可降至40ug 晨尿铜锌比值有希望成为更简便的诊断指标 基因检测为今后的发展方向
谢谢